Retin-A Micro

Retin-A^® Micro deve ser aplicado uma vez ao dia, ao deitar, nas áreas da pele onde aparecem as lesões acnéicas, respeitando a indicação de seu médico, usando quantidade suficiente para cobri-las. A aplicação excessiva do produto não permitirá o desaparecimento do gel e não aumentará a eficácia do tratamento.

Imediatamente após a aplicação, poderá surgir sensação transitória de ardência e calor. Se estes sintomas persistirem, consulte seu médico para ajustar a freqüência de aplicações. A eficácia não foi estabelecida para freqüências posológicas menores que uma vez por dia.

No decorrer das primeiras semanas de tratamento pode ser notada uma aparente exacerbação das lesões inflamatórias. Se isto lhe causar desconforto, comunique seu médico, pois isto não é motivo para interrupção do tratamento. Os resultados terapêuticos podem ser observados a partir de duas semanas, embora mais do que sete semanas sejam necessárias para que os efeitos benéficos consistentes sejam observados.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

O tratamento com Retin-A^® Micro pode tornar sua pele mais susceptível a queimaduras solares e a outros efeitos adversos do sol. Assim, deve-se evitar a exposição às radiações solares naturais ou artificiais durante o tratamento com Retin-A^® Micro.

Quando houver necessidade de expor-se ao sol, proteja as áreas tratadas com Retin-A^® Micro. Um protetor solar efetivo deve ser usado toda vez que você ficar exposto ao sol (consulte seu médico sobre o fator de proteção solar mais adequado para sua proteção). Pacientes que por força de suas atividades tiverem que se expor mais ao sol, ou pacientes mais sensíveis às suas radiações, deverão tomar precauções, como o uso de roupas adequadas ou de produtos de proteção solar.

Condições climáticas extremas tendem a secar ou queimar até mesmo a pele normal. A pele tratada com Retin-A^® Micro pode ficar mais vulnerável a estas condições climáticas. Cuidados especiais como exposição a fontes de calor, temperaturas muito baixas, vento e roupas de lã devem ser evitados.

Você deve evitar o uso de produtos que possam secar ou irritar a sua pele, como adstringentes, produtos que contém álcool ou certos sabonetes ou shampoos medicinais e soluções para permanente dos cabelos. Você também deve evitar o contato com pedra pome. Se você apresentar irritação grave ou persistente, interrompa o tratamento e consulte seu médico. Em alguns pacientes, as áreas tratadas com tretinoína podem desenvolver aumento ou diminuição temporária da quantidade de pigmento (cor) presente na pele.

Quando Retin-A^® Micro é usado da forma correta, os resultados terapêuticos podem ser observados depois de 2 semanas, mas podem ser necessárias 7 semanas para observação dos efeitos benéficos. Portanto, siga rigorosamente as instruções - seja paciente - não inicie e nem interrompa o tratamento por conta própria - se você tiver dúvidas, consulte seu médico.

Para obter melhor resultado com Retin-A^® Micro, use a medicação corretamente, seguindo as instruções abaixo:

• Lave a pele com sabonete neutro, seque-a delicadamente e aguarde cerca de quinze minutos para aplicação do produto. Aplique Retin-A^® Micro uma vez por dia antes de deitar-se, conforme orientação médica. Use a quantidade especificada pelo seu médico. O excesso de produto poderá irritar a pele e não produzirá um resultado melhor ou mais rápido.
• Aplique somente a quantidade suficiente para cobrir a área afetada e determinada pelo seu médico, evitando o acúmulo de resíduos freqüentes nos sulcos paranasais, labiais e canto dos olhos. Alguns pacientes podem apresentar um resíduo ligeiramente visível do medicamento depois da aplicação.
• Não utilize o medicamento ao redor dos olhos, nariz, boca e em feridas abertas. Espalhe-o em direção oposta a estas áreas.

Você pode apresentar um pouco de desconforto ou descamação da pele durante os primeiros dias do tratamento. Alguns pacientes também observam que a pele apresenta tom rosado. Estas reações nem sempre ocorrem e, em geral, podem ser reduzidas seguindo-se rigorosamente as instruções. Se os efeitos tornarem-se um grande problema para você, consulte seu médico. Também, no início do tratamento, alguns pacientes podem apresentar leve piora da acne, com o surgimento de pápulas e/ou pústulas. Neste estágio, é importante continuar usando o produto. Durante o tratamento com Retin-A^® Micro: Lave delicadamente sua pele com um sabonete suave, sem esfregar, não mais que 2 a 3 vezes ao dia. Seque-a delicadamente com uma toalha. Lembre-se também que o uso de outros medicamentos não recomendados por seu médico pode piorar sua acne. É recomendado aplicar um creme hidratante com protetor solar que não irá agravar a acne, toda manhã depois que lavar a pele afetada.

Gravidez e lactação

Risco para mulheres grávidas. Não use este medicamento, sem consultar seu médico, caso esteja grávida. Ele pode causar problemas ao feto. Informe seu médico a ocorrência de gravidez durante o tratamento com Retin-A^® Micro ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando.

Devido ao uso disseminado de um determinado medicamento, pode-se esperar que, ao acaso, um pequeno número de relatos ocorra sobre defeitos de nascença associados temporariamente à administração do medicamento. Trinta casos de má-formações congênitas associadas temporariamente, em seres humanos, foram reportados durante duas décadas do uso clínico do Retin-A^®.

Embora nenhum padrão definido de teratogenicidade e nenhuma associação causal tenham sido estabelecidos em consequência desses casos, cinco deles descrevem um raro defeito do nascimento: holoprosencefalia (defeitos associados à malformação da linha central do prosencéfalo). A significância desses relatórios espontâneos, em termos de risco para o feto, ainda não é conhecida.

O uso tópico de Retin-A^® Micro somente deve ser feito durante a gravidez se os benefícios justificarem o potencial risco para o feto.

Não se sabe se a tretinoína é excretada no leite humano, portanto deve-se ter cautela ao administrar Retin-A^® Micro a lactantes.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Retin-A^® Micro não foram estabelecidas em pacientes com idade inferior a 12 anos.

Uso geriátrico

A segurança e a eficácia de Retin-A^® Micro não foram estabelecidas na população geriátrica.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Certos pacientes de pele sensível podem apresentar sinais de dermatite (pele avermelhada, edematosa e com secreção líquida). Neste caso, deve-se interromper a aplicação de Retin-A^® Micro até o completo restabelecimento da pele ou reduzir temporariamente a frequência da aplicação.

Cada grama contém:

Excipientes: água purificada, copolímero acrilato, glicerol, PPG-20 diestearato de metilglicose éter, ciclometicona e dimeticona copoliol, propilenoglicol, álcool benzílico, carbômer, trolamina, ácido sórbico, edetato dissódico, butilhidroxitolueno.

Apresentação do Retin-A Micro

Gel em bisnagas contendo 20 g.

Uso adulto.

Retin-A^® Micro é apenas para uso tópico. Se o medicamento for aplicado em quantidade excessiva, não serão obtidos resultados mais rápidos ou melhores, e podem ocorrer vermelhidão, descamação da pele ou desconforto. A ingestão oral de grandes quantidades do produto pode levar aos mesmos efeitos colaterais daqueles associados com a ingestão oral excessiva de Vitamina A.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento ou cosmético que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Não use outros medicamentos ou cosméticos com o Retin-A^® Micro que não forem recomendados pelo seu médico.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

Cápsula

A análise conjunta de três estudos clínicos mostrou que o número de pacientes que atingiram remissão completa após tratamento com Tretinoína nas doses recomendadas de 45mg/m2 /dia na maioria dos casos [25 mg/m2 /dia em alguns casos], isoladamente ou em combinação com quimioterapia, tanto para pacientes tratados pela primeira vez quanto para pacientes que apresentavam recidiva da doença após quimioterapia prévia, variou entre 62% e 90%. Estes índices foram considerados dentro da faixa esperada após quimioterapia, relatada como sendo da ordem de 60% a 80%, e são compatíveis com outras informações da literatura. Além disso, a literatura refere que a duração da remissão completa com o tratamento combinado, pode variar entre 6 e 24 meses.

Referências bibliográficas:

1. Fenaux P., Castaigne S, Dombrei H., et al. All-trans retinoic acid followed by intensive chemotherapy gives a high complete remission rate and may prolong remission in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: a pilot study on 26 cases. Blood 80:2176-2181, 1992.
2. Fenaux P. and Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid. Leukemia Res. 15:655-657, 1991.
3. Warrell RP. Frankel SR., Miller WH., et al. All-trans retinoic acid for remission induction of acute promyelocytic leukemia (APL). Results of The New York Study. Abstract from the American Cancer Society of Hematology, pp1430, 1992.
4. Wiley JS. and Firkin FC. A phase I study of all-trans retinoic acid (ATRA) for remission induction of poor risk acute promyelocytic leukemia (APL). Abstract from the American Cancer Society of Hematology, Proceedings 1992, pp 436a.
5. Ohno R. et al. All-trans retinoic acid (ATRA) as a differentiation therapy for refractory acute promyelocytic leukemia (APL). Proc Am Assoc Cancer Res 33:234, 1992.
6. Zhang F, Wu L., Li X., et al. Comparison of clinical observations between patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-transretinoic acid and chemotherapy. J Shanghai Second Med Univ. 6:83-87, 1992.
7. Mulvey K., Dahut W., Frane J and Phares J. All-trans retinoic acid is effective induction therapy in de novo chemo-resistant acute promyelocytic leukemia. Abstract from the American Society of Hematology. Proc. 1992. pp108a, 1992.
8. Degos L. All-trans retinoic acid (Ro 01-5488) / Acute Promyelocytic Leukemia. Expert Research Report nº B-159’764 Dated 28 May 93. Data on file F.Hoffman La Roche Ltd. - Basiléia – Suíça.
9. Fenaux P., Robert M-C., Castaigne S., et al. A multicenter, randomized trial evaluating the effects of all-trans retinoic acid in newly-diagnosed acute promyelocytic leukemia. Data on file F.Hoffman La Roche Ltd. - Basileia – Suíça.

Creme / Gel

Acne é uma doença extremamente comum, com uma prevalência de 80-85% entre os indivíduos na puberdade (Thielitz et al, 2008).

Embora seja geralmente considerada uma doença da adolescência, a acne também pode continuar na idade adulta (> 20 anos de idade) (Collier et al, 2008).

A tretinoína foi primeiramente usada no início da década de sessenta por Stüttgen e Beer. Sua eficácia clínica foi demonstrada na monoterapia em pacientes com acne comedoniana leve a moderada (N = 257) ou acne inflamatória (N = 61). Em um estudo de bioquivalência publicado recentemente, duas preparações diferentes de tretinoína, em diferentes formulações e concentrações, foram eficazes contra acne inflamatória moderada a severa quando comparadas ao placebo (N = 1642). Além disso, a tretinoína é eficaz contra microcomedões com uma redução significativa de 50% após seis semanas e de 80% após doze semanas de tratamento com 0,1% de tretinoína creme (N = 15)(Thielitz, 2008).

Na acne vulgar, a aplicação a longo prazo de gel de tretinoína a 0,025% obteve a remissão completa confirmada por um estudo que envolveu 74 pacientes por um período de 12 semanas. A mensuração da eficácia foi determinada por diminuição na contagem de comedões e lesões inflamatórias nos dias 7, 14, 28, 56 e 84 (Lucky et al, 1998).

No fotoenvelhecimento, em um estudo monocêntrico randomizado, três grupos totalizando cerca de cem participantes foram tratados com creme de tretinoína a 0,1%, 0,025% ou veículo. Os resultados indicaram que o tratamento seja com as concetrações de 0,1% ou 0,025% induziu uma melhoria estatisticamente significativa nos efeitos do fotoenvelhecimento em comparação com o veículo. Não foram encontradas diferenças significativas na eficácia clínica geral do tratamento com concentrações de 0,1% contra 0,025% de tretinoína (Kang, 1998).

A eficácia e irritação de duas concentrações de tretinoína creme, 0,1% e 0,025%, foram comparadas. Quando utilizada uma vez por dia ao longo de 48 semanas, não houve diferença significativa entre as duas concentrações na melhora global da pele fotoenvelhecida, mas a concentração mais elevada (0,1%) de tretinoína foi significativamente mais irritante. Dois grandes estudos multicêntricos conduzidos nos Estados Unidos confirmaram a observação de que a tretinoína é um tratamento eficaz para pele fotoenvelhecida. Estes estudos recrutaram um total de 547 indivíduos, dos quais 393 utilizaram tretinoína creme uma vez por dia em concentrações que variavam entre 0,001% a 0,05%. A partir dos seus resultados, os investigadores concluíram que aplicações uma vez ao dia, por 6 meses de um creme emoliente de tretinoína a 0,05% especificamente formulado para o tratamento da pele fotoenvelhecida é uma terapia eficaz para a melhoria de rugas finas, hiperpigmentação, e aspereza da pele associada com a exposição ao sol crônica. Demonstrou-se que a aplicação de creme emoliente de tretinoína a 0,05% três vezes por semana mantém a melhoria obtida, no entanto cessar a terapia resultou em alguma deterioração clínica e, em parte, a reversão para o estado prétratamento(Singh, 2006).

Referências bibliográficas:

1. COLLIER, C. N. et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol. 2008. v. 58. p. 56-59.
2. LUCKY, A. et al. Comparative efficacy and safety of two 0.025% tretinoin gels: results from a multicenter, doubleblind, parallel study. J Am Acad Dermatol, 1998. v. 38. p. S17-S23.
3. THIELITZ, A.; ABDEL-NASER, M. B.; FLUHR, J. W. et al. Topical retinoids in acne – an evidence-based overview. Journal of the German Society of Dermatology (JDDG), 2008. vol. 6. p. 1023-1031.
4. KANG, S.; VOORHEES, J.J.; ARBOR, A. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. Journal of the American Academy of Dermatology, 1998. p. S55-S61.
5. SINGH, M.; GRIFFITHS, C. E. M. The use of retinoids in the treatment of photoaging. Dermatologic Therapy, 2006. v. 19, p. 297–305.

Características Farmacológicas

Cápsula

Farmacodinâmica

O ácido all-trans-retinoico é um metabólito endógeno do retinol e pertence à classe dos retinoides, que compreende análogos naturais e sintéticos. Estudos com o ácido all-trans-retinoico in vitro demonstraram indução de diferenciação e inibição de proliferação celular em linhagens de células hematopoiéticas transformadas, incluindo as linhagens de células leucêmicas mieloides humanas.

O mecanismo de ação na leucemia promielocítica aguda (LPA) não é conhecido, podendo ser devido a uma alteração na ligação do ácido all-trans-retinoico a um receptor de ácido retinoico (RAR) no núcleo celular, uma vez que o receptor do ácido retinoico é alterado pela fusão com a proteína chamada LPM.

Farmocinética

O ácido all-trans-retinoico é um metabólito endógeno da vitamina A e se encontra normalmente presente no plasma.

Doses orais do ácido all-trans-retinoico são bem absorvidas e concentrações plasmáticas máximas em voluntários saudáveis são obtidas após 3 horas. Ocorre ampla variação no próprio indivíduo e de paciente para paciente na absorção do ácido all-trans-retinoico. No plasma, o ácido all-trans-retinoico liga-se extensamente às proteínas plasmáticas. Após atingir o pico, as concentrações plasmáticas decrescem com uma meia-vida de eliminação média de 0,7 horas. Após dose única de 40 mg as concentrações plasmáticas retornam aos níveis endógenos após 7 a 12 horas.

Não se observou acúmulo após doses múltiplas. O ácido all-trans-retinoico não se acumula nos tecidos. A excreção renal de metabólitos formados por oxidação e glucuronização é a principal via de eliminação (60%). O ácido all-trans-retinoico é isomerizado para ácido 13-cis-retinoico e oxidado para metabólitos 4-oxo.

Esses metabólitos apresentam meia-vida mais longa que a do ácido all-trans-retinoico e pode ocorrer algum acúmulo.

Durante o tratamento contínuo pode ocorrer diminuição acentuada na concentração plasmática, possivelmente devida à indução enzimática pelo citocromo P450, que aumenta a depuração e diminui a biodisponibilidade após doses orais.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi pesquisada. Como medida de precaução, a dose deverá ser diminuída para 25 mg/m²/dia.

Creme / Gel

Mecanismo de ação na acne

A tretinoína é um metabólito conhecido da vitamina A, que regula o crescimento e a diferenciação de células epiteliais.

Acredita-se que a tretinoína aplicada por via tópica na acne atue:

• Estimulando a mitose na epiderme;
• Reduzindo a coesão intercelular no estrato córneo;
• Atenuando a hiperceratose característica da acne vulgar;
• Auxiliando a descamação, prevenindo a formação de lesões;
• Mediando um aumento da produção de células epidérmicas sebáceas menos coesas, o que parece promover a expulsão inicial de comedões e a sua subsequente prevenção.

A tretinoína apresenta ações anti-inflamatórias tópicas, que são mediadas pela inibição da migração de leucócitos polimorfonucleares induzida pelo leucotrieno B4. Uma fraca inibição é apresentada pela tretinoína tópica. O efeito mais fraco de tretinoína comparado a isotretinoína pode explicar o maior efeito rebote visto com a tretinoína tópica quando comparada com a isotretinoína tópica.

Mecanismo de ação na pele fotodanificada

Foi relatado que a tretinoína tópica corrige muitas das anormalidades estruturais da pele fotodanificada.

Por meio da produção de alterações epidérmicas e dérmicas no nível epidérmico, a tretinoína:

• Aumentou a espessura da camada (acantose) e a camada granular média;
• Diminuiu a concentração de tonofilamentos e desmossomos;
• Aumentou a secreção de uma substância semelhante ao glicosaminoglicano no espaço intracelular;
• Reduziu a coesão de células epidérmicas;
• Aumentou a perda de água transepidérmica;
• Reduziu a atividade de melanócitos.

No nível dérmico, foram relatados vasodilatação e angiogênese da vasculatura superficial, bem como colágeno dérmico papilar aumentado.

Efeitos farmacodinâmicos

A ação farmacológica da tretinoína ainda precisa ser completamente elucidada. Quando administrada sistemicamente, ela apresenta as seguintes ações:

• Suprime a atividade das glândulas sebáceas;
• Reduz a produção de sebo;
• Previne ou reduz a comedogênese;
• Suprime o Propionibacterium acnes;
• Reduz a inflamação.

Farmacocinética

Absorção

A absorção percutânea do ácido retinoico marcado com ¹⁴C a 0,1% p/p foi estudada em seis voluntários do sexo masculino adultos.

Entre 0,3% e 2,18% do ácido retinoico foi absorvido após uma aplicação única. Nenhum efeito tóxico sistêmico foi relatado após a administração tópica de diferentes formulações da tretinoína.

Em pacientes pré-tratados com tretinoína não marcada, leves aumentos na radioatividade sanguínea foram observados 8 horas após a aplicação do material radiomarcado. Em pacientes que não foram pré-tratados, nenhum aumento significativo na radioatividade foi observado.

Distribuição

A tretinoína foi minimamente detectável na camada córnea e nas glândulas sebáceas da pele normal em duas e quatro horas após a aplicação de tretinoína radiomarcada. Níveis consideravelmente mais altos foram encontrados nos folículos pilosos e nas glândulas apócrinas. Vinte e quatro horas após a aplicação, nenhuma penetração de radioatividade foi detectada abaixo da camada malpighiana.

Metabolismo

A tretinoína parece formar produtos de oxidação inativos, que são excretados na urina, e glicuronídeos, que são excretados nas fezes.

Dados limitados estão disponíveis em humanos.

Eliminação

Estudos de recuperação na urina em sujeitos de pesquisa que não foram pré-tratados com tretinoína mostraram excreção urinária de 1,24% a 2,60% (média: 1,82%) da dose aplicada. A excreção urinária média dos sujeitos de pesquisa pré-tratados foi de 4,45%.

Entre 0,3% e 2,89% (média: 1,58%) do material foi recuperado nas fezes de sujeitos de pesquisa pré-tratados. A extração de radioatividade de bandagens oclusivas da pele foi responsável por 73% a 96% (média: 85,9%) da dose aplicada.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Manter a bisnaga sempre bem fechada.

Prazo de validade: 24 meses.

Verifique na embalagem externa se o medicamento obedece ao prazo de validade.

Não utilize o medicamento se o prazo de validade estiver vencido. Pode ser perigoso para sua saúde.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Lote, Data de fabricação e Validade: vide cartucho.

Reg. MS- 1.5721.0014

Resp. Téc. Farm.:
Fernanda P. Runha
CRF-SP: 29.761

Fabricado por:
Ortho Pharmaceutical (Divisão de OMJ Pharmaceuticals, Inc.)
Manati – Porto Rico

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
São José dos Campos - SP

Distribuído por:
Johnson & Johnson Industrial Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154 - São José dos Campos – SP
CNPJ 59.748.988/0001-14

^® Marca Registrada.

Venda sob prescrição médica.

• Bula do Profissional do Medicamento Vesanoid^® (apresentação cápsula);
• Bula do Profissional do Medicamento Vitanol-A^® (apresentação creme);
• Bula do Profissional do Medicamento Vitacid^® (apresentação gel).