Bula do Pitavastatina Cálcica Pharlab

Resultados de Eficácia

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Pitavastatina Cálcica não foi estudado especificamente em pacientes com dislipidemias de Fredrickson Tipo I, III e V.

Hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista

Estudo de variação de dose

Foi realizado um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de variação de dose para avaliar a eficácia de Pitavastatina Cálcica comparado com placebo em 251 pacientes com hiperlipidemia primária. Pitavastatina Cálcica administrado como uma dose única diária por 12 semanas reduziu significativamente o LDL-C, CT, TG e Apo-B plasmáticos comparado com placebo e foi associado com aumentos variáveis no HDL-C na variação de dose.

Resposta à Dose em Pacientes com Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média Ajustada em Relação ao Basal na Semana 12)

Tratamento	N	LDL-C	Apo-B	CT	TG	HDL-C
Placebo	53	-3	-2	-2	1	0
Pitavastatina Cálcica 1 mg	52	-32	-25	-23	-15	8
Pitavastatina Cálcica 2 mg	49	-36	-30	-26	-19	7
Pitavastatina Cálcica 4 mg	51#	-43	-35	-31	-18	5

^# O número de indivíduos para Apo-B foi 49.

Estudos com comparadores ativos

Todos os estudos de Pitavastatina Cálcica com comparadores ativos foram randomizados, multicêntricos, duplo-cegos, duplo-mascaramentos, com controle ativo, fase 3 de não inferioridade. Em todos os estudos, os pacientes participaram de um período introdutório de 6 a 8 semanas de eliminação/dieta e depois foram randomizados para uma dose uma vez ao dia de Pitavastatina Cálcica ou o comparador ativo por 12 semanas. A não-inferioridade de Pitavastatina Cálcica foi considerada demonstrada se o limite inferior do IC (intervalo de confiança) 95% para a diferença média de tratamento foi maior que -6% para a alteração percentual média no LDL-C.

Estudo com comparador ativo - atorvastatina (NK-104-301)

Pitavastatina Cálcica foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a atorvastatina, em um estudo com 817 pacientes com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista.

Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. As comparações foram assim pareadas: Pitavastatina Cálcica 2 mg versus atorvastatina 10 mg e Pitavastatina Cálcica 4 mg versus atorvastatina 20 mg. As diferenças médias de tratamento (IC 95%) foram 0% (-3%, 3%) e 1% (-2%, 4%), respectivamente.

Resposta por Dose de Pitavastatina Cálcica e Atorvastatina em Pacientes com Hiperlipidemia Primária ou Dislipidemia Mista (Alteração % Média do Basal na Semana 12)

Tratamento	N	LDL-C	Apo-B	CT	TG	HDL-C	Não-HDL-C
Pitavastatina Cálcica 2 mg diariamente	315	-38	-30	-28	-14	4	-35
Pitavastatina Cálcica 4 mg diariamente	298	-45	-35	-32	-19	5	41
Atorvastatina 10 mg diariamente	102	-38	-29	-28	-18	3	-35
Atorvastatina 20 mg diariamente	102	-44	-36	-33	-22	2	-41
Atorvastatina 40 mg diariamente	Não Estudado
Atorvastatina 80 mg diariamente	Não Estudado

Estudo com comparador ativo - sinvastatina (NK-104-302)

Pitavastatina Cálcica foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a sinvastatina, em um estudo com 843 pacientes com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista. Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. As comparações foram assim pareadas: Pitavastatina Cálcica 2 mg versus sinvastatina 20 mg e Pitavastatina Cálcica 4 mg versus sinvastatina 40 mg. As diferenças médias de tratamento (IC 95%) foram 4% (1%, 7%) e 1% (-2%, 4%), respectivamente.

Resposta por Dose de Pitavastatina Cálcica e Sinvastatina em Pacientes com Hiperlipidemia Primária ou Dislipidemia Mista (Alteração % Média do Basal na Semana 12)

Tratamento	N	LDL-C	Apo-B	CT	TG	HDL-C	Não-HDLC
Pitavastatina Cálcica 2 mg diariamente	307	-39	-30	-28	-16	6	-36
Pitavastatina Cálcica 4 mg diariamente	319	-44	-35	-32	-17	6	-41
Sinvastatina 20 mg diariamente	107	-35	-27	-25	-16	6	-32
Sinvastatina 40 mg diariamente	110	-43	-34	-31	-16	7	-39
Sinvastatina 80 mg diariamente	Não Estudado

Estudo com comparador ativo, pravastatina, em idosos (NK-104-306)

Pitavastatina Cálcica foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a pravastatina, em um estudo com 942 pacientes idosos (≥ 65 anos) com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista.

Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. Pitavastatina Cálcica reduziu significativamente o LDL-C comparado à pravastatina como demonstrado pelas seguintes comparações pareadas da dose: Pitavastatina Cálcica 1 mg versus pravastatina 10 mg, Pitavastatina Cálcica 2 mg versus pravastatina 20 mg e Pitavastatina Cálcica 4 mg versus pravastatina 40 mg. As diferenças médias de tratamento (IC 95%) foram 9% (6%, 12%), 10% (7%, 13%) e 10% (7%, 13%), respectivamente.

Resposta por Dose de Pitavastatina Cálcica e Pravastatina em Pacientes com Hiperlipidemia Primária ou Dislipidemia Mista (Alteração % Média do Basal na Semana 12)

Tratamento	N	LDL-C	Apo-B	CT	TG	HDLC	Não-HDL-C
Pitavastatina Cálcica 1 mg diariamente	207	-31	-25	-22	-13	1	-29
Pitavastatina Cálcica 2 mg diariamente	224	-39	-31	-27	-15	2	-36
Pitavastatina Cálcica 4 mg diariamente	210	-44	-37	-31	-22	4	-41
Pravastatina 10 mg diariamente	103	-22	-17	-15	-5	0	-20
Pravastatina 20 mg diariamente	96	-29	-22	-21	-11	-1	-27
Pravastatina 40 mg diariamente	102	-34	-28	-24	-15	1	-32
Pravastatina 80 mg diariamente	Não Estudado

Estudo com comparador ativo, sinvastatina, em pacientes com ≥ 2 fatores de risco para doença coronariana cardíaca (NK-104-304)

Pitavastatina Cálcica foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a sinvastatina, em um estudo com 351 pacientes com hiperlipidemia primária ou dislipidemia mista com ≥ 2 fatores de risco para doença coronariana cardíaca.

Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. Pitavastatina Cálcica 4 mg foi não-inferior à sinvastatina 40 mg para a alteração percentual do basal até o desfecho no LDL-C. A diferença média de tratamento (IC 95%) foi 0% (-2%, 3%).

Resposta por Dose de Pitavastatina Cálcica e Sinvastatina em Pacientes com Hiperlipidemia Primária ou Dislipidemia Mista com ≥ 2 Fatores de Risco para Doença Coronariana Cardíaca (Alteração % Média em Relação ao Basal na Semana 12)

Tratamento	N	LDL-C	Apo-B	CT	TG	HDL-C	Não-HDL-C
Pitavastatina Cálcica 4 mg diariamente	233	-44	-34	-31	-20	7	-40
Sinvastatina 40 mg diariamente	118	-44	-34	-31	-15	5	-39
Sinvastatina 80 mg diariamente	Não Estudado

Estudo com comparador ativo, atorvastatina, em pacientes com diabetes mellitus tipo II (NK-104- 305)

Pitavastatina Cálcica foi comparado com o inibidor da HMG-CoA redutase, a atorvastatina, em um estudo com 410 indivíduos com diabetes mellitus tipo II e dislipidemia concomitantes.

Os resultados lipídicos são mostrados na tabela abaixo. A diferença de tratamento (IC 95%) para a alteração percentual no LDL-C em relação ao basal foi -2% (-6,2%, 1,5%). Os dois grupos de tratamento não foram estatisticamente diferentes para o LDL-C. Contudo, o limite inferior do IC foi -6,2%, excedendo levemente o limite de não-inferioridade de -6%, assim o objetivo de nãoinferioridade não foi atingido.

Resposta por Dose de Pitavastatina Cálcica e Atorvastatina em Pacientes com diabetes mellitus Tipo II e Dislipidemia Combinada (Alteração % Média em Relação ao Basal na Semana 12)

Tratamento	N	LDL-C	Apo-B	CT	TG	HDL-C	Não-HDLC
Pitavastatina Cálcica 4 mg diariamente	274	-41	-32	-28	-20	7	-36
Atorvastatina 20 mg diariamente	136	-43	-34	-32	-27	8	-40
Atorvastatina 40 mg diariamente	Não Estudado
Atorvastatina 80 mg diariamente	Não Estudado

As diferenças de tratamento na eficácia na alteração do LDL-C em relação ao basal entre Pitavastatina Cálcica e os controles ativos nos estudos Fase 3 são resumidas na Figura abaixo.

Diferença do Tratamento na Alteração Percentual Média Ajustada no LDL-C

NL = limite de não inferioridade.

Características Farmacológicas

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Descrição

Pitavastatina Cálcica, um agente redutor de lipídeos sintético para administração oral, é um inibidor da HMG-CoA redutase. O nome químico da Pitavastatina Cálcica é (+)monocálcio bis{(3R, 5S, 6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoato}.

A fórmula empírica da Pitavastatina Cálcica é C50H46CaF2N2O8 e o peso molecular é 880,98. A Pitavastatina Cálcica é inodora e apresentada como um pó branco a amarelo claro. É muito solúvel em piridina, clorofórmio, ácido clorídrico diluído e tetrahidrofurano, solúvel em etilenoglicol, moderadamente solúvel em octanol, levemente solúvel em metanol, muito pouco solúvel em água ou etanol e praticamente insolúvel em acetonitrila ou éter dietílico. A Pitavastatina Cálcica é higroscópica e levemente instável na luz.

Propriedades farmacodinâmicas

A Pitavastatina Cálcica inibe competitivamente a HMG-CoA redutase, que é uma enzima determinante da velocidade de reação envolvida na biossíntese do colesterol, numa forma de competição com o substrato, inibindo assim a síntese de colesterol no fígado. Como resultado, a expressão dos receptores de LDL seguida pela captação de LDL do sangue para o fígado é acelerada e depois o CT plasmático diminui. Além disso, a inibição contínua da síntese de colesterol no fígado diminui as concentrações das lipoproteínas de densidade muito baixa.

Em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, de 4 vias paralelas com comparador ativo com moxifloxacina em 174 participantes saudáveis, Pitavastatina Cálcica não foi associado com prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou da frequência cardíaca em doses diárias de até 16 mg (4 vezes a dose diária máxima recomendada).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas de Pitavastatina Cálcica são atingidas cerca de 1 hora após a administração oral. Tanto a C_máx quanto a AUC_0-inf aumentaram de forma quase proporcional à dose com as doses únicas de Pitavastatina Cálcica de 1 a 24 mg uma vez ao dia. A biodisponibilidade absoluta da Pitavastatina Cálcica solução oral é de 51%. A administração de Pitavastatina Cálcica com uma refeição rica em gordura (50% de conteúdo de gordura) reduz a C_máx de Pitavastatina Cálcica em 43% mas não reduz significativamente a AUC de Pitavastatina Cálcica. A C_máx e a AUC da Pitavastatina Cálcica não diferiram após a administração da medicação à noite ou pela manhã. Em voluntários sadios recebendo 4 mg de Pitavastatina Cálcica, a alteração percentual do basal para o LDLC após a administração à noite foi levemente maior do que após a administração pela manhã. A Pitavastatina Cálcica foi absorvida no intestino delgado, mas muito pouco no cólon.

Distribuição

A Pitavastatina Cálcica é ligada a mais de 99% das proteínas no plasma humano, principalmente à albumina e à glicoproteína alfa 1-ácida, e o volume de distribuição médio é de aproximadamente 148 litros. A associação de Pitavastatina Cálcica e/ou seus metabólitos com as células sanguíneas é mínima.

Metabolismo

A Pitavastatina Cálcica é marginalmente metabolizada pelo CYP2C9 e em menor extensão pelo CYP2C8. O principal metabólito no plasma humano é a lactona, que é formada através de um conjugado glucuronida da Pitavastatina Cálcica tipo éster pela uridina 5'-difosfato (UDP) glucuronosiltransferase (UGT1A3 e UGT2B7).

Excreção

Uma média de 15% da radioatividade da dose única administrada oralmente de 32 mg de Pitavastatina Cálcica ¹⁴C-marcado foi excretada na urina, enquanto uma média de 79% da dose foi excretada nas fezes dentro de 7 dias. A meia-vida de eliminação plasmática média é de aproximadamente 12 horas.

Farmacocinética em populações especiais

Etnia

Em estudos de farmacocinética, a C_máx e AUC da Pitavastatina Cálcica foram 21% e 5% mais baixas, respectivamente nos negros ou afro-americanos voluntários sadios comparados aos voluntários sadios caucasianos. Na comparação farmacocinética entre voluntários caucasianos e japoneses, não houve nenhuma diferença significativa na C_máx e AUC.

Sexo

Em um estudo farmacocinético que comparou voluntários sadios homens e mulheres, a C_máx e a AUC da Pitavastatina Cálcica foram 60% e 54% mais altas, respectivamente nas mulheres. Isso não teve nenhum efeito na eficácia ou segurança de Pitavastatina Cálcica em mulheres nos estudos clínicos.

Idosos

Em um estudo farmacocinético que comparou voluntários jovens e idosos (≥ 65 anos) sadios, a C_máx e a AUC da Pitavastatina Cálcica foram 10% e 30% mais altas, respectivamente, nos idosos. Isso não teve nenhum efeito na eficácia ou segurança de Pitavastatina Cálcica nos indivíduos idosos nos estudos clínicos.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada (taxa de filtração glomerular de 30 - 59 mL/min/1,73 m²) e doença renal em estágio terminal recebendo hemodiálise, a AUC0- inf da Pitavastatina Cálcica é 102% e 86% mais alta do que a de voluntários sadios, respectivamente, enquanto a C_máx da Pitavastatina Cálcica é 60% e 40% mais alta do que a de voluntários sadios, respectivamente. Os pacientes receberam hemodiálise imediatamente antes da administração de Pitavastatina Cálcica e não fizeram hemodiálise durante o estudo farmacocinético. Os pacientes em hemodiálise tem aumentos de 33% e 36% na fração média não ligada de Pitavastatina Cálcica comparados com voluntários sadios e pacientes com insuficiência renal moderada, respectivamente.

Em outro estudo de farmacocinética, pacientes com insuficiência renal severa (taxa de filtração glomerular de 15 - 29 mL/min/1,73 m²) não recebendo hemodiálise, foi administrada dose única de Pitavastatina Cálcica 4 mg. A AUC_0-inf e a C_máx foram 36% e 18% mais alto, respectivamente, quando comparado com a dos voluntários sadios. Para ambos os pacientes, os com insuficiência renal severa e os voluntários sadios, a porcentagem média da fração não ligada de Pitavastatina Cálcica é de aproximadamente 0,6%.

O efeito da insuficiência renal leve na exposição da Pitavastatina Cálcica não foi estudado.

Insuficiência hepática

A disposição da Pitavastatina Cálcica foi comparada em voluntários sadios e pacientes com vários graus de insuficiência hepática. A razão da C_máx da Pitavastatina Cálcica entre pacientes com insuficiência hepática moderada (Doença Child-Pugh B) e voluntários sadios foi de 2,7. A razão da AUC_inf de Pitavastatina Cálcica entre pacientes com insuficiência hepática moderada e voluntários sadios foi de 3,8. A razão da C_máx da Pitavastatina Cálcica entre pacientes com insuficiência hepática leve (Doença Child-Pugh A) e voluntários sadios foi de 1,3. A razão da AUC_inf da Pitavastatina Cálcica entre pacientes com insuficiência hepática leve e voluntários sadios foi de 1,6. O tempo de meia-vida médio da Pitavastatina Cálcica para insuficiência hepática moderada, insuficiência hepática leve e indivíduos sadios foi de 15, 10 e 8 horas, respectivamente.

Interação droga-droga

A principal via de metabolismo da Pitavastatina Cálcica é a glucuronidação via UGTs hepáticas com formação subsequente de lactona de Pitavastatina Cálcica. Há apenas um metabolismo mínimo pelo sistema do citocromo P450.

Varfarina

A farmacodinâmica em estado de equilíbrio [razão internacional normalizada (INR) e o tempo de protrombina (PT)] e a farmacocinética da varfarina em voluntários sadios não foram afetadas pela coadministração de Pitavastatina Cálcica 4 mg diariamente. Contudo, os pacientes recebendo varfarina devem ter seu PT ou INR monitorados quando a Pitavastatina Cálcica for adicionada ao seu tratamento.

Atazanavir

Com base nas informações atuais, não há nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante entre a Pitavastatina Cálcica e o atazanavir.

Enalapril e diltiazem

Também com base nas informações atuais, não há nenhuma interação medicamentosa clinicamente significante entre Pitavastatina Cálcica e enalapril ou Pitavastatina Cálcica e diltiazem.

Efeito das Medicações Coadministradas na Exposição Sistêmica de Pitavastatina:

Medicação Coadministrada	Esquema Posológico	Alteração na AUC*	Alteração na Cmáx*
Ciclosporina	Pitavastatina 2 mg QD por 6 dias + ciclosporina 2 mg/Kg no Dia 6	↑ 4,6 vezes †	↑ 6,6 vezes †
Eritromicina	Pitavastatina 4 mg dose única no Dia 4 + eritromicina 500 mg 4 vezes ao dia por 6 dias	↑ 2,8 vezes †	↑ 3,6 vezes †
Rifampina	Pitavastatina 4 mg QD + rifampina 600 mg QD por 5 dias	↑ 29%	↑ 2,0 vezes
Atazanavir	Pitavastatina 4 mg QD + atazanavir 300 mg diariamente por 5 dias	↑ 31%	↑ 60%
Darunavir/Ritonavir	Pitavastatina 4 mg QD nos Dias 1 – 5 e 12 – 16 + darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg QD nos dias 6 - 16	↓ 26%	↓ 4%
Lopinavir/Ritonavir	Pitavastatina 4 mg QD nos Dias 1 – 5 e 20 – 24 + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID nos dias 9 - 24	↓ 20%	↓ 4%
Genfibrozila	Pitavastatina 4 mg QD + genfibrozila 600 mg BID por 7 dias	↑ 45%	↑ 31%
Fenofibrato	Pitavastatina 4 mg QD + fenofibrato 160 mg QD por 7 dias	↑ 18%	↑ 11%
Ezetimiba	Pitavastatina 2 mg QD + ezetimiba 10 mg por 7 dias	↓ 2%	↓ 0,2%
Enalapril	Pitavastatina 4 mg QD + enalapril 20 mg diariamente por 5 dias	↑ 6%	↓ 7%
Digoxina	Pitavastatina 4 mg QD + digoxina 0,25 mg por 7 dias	↑ 4%	↓ 9%
Diltiazem AP	Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 11 – 15 e diltiazem AP 240 mg nos dias 6 – 15	↑ 10%	↑ 15%
Suco de Grapefruit	Pitavastatina 2 mg dose única no Dia 3 + suco de grapefruit por 4 dias	↑ 15%	↓ 12%
Itraconazol	Pitavastatina 4 mg dose única no Dia 4 + itraconazol 200 mg diariamente por 5 dias	↓ 23%	↓ 22%

* Os dados apresentados como alteração em x vezes representam a razão entre a coadministração e a Pitavastatina Cálcica sozinha (ou seja, 1 vez = sem alteração). Os dados apresentados como alteração % representam a diferença % em relação à Pitavastatina Cálcica sozinha (ou seja, 0% = sem alteração).
^† Considerado clinicamente significativo. 
BID: duas vezes ao dia.
QD: uma vez ao dia.
AP: Ação Prolongada.

Efeito da Coadministração de Pitavastatina na Exposição Sistêmica a Outros Medicamentos:

Medicamento coadministrado	Esquema posológico		Alteração na AUC*	Alteração na Cmáx*
Atazanavir	Pitavastatina 4 mg QD + atazanavir 300 mg diariamente por 5 dias		↑ 6%	↑ 13%
Darunavir	Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 12 – 16 + darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg QD nos dias 6 - 16		↑ 3%	↑ 6%
Lopinavir	Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 20 – 24 + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID nos dias 9 - 24		↓ 9%	↓ 7%
Ritonavir	Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 20 – 24 + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID nos dias 9 - 24		↓ 11%	↓ 11%
Ritonavir	Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 12 – 16 + darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg QD nos dias 6 - 16		↑ 8%	↑ 2%
Enalapril	Pitavastatina 4 mg QD + enalapril 20 mg diariamente por 5 dias	Enalapril	↑ 12%	↑ 12%
		Enalaprilato	↓ 1%	↓ 1%
Varfarina	Dose de manutenção individualizada de varfarina (2 - 7 mg) por 8 dias + Pitavastatina Cálcica 4 mg QD por 9 dias	R-varfarina	↑ 7%	↑ 3%
		S-varfarina	↑ 6%	↑ 3%
Ezetimiba	Pitavastatina 2 mg QD + ezetimiba 10 mg por 7 dias		↑ 9%	↑ 2%
Digoxina	Pitavastatina 4 mg QD + digoxina 0,25 mg por 7 dias		↓ 3%	↓ 4%
Diltiazem AP	Pitavastatina 4 mg QD nos dias 1 – 5 e 11 – 15 e diltiazem AP 240 mg nos dias 6 - 15		↓ 2%	↓ 7%
Rifampina	Pitavastatina 4 mg QD + rifampina 600 mg QD por 5 dias		↓ 15%	↓ 18%

* Os dados apresentados como alteração % representam a diferença % em relação à droga investigada sozinha (ou seja, 0% = sem alteração).
BID: duas vezes ao dia.
QD: uma vez ao dia.
AP: Ação Prolongada.