Bula do Racecadotrila

Granulado

Racecadotrila é indicado no tratamento da diarreia aguda, juntamente com terapia de reidratação oral ou parenteral.

Cápsula

Racecadotrila é indicado no tratamento da diarreia aguda.

Racecadotrila é contraindicado para pacientes com conhecida hipersensibilidade aos componentes da fórmula. Gravidez e lactação. Diarreia enteroinvasiva caracterizada por febre e sangue.

Diarreia provocada por tratamento com antibióticos de amplo espectro.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Racecadotrila é um medicamento classificado na categoria de risco B na gravidez.

Exclusivo Granulado

Como a sacarose é a origem da glicose e frutose, Racecadotrila Granulado não deve ser usado em pacientes com intolerância à frutose, síndrome de má absorção de glicose/galactose ou deficiência a isomaltase sucrase.

Racecadotrila 10 mg é contraindicado para menores de 3 meses de idade.

Racecadotrila 30 mg é contraindicado para menores de 3 anos de idade.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Racecadotrila deve ser administrado juntamente com o tratamento de reidratação oral ou parenteral a pacientes nos quais a desidratação tenha ocorrido ou seja suspeita.

Granulado

Racecadotrila Granulado deve ser ingerido por via oral com água, dissolvendo pela agitação o conteúdo do sachê, ou misturado a pequena quantidade de alimento em uma colher, ou colocado diretamente na boca do paciente.

A Posologia recomendada é de 1,5 mg/kg de peso corporal, três vezes ao dia.

A tabela abaixo define a dose usual de acordo com o peso e a idade do paciente. Use o peso do paciente para calcular a dose. Caso não seja possível, use a idade do paciente.

Junto com a solução de reidratação oral, o tratamento deve ser iniciado com o número de sachês recomendado independentemente do tempo. A continuação do tratamento é com a administração oral do produto em períodos aproximados de 8 em 8 horas até que a diarreia cesse, porém não deve ultrapassar 7 dias de tratamento.

A dose diária não deve exceder a aproximadamente 6 mg/kg.

Não há estudo de Racecadotrila administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Cápsula

O tratamento deve ser iniciado com uma única cápsula de 100 mg, administrada por via oral independentemente do horário. A continuação do tratamento é com administração oral do produto em períodos aproximados de 8 em 8 horas até que a diarreia cesse. A dose diária não deve exceder 400 mg.

Somente para Adultos

Uma cápsula inicialmente, em qualquer altura do dia. Posteriormente, uma cápsula três vezes ao dia, preferencialmente antes das refeições.

O tratamento deve ser continuado até que a diarreia cesse, porém, o tratamento não deve ultrapassar mais do que 7 dias.

População especial

Crianças:

Existem formulações específicas para lactantes, crianças e adolescente.

Idosos:

Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes idosos.

Se recomenda precaução em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Não há estudo de Racecadotrila administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Granulado

Dispõe-se de dados de estudos clínicos em 860 pacientes pediátricos com diarreia aguda e tratados com Racecadotrila, e 411 tratados com placebo.

As reações adversas informadas têm ocorrido com maior frequência com Racecadotrila que com placebo ou foram relatados durante a vigilância pós-comercialização.

A frequência das reações adversas se define utilizando a seguinte conversão:

Infecções e Infestações

Reação incomum:

Amigdalite (inflamação das amígdalas).

Transtornos da Pele e do Tecido Subcutâneo

Reação incomum:

Erupção e eritema (vermelhidão da pele).

Reações adversas de frequência não conhecida foram relatadas, porém não pode se estimar a frequências a partir dos dados disponíveis:

Eritema multiforme (lesões avermelhadas nas extremidades e interior da boca), inchaço da língua, inchaço da face, inchaço dos lábios, inchaço das pálpebras, angioedema, urticária, eritema nodoso (processo inflamatório caracterizado pelo aparecimento de nódulos dolorosos sob a pele), erupção papular (erupção na pele caracterizada pelo aparecimento pequenas lesões avermelhada, endurecidas e irregulares), prurigo (lesões com prurido na pele) e prurido (coceira).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Cápsula

Dispõe-se de dados de estudos clínicos em 2.193 pacientes adultos com diarreia aguda tratados com racecadotril e 282 tratados com placebo.

As reações adversas informadas têm ocorrido com maior frequência com Racecadotrila que com placebo ou foram relatados durante a vigilância pós-comercialização.

A frequência das reações adversas se define utilizando a seguinte conversão:

Transtorno do Sistema Nervoso

Reação comum:

Cefaleia.

Transtornos da Pele e do Tecido Subcutâneo

Reação incomum:

Erupção, eritema (vermelhidão da pele).

Reações adversas de frequência não conhecida foram relatadas, porém não pode se estimar a frequências a partir dos dados disponíveis:

Eritema multiforme (lesões avermelhadas nas extremidades e interior da boca), inchaço da língua, inchaço da face, inchaço dos lábios, inchaço das pálpebras, angioedema, urticária, eritema nodoso (processo inflamatório caracterizado pelo aparecimento de nódulos dolorosos sob a pele), erupção papular (erupção na pele caracterizada pelo aparecimento pequenas lesões avermelhada, endurecidas e irregulares), prurigo (lesões com prurido na pele), prurido (coceira) e erupção tóxica na pele.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interações medicamento - medicamento

Nenhum estudo específico em seres humanos foi realizado. Racecadotrila não inibe nem induz o citocromo P450 em modelos animais.

O tratamento conjunto com loperamida ou nifuroxazida não modifica a cinética da Racecadotrila. Não modifica a união às proteínas de fármacos fortemente unidos a elas como a tolbutamida, varfarina, ácido niflúmico, digoxina ou a fenitoína.

A associação com Inibidores da ECA (captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril), utilizados para diminuir a pressão arterial ou facilitar o trabalho cardíaco, oferece risco de aumento dos efeitos indesejáveis de angioedema.

Interações medicamento - alimento

A presença de alimentos no tubo digestivo não influencia a absorção do medicamento.

A administração de Racecadotrila em crianças não modifica as diretrizes usuais de reidratação.

A presença de pus ou sangue nas fezes e febre pode indicar a presença de bactérias invasivas causantes de diarreia ou a existência de outra doença grave. Além disso, não houve estudos com Racecadotrila em diarreia causada por antibióticos. Portanto, Racecadotrila não deve administrada nestes casos.

Exclusivo Granulado

A reidratação é muito importante no tratamento da diarreia aguda em crianças.

As necessidades de reidratação e a via devem ser adaptadas para idade e peso do paciente e de acordo com a fase e gravidade da doença, especificamente no caso de diarreia grave ou prolongada com vômitos ou falta de apetite.

Em caso de diarreia grave ou prolongada com vômitos ou falta de apetite, deverá considerar uma reidratação por via intravenosa.

Exclusivo Cápsula

Racecadotrila não foi suficientemente estudado em diarreia crônica.

A experiência em pacientes com insuficiência renal ou hepática é limitada, portanto, estes pacientes devem ser tratados com precauções.

É possível que a biodisponibilidade reduza em pacientes com vômitos prolongados.

Advertências do Racecadotrila

Há relatos de reações na pele com o uso deste produto. Na maioria dos casos são moderadas e não requerem tratamento, porém em alguns casos podem ser graves, até mesmo potencialmente mortais.

Não se pode excluir totalmente a associação com Racecadotrila. No caso de se experimentar reações graves na pele, o tratamento tem que ser interrompido imediatamente.

Casos de hipersensibilidade/edema angioneurótico foram relatados em pacientes tratados com racecadotril. Estes podem aparecer a qualquer momento durante o tratamento. O angioedema pode aparecer na face, extremidades, lábios e membranas mucosas. Se o angioedema estiver associado à obstrução da via aérea superior, como língua, glote e/ou laringe, o tratamento de emergência deve ser administrado rapidamente. O racecadotril deve ser descontinuado e o paciente deve ser submetido a um monitoramento contínuo e rigoroso até a resolução completa e sustentada dos sintomas. Pacientes com história prévia de angioedema não relacionado ao tratamento com racecadotril podem ter um risco aumentado de angioedema. O uso concomitante de racecadotril e inibidores da ECA pode aumentar o risco de angioedema. Portanto, é necessário fazer uma avaliação cuidadosa do risco-benefício antes de iniciar o tratamento com racecadotril em pacientes tratados com inibidores da ECA.

Em casos de uso do Racecadotrila em adultos, deve-se considerar que:

Gravidez

Não estão disponíveis dados adequados, em seres humanos, para o uso durante a gravidez.

No entanto, estudos com animais não identificaram qualquer risco para a gravidez ou desenvolvimento embrio-fetal. Racecadotrila não deve ser usado na gravidez, a menos que os benefícios potenciais compensem os riscos.

Categoria de risco na Gravidez: B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Racecadotrila é um medicamento classificado na categoria de risco B na gravidez.

Lactação

Não estão disponíveis dados adequados, em seres humanos, para o uso de Racecadotrila durante a lactação. No entanto, estudos com animais não identificaram qualquer risco para a lactação ou prole sendo amamentada.

Fertilidade

Os estudos com Racecadotrila em animais demostraram que não há impacto na fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Nenhum efeito adverso sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas foi identificado.

Idosos

Não existem recomendações ou cuidados especiais sobre o uso de Racecadotrila em pacientes idosos. Não é necessário ajuste da dosagem em pacientes idosos.

Crianças

Granulado

Racecadotrila 10 mg não é recomendado para crianças abaixo de 3 meses de idade.

Racecadotrila 30 mg não é recomendado para crianças abaixo de 3 anos de idade.

Cápsula

Não há dados de segurança e eficácia de Racecadotrila 100 mg cápsula em crianças, portanto não é recomendado para crianças.

Exclusivo Granulado

Racecadotrila não foi suficientemente estudado em diarreia crônica.

Em pacientes diabéticos, a quantidade de açúcar no sachê, 966,5 mg (sachê 10 mg) e 2899 mg (sachê 30 mg) de sacarose, deve ser levada em consideração. Se a quantidade de sacarose (origem da glicose e frutose) fornecida por Racecadotrila 10 mg e 30 mg exceder 5 g/dia, deve-se considerar o suprimento diário, sendo necessário a reavaliação do suprimento diário de açúcar da alimentação do paciente.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Racecadotrila não deve ser administrado em lactantes menores de 3 meses, porque não há ensaios clínicos realizados nesta população.

Atenção deve ser dada a pacientes com insuficiência renal ou hepática devido à falta de experiência clínica nestes grupos, portanto não se recomenda a administração de Racecadotrila nestes grupos. Racecadotrila não deve ser administrado em caso de vômitos prolongados ou incontrolados, devido a uma possível redução na biodisponibilidade.

Exclusivo Cápsula

Este medicamento contém lactose. Os pacientes com intolerância hereditária a galactose, com insuficiência de lactase de Lapp ou problemas na absorção de glucose ou galactose não devem tomar este medicamento.

Resultado de Eficácia

Granulado

Racecadotrila foi avaliado em 102 crianças contra a loperamida no tratamento da diarreia aguda (média de 4,7 anos). Ambos os tratamentos foram rapidamente eficazes, mas o grupo do Racecadotrila necessitou de menos medicação suplementar (reidratação oral, antieméticos, analgésicos) com menos constipação.

Referência bibliográfica

I. D. Turck, H. Berard, N. Fretault & J. M. Lecomte. Comparison of racecadotril and loperamide in children with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 1999: 13 (Suppl. 6) 27-32.

Cápsula

Em um primeiro estudo controlado por placebo na diarreia aguda grave, foi demonstrado que nos casos graves, a Racecadotrila é rapidamente eficaz no alívio da diarreia e seus sintomas associados:

Pacientes:

198 adultos (18 a 89 anos), com diarreia aguda grave (> 5 evacuações/dia na inclusão, 49% de ardência anal, 89% de odor abdominal, 36% de febre).

Esquema:

Duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. A Racecadotrila foi superior ao placebo em: tempo para recuperação, percentagem de pacientes recuperados (93% x 76%), duração do tratamento (p<0,001), ordem de sinais e sintomas associados.¹

Em um segundo estudo controlado por placebo na diarreia aguda, foram confirmados os resultados positivos do primeiro estudo, em pacientes com diarreia por infecção viral ou intoxicação alimentar:

Pacientes:

227 adultos com diarreia aguda.

Esquema:

Duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. A Racecadotrila foi significativamente superior ao placebo no número de evacuações nas primeiras 60 horas.²

Na diarreia aguda, a Racecadotrila é tão eficaz quanto alguns agentes atuais em termos de eficácia global e velocidade de ação. Entretanto, em estudo realizado em 69 pacientes com diarreia aguda com menos de 5 dias de duração, a Racecadotrila foi efetivamente mais eficaz na redução da distensão abdominal, além de observar-se significativa redução da constipação secundária com o uso do medicamento.³

A tolerabilidade e segurança da Racecadotrila foi avaliada em mais de 1.350 indivíduos, incluindo indivíduos saudáveis e pacientes com diarreia aguda e distúrbios intestinais funcionais. Destes, 495 pacientes foram tratados durante 15 dias ou mais, 430 durante 1 mês ou mais e 194 durante dois meses ou mais, e 100 durante 3 meses. Os efeitos adversos da Racecadotrila foram semelhantes na frequência e na natureza, aos observados nos pacientes tratados com placebo nos experimentos controlados.⁴ Mesmo após a administração de Racecadotrila durante períodos de 7 dias ou mais, não foram encontradas anormalidades significativas ou padrões de alterações.⁵

Referências

1. Ref.: Baumer Ph, Danquechin-Dorval E, Bertrand J, Vetel JM, Shwartz JC, Lecomte JM. Effects of acetorphan, an enkephalinase inhibitor, on experimental and acute diarrhea. Gut 1992; 33:753-758.
2. Ref.: Vetel JM. Etude comparative em doublé aveugle pour évaluer l´efficacité et la tolérance de trois dosis d´acétorphan et ´um placebo dans lê traitment dês diarrhées aigues. Dossier AMM Tiorfan, vol 26 A.
3. Ref.: Rogé J, Baumer Ph, Berard H, Swartz JC, Lecomte JM. The enkephalinase inhibitor, acetorphan, in acute diarrhoea: a doublé-blind controlled trial versus loperamide Scandinavian Journal of Gastroenterology 1993, 28: 352-354.
4. Ref.: Tolérance clinique. Analyse et Synthèse des resultats des essais cliniques. Dossier AMM Tiorfan, vol 27.
5. Ref.: Tolérance biologique. Analyse et Synthèse des resultats des essais cliniques. Dossier AMM Tiorfan, vol 27.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Graulado:

Racecadotrila é rapidamente absorvida pela via oral.

Cápsula:

Por via oral a Racecadotrila é rapidamente absorvida.

A exposição no estado de equilíbrio é comparável à exposição após uma dose única.

A biodisponibilidade de Racecadotrila não é afetada pelos alimentos, porém a atividade máxima é retardada em uma hora e meia.

Distribuição

Depois da administração oral de Racecadotrila marcado com C14 em voluntários sadios, a concentração de Racecadotrila foi 200 vezes maior em plasma do que nas células do sangue e 3 vezes superior no plasma do que no sangue total.

A distribuição de radiocarbono em outros tecidos do corpo foi moderada, tal como indica pelo volume de distribuição aparentemente médio de 66,4 Kg em plasma.

90% do metabólito ativo da Racecadotrila, a (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina, se une nas proteínas plasmáticas, principalmente na albumina.

Exclusivo Granulado:

A duração e a magnitude do efeito de Racecadotrila é dose-dependente. O pico de atividade inibidora sobre a encefalinase plasmática se observa aproximadamente 2 horas depois da administração e corresponde a uma inibição de 90% com a dose de 1,5 mg/kg. A duração da atividade inibitória sobre a encefalinase plasmática é de aproximadamente 8 horas.

Excluivo Cápsula:

As propriedades farmacocinéticas da Racecadotrila não se alteram com a administração repetida ou a administração em pessoas idosas.

A duração e a magnitude do efeito de Racecadotrila é dose-dependente. O pico de atividade inibidora sobre a encefalinase plasmática se observa aproximadamente 2 horas depois da administração e corresponde a uma inibição de 75% com a dose de 100 mg.

A duração da atividade inibitória sobre a encefalinase plasmática é de aproximadamente 8 horas.

Metabolismo

A meia-vida da Racecadotrila, avaliada como inibição da encefalinase plasmática, é de aproximadamente 3 horas.

A Racecadotrila se hidrolisa rapidamente ao (RS)-N-(1-oxo-2(mercaptometil)-3 fenilpropil) glicina, o metabólito ativo, que, por sua vez, se transforma em metabólitos inativos identificados como sulfóxido de S-metil tiorfano, ácido 2-metanosulfonilometil propiônico e ácido 2-metilsulfonilometil propiônico, formando mais de 10% de exposição sistêmica do fármaco precursor.

Outros metabólitos menores também foram detectados e quantificados em urina e fezes.

Os dados in vitro indicam que a Racecadotrila/tiorfano e os quatros metabólitos inativos principais não induzem as isoformas das enzimas CYP (família 3ª, 2ª6, 2B6, 2C9/2C19, família 1A, 2E1) e enzimas UGTs conjugadas em um ponto que poderia ser clinicamente relevante.

Na população pediátrica, os resultados farmacocinéticos são semelhantes aos da população adulta, atingindo C_max em 2 horas e 30 minutos após a administração. Não há acumulação após múltiplas doses administradas a cada 8 horas durante 7 dias.

Exclusivo Cápsula:

A administração repetida de Racecadotrila não causa acumulação no organismo.

Racecadotrila não modifica a ligação a proteínas dos fármacos fortemente ligados a eles, tal como a tolbutamida, a warfarina, ácido niflúmico, fenitoína ou digoxina proteína.

Em pacientes com insuficiência hepática (cirrose, grau B da classificação Child-Plugh), o perfil cinético do metabólito ativo da Racecadotrila mostrou um T_max e T½ similares e C_max (-65%) e AUC (-29%) menores, em comparação com indivíduos saudáveis.

Em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina 11-39 ml/min), o perfil cinético do metabólito ativo de Racecadotrila mostrou uma C_max inferior (-49%) e AUC (+ 16%) e uma T½ superiores, em comparação com voluntários saudáveis (depuração da creatinina> 70 ml/min).

Excreção

A Racecadotrila é eliminada sob a forma de metabolitos ativos e inativos. A principal via de eliminação é renal (81,4%) e, a um grau muito menor, fecal (cerca de 8%). A eliminação por via pulmonar não é significativa (menos do que 1% da dose).

Propriedades Farmacodinâmicas

Racecadotrila é um inibidor de encefalinase, a enzima responsável pela decomposição das encefalinas.

É um inibidor seletivo, porém reversível, e protege as encefalinas endógenas que são fisiologicamente ativas no trato digestivo.

Racecadotrila é um agente antissecretor intestinal puro, que demonstrou não ter qualquer efeito sobre a motilidade gastrintestinal. Reduz a hipersecreção intestinal de água e eletrólitos causada pela toxina do cólera ou inflamação sem afetar a secreção basal. Portanto, não há qualquer efeito sobre o intestino normal.

Quando administrado por via oral, a inibição da encefalinase é puramente periférica. Racecadotrila não afeta a atividade da encefalinase no sistema nervoso central, e não demonstrou produzir dependência nem efeitos estimulantes ou sedativos no sistema nervoso central.

Racecadotrila é um pró-fármaco que precisa hidrolisar em seu metabolito ativo tiorfan, o qual é um inibidor da encefalinase, peptidase de membrana celular localizado em vários tecidos, de forma notável no epitélio do intestino delgado. Esta enzima contribui para a digestão de peptídeos exógenos como a quebra de peptídeos endógenos, tais como encefalinas.

A Racecadotrila protege as encefalinas de degradação enzimática prolongando a sua ação nas sinapses encefalinérgicas do intestino delgado e reduzindo a hipersecreção.

A Racecadotrila é um antissecretor intestinal puro. Diminui hipersecreção intestinal de água e eletrólitos induzida pela toxina da cólera ou inflamação e não tem efeitos na secreção basal. A racecadotrila exerce atividade antidiarreica rápida, sem alterar o tempo de trânsito intestinal.

A Racecadotrila não causa distensão abdominal. Durante o desenvolvimento clínico, a Racecadotrila produziu obstipação secundária em grau semelhante ao produzido em placebo. Quando se administra por via oral, sua atividade é exclusivamente periférica, sem efeitos sobre o sistema nervoso central.

Um estudo cruzado randomizado mostrou que a cápsula de 100 mg de Racecadotrila em doses terapêuticas (1 cápsula) ou em doses supra-terapêuticas (4 cápsulas) não induziu um prolongamento o do intervalo QT/QTc em 56 voluntários saudáveis (ao contrário da moxifloxacina, utilizada como controle positivo).

Exclusivo Granulado

Em dois ensaios clínicos em crianças, a Racecadotrila reduziu em 40% a 46%, respectivamente, do peso de deposições durante ás primeiras 48 horas. Uma redução significativa foi também observada em duração da diarreia e a necessidade de reidratação. Uma meta-análise de dados de pacientes individuais (9 ensaios clínicos randomizados com Racecadotrila em função dos dados placebo mais uma solução de reidratação oral) coletadas de pacientes individuais 1384 crianças que sofrem de diarreia aguda de gravidade variável e tratados como pacientes hospital ou em ambulatório. A idade média dos pacientes foi de 12 meses (intervalo interquartil: 6-39 meses). Um total de 714 pacientes tinha menos 1 ano e 670 pacientes tinham 1 ano de idade. O peso médio estava compreendido entre 7,4 kg e 12,2 kg nos estudos. A duração média total de diarreia após a inclusão foi 2,81 dias para placebo e 1,75 dias para Racecadotrila. A proporção de pacientes recuperados foi maior nos grupos Racecadotrila comparação com o placebo [Hazard Ratio (HR): 2,04; 95% IC 1,85-2,32; P <0,001; Regressão de Cox]. Os resultados foram muito semelhantes para lactentes (<1 ano) (HR: 2,01; 95% CI 1,71-2,36; p <0,001) e crianças (> 1 ano) (HR: 2,16; IC de 95% 1,83-2,57, p <0,001). Em estudos em pacientes hospitalizados (N = 637 pacientes), a razão entre a média de Racecadotrila/Depoimentos do placebo foi CI 0,59 (95%: 0,51 0,74; p <0,001). Em estudos em pacientes ambulatórios (n = 695 pacientes), a relação entre a média fezes diarreicas Racecadotrila/placebo foi de 0,63 (95% CI ,47-,85, p <0,001).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Tiorfan^®.