Bula do Tekzor

Este medicamento é indicado para o tratamento de pacientes portadores de esclerose lateral amiotrófica ou doença do neurônio motor (um tipo de doença que ocorre no neurônio motor, onde as células nervosas responsáveis por enviar estímulos aos músculos são atacadas, causando fraqueza, perda muscular e paralisia, cuja sigla é ELA).

A maneira exata pela qual a esclerose lateral amiotrófica (ELA) se desenvolve ainda não é conhecida. No entanto, acredita-se que a destruição das células nervosas na doença do neurônio motor seja causada pelo excesso de glutamato, um neurotransmissor (substância responsável pela transmissão de informações entre as células do sistema nervoso). O riluzol bloqueia a liberação de glutamato e desta maneira previne que as células nervosas sejam lesadas.

O tempo médio de início de ação até atingir o pico de concentração após administração oral de um comprimido é de 1 a 1,5 horas.

O Tekzor^® não deve ser utilizado em:

• Pacientes com histórico de reações de hipersensibilidade (alergia) grave ao riluzol ou a qualquer um dos componentes do comprimido;
• Pacientes que apresentam hepatopatias (doenças no fígado) ou que apresentam valores iniciais de transaminases (enzimas do fígado) maiores que 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN).
• Grávidas e mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por portadores de problemas no fígado.

A dose recomendada do Tekzor^® é de 50 mg a cada 12 horas. Não é esperado nenhum aumento do benefício com doses diárias mais elevadas; contudo, aumentam as reações adversas.

Os comprimidos de Tekzor^® devem ser ingeridos pelo menos uma hora antes ou duas horas após a refeição, para evitar a interação com alimentos.

Tekzor^® deve ser tomado de forma regular e na mesma hora do dia (por exemplo, de manhã e à noite), todos os dias.

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Não há estudos dos efeitos do Tekzor^® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações Especiais

Crianças

Tekzor^® não é recomendado para utilização em crianças, visto que a segurança e eficácia do seu uso em processos neurodegenerativos em crianças ou adolescentes não foram estabelecidas.

Idosos

Com base nos dados de farmacocinética (caminho percorrido pelo medicamento no organismo), não existem instruções especiais para o uso de riluzol nesta população.

Pacientes com função renal (dos rins) prejudicada

O uso de riluzol não é recomendado em pacientes com a função renal prejudicada, visto que estudos com a administração de doses repetidas não foram realizados nesta população.

Pacientes com função hepática (do fígado) prejudicada

Tekzor^® não deve ser administrado a pacientes que apresentem hepatopatia (doença do fígado) ou que apresentem nível basal de transaminases (enzimas do fígado) maior que 3 vezes o LSN.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Devido ao risco de hepatite (inflamação do fígado), as transaminases séricas (enzimas do fígado), incluindo TGP (sigla utilizada para uma das transaminases), devem ser monitorizadas antes e durante o tratamento com riluzol.

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o término com Tekzor^®, para que ele possa dar as orientações adequadas. Informar ao médico se está amamentando. O Tekzor^® não deve ser administrado durante a gravidez e amamentação.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes não devem dirigir veículos ou operar máquinas, pois o Tekzor^® tem o potencial de causar tontura e vertigem.

As reações adversas, ordenadas por índice de frequência, aqui descritas, utilizam a seguinte convenção:

• Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Casos isolados: não podem ser estimados com os dados disponíveis.

Nos estudos conduzidos em pacientes tratados com riluzol, os efeitos adversos mais frequentes foram astenia (fraqueza muscular), náusea e testes de função do fígado anormais. 

Reações cardíacas

• Comuns: taquicardia (batimento rápido do coração).

Reações do sangue e do sistema linfático

• Incomuns: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos).
• Casos isolados: neutropenia grave (diminuição do número de neutrófilos).

Reações do sistema nervoso

• Comuns: dor de cabeça, tontura, parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente) oral, sonolência.

Reações respiratórias, torácicas e mediastinais (região central do tórax)

• Incomuns: doença intersticial pulmonar.

Reações gastrintestinais

• Muito comuns: náusea.
• Comuns: diarréia, dor de barriga, vômito.
• Incomuns: pancreatite (inflamação do pâncreas).

Reações gerais e condições do local de administração

• Muito comuns: astenia (fraqueza).
• Comuns: dor.

Reações do sistema imune

• Incomuns: reações anafiláticas (reação alérgica grave imediata), angioedema (inchaço).

Reações hepato-biliares (relativas ao fígado e a vesícula biliar)

• Muito comuns: testes da função hepática (do fígado) anormais.
• Casos isolados: hepatite (doença inflamatória do fígado).

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Insuficiência hepática (redução da função do fígado)

O Tekzor^® deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de função hepática anormal (alterações no funcionamento do fígado) ou em pacientes com níveis séricos (sanguíneos) de enzimas transaminases (TGO/TGP até 3 vezes o limite superior da normalidade - LSN), de bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina que é a proteína que transporta o oxigênio desde os pulmões até os tecidos) e/ou de gamaglutamil transferase (GGT) ligeiramente elevados. Elevações no estado basal de vários testes da função hepática (especialmente bilirrubina elevada) devem excluir o uso de riluzol.

Neutropenia – diminuição do número de neutrófilos (células do sistema imune)

Informe seu médico sobre qualquer doença febril que vier a ocorrer.

Doença intersticial pulmonar (doença que afeta os pulmões)

Foram relatados casos de doença intersticial pulmonar em pacientes tratados com riluzol, sendo alguns deles graves. Caso surjam sintomas respiratórios, tais como tosse seca e/ou dispnéia (falta de ar), comunique imediatamente seu médico. Deve ser realizada radiografia de tórax e, em casos de achados sugestivos de doença intersticial pulmonar (exemplo: opacidade pulmonar difusa bilateral), o riluzol deve ser descontinuado imediatamente. Na maioria dos casos relatados, os sintomas desapareceram após a descontinuação do medicamento e tratamento sintomático.

Crianças

A segurança e a eficácia de riluzol nos processos neurodegenerativos (doença que causa perda de funções neurológicas) que ocorrem em crianças ou adolescentes ainda não foram estudadas.

Pacientes com função dos rins prejudicada

Não foram realizados estudos com doses repetidas em pacientes com função renal (dos rins) prejudicada.

Gravidez e amamentação

Não existe experiência clínica com o uso de riluzol em mulheres grávidas. O riluzol não deve ser utilizado em mulheres grávidas.

Não se sabe se riluzol é excretado no leite humano. O riluzol não deve ser utilizado em mulheres durante a lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Tekzor^® 50mg é apresentado em embalagens contendo 60 comprimidos revestidos.

Via de administração: oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Tekzor^® contém:

Riluzol	50mg
Excipiente q.s.p	1 comprimido revestido

Excipiente: fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose + macrogol, dióxido de titânio e água purificada.

Observaram-se em casos isolados sintomas neurológicos e psiquiátricos, encefalopatia tóxica aguda com letargia, coma e meta-hemoglobinemia (conversão da hemoglobina – proteína que transporta o oxigênio do pulmão para outras partes do corpo – em meta-hemoglobina que não é capaz de se ligar e transportar o oxigênio).

Em caso de superdose, o tratamento é sintomático e de suporte. A meta-hemoglobinemia grave pode ser rapidamente reversível após tratamento com azul de metileno.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-medicamento

A administração do Tekzor^® em associação com cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina e quinolonas pode diminuir potencialmente a taxa de eliminação do riluzol. Em associação com rifampicina e omeprazol, a taxa de eliminação do riluzol pode aumentar.

Medicamento-substância química

A administração do Tekzor^® em associação com tabaco pode aumentar a taxa de eliminação do riluzol.

Medicamento-alimentos

A administração do Tekzor^® em associação com alimentos grelhados em carvão pode aumentar a taxa de eliminação do riluzol.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Os indutores de CYP 1A2 (por exemplo: alimentos grelhados em carvão) podem aumentar a taxa de eliminação de Riluzol.

Resultados de Eficácia

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Estudo duplo-cego, placebo-controlado envolvendo 155 pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA, 32 de início bulbar, 123 de início nos membros) relatou modificação favorável do curso da doença durante administração de longo prazo de Riluzol oral 100 mg diariamente (Bensimon et al, 1994). Foi observada uma vantagem significativa de sobrevida em favor de Riluzol após um ano de tratamento; 74% e 58% dos pacientes recebendo Riluzol e placebo, respectivamente, permaneceram vivos. Ao final do período controlado por placebo, as taxas de sobrevida também foram significativas, mas menos impressionantes (49% Riluzol, 37% placebo), sugerindo diminuição da eficácia ao longo do tempo.

A análise de subgrupo revelou aumento da sobrevida em pacientes com doença de início bulbar; taxas de sobrevida em pacientes com doença de início nos membros não diferiu significativamente do placebo. O efeito de sobrevida no grupo de início nos membros foi forte o suficiente para influenciar os resultados gerais. A taxa de deterioração da força muscular também diminuiu significativamente em comparação ao placebo. Não houve diferença entre os grupos, no que diz respeito ao escore de função dos membros ou função bulbar.

Um estudo fase III, de larga escala, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, de variação de dose (n = 959) que incluiu pacientes de estudos prévios (Bensimon et al, 1994), sugere aumento da sobrevida em pacientes ELA recebendo Riluzol: uma diminuição de 35% do risco de morte ou traqueotomia em 18 meses (Lacomblez et al, 1996). Após 18 meses, 57% dos pacientes, recebendo Riluzol 100 mg diariamente, sobreviveram sem traqueotomia quando comparados a 50% dos pacientes que receberam placebo; as taxas de sobrevida com 50 mg/dia e 200 mg/dia foram de 55% e 57%, respectivamente.

Usando valores de risco ajustados, a diferença nas taxas de sobrevida após 18 meses alcançou significância com 100 mg/dia, mas combinando todas as doses e usando um teste log-rank sem ajuste para prognóstico, a diferença entre Riluzol e placebo quase não alcançou significância. Foram observados melhores resultados em 12 meses do que em 18 meses para 100 mg/dia relativo ao placebo (taxa de sobrevida de 74% versus 63%), e as diferenças nesse período foram significativas nas análises não ajustada e de risco ajustado (Lacomblez et al, 1996; Anon, 1995). O Riluzol falhou na melhora significativa do estado funcional, incluindo força muscular, função bulbar ou função dos membros; e não foi notado aumento da espasticidade e pressão arterial. Os efeitos de Riluzol não foram significativamente diferentes entre os grupos com doença de início bulbar e de início nos membros (Lacomblez et al, 1996). Análise adicional deste estudo revelou que pacientes nos estágios iniciais (leve) da doença recebendo Riluzol permaneceram com estado de saúde leve por mais tempo (p menor do que 0,05).

A terapia com Riluzol não demonstrou qualquer benefício em pacientes com ELA mais avançada (Riviere et al, 1998). No entanto, as conclusões deste estudo (Lacomblez et al, 1996) têm sido questionadas, com algumas conclusões de revisores de que o medicamento pode produzir apenas resultados marginais (Miller et al, 1996; Guiloff et al, 1996; Riggs & Hobbs, 1996).

Dados de segurança pré-clínica:

Carcinogenicidade

Riluzol não revelou qualquer potencial carcinogênico tanto em ratos quanto em camundongos.

Mutagenicidade

Os ensaios de genotoxicidade in vitro, utilizando a fração hepática S9 de rato como modelo de metabolismo e os ensaios in vivo em ratos e camundongos não revelaram evidência de potencial genotóxico para Riluzol. Os ensaios in vitro realizados com Riluzol consistiram em testes de mutação genética (teste de Ames, teste HGPRT em células de linfoma de camundongos e ensaios em linfoma de camundongos) e testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos. Os ensaios in vivo consistiram em testes de micronúcleos da medula óssea de camundongos e em testes de aberração cromossômica na medula óssea de camundongos.

Houve resposta clastogênica equivocada nos ensaios in vitro de aberração cromossômica dos linfócitos, a qual não se reproduziu em um segundo ensaio realizado em concentrações equivalentes ou maiores; Riluzol foi, portanto, considerado não-clastogênico em linfócitos humanos.

O N-hidroxi-riluzol, principal metabólito ativo do Riluzol, foi considerado positivo para a indução de alterações cromossômicas em células in vitro de linfoma de camundongos (ensaios em linfoma de camundongos e teste em micronúcleos da linhagem de células L5178Y), porém não induziram mutações genéticas nestas células (teste HPRT em células da linhagem L5178Y). Além disso, visto que N-hidroxi-riluzol foi negativo em todos os outros testes in vitro (dois testes de Ames com e sem camundongos ou hamster S9, um teste UDS in vitro nos hepatócitos de camundongos, dois testes de aberração cromossômica em linfócitos de seres humanos) e em um teste in vivo (teste em micronúcleos da medula óssea de camundongos), este efeito clastogênico foi considerado não relevante para os seres humanos.

Prejuízo da fertilidade

Num único estudo de toxicidade, a ausência de corpo lúteo foi observada com incidência maior nos ovários de ratas fêmeas tratadas em comparação ao grupo controle. Esta ocorrência isolada não foi observada em nenhum outro estudo ou espécie animal.

Estudos de fertilidade em ratos revelaram leve prejuízo do desempenho reprodutivo e da fertilidade em doses de 15 mg/Kg/dia (que é maior do que a dose terapêutica), provavelmente devido a sedação e letargia.

Outros

Reduções nos parâmetros das hemácias e/ou alterações nos parâmetros hepáticos foram observadas de forma não consistente nos estudos de toxicidade subaguda e crônica em ratos e macacos. Observou-se anemia hemolítica em cães.

Todos estes resultados foram observados com doses 2 -10 vezes superiores à dose humana de 100 mg/dia.

Características Farmacológicas 

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Embora a patogênese da esclerose lateral amiotrófica (ELA) não esteja completamente esclarecida, tem sido sugerido que o glutamato (neurotransmissor excitatório principal do sistema nervoso central) desempenha um papel na morte celular nesta doença.

Riluzol é proposto para atuar inibindo os processos relacionados ao glutamato. O mecanismo de ação não está esclarecido.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Riluzol foi avaliada em voluntários sadios do sexo masculino após administração oral única de 25 a 300 mg de Riluzol e após administração de doses orais múltiplas de 25 a 100 mg duas vezes ao dia. Os níveis plasmáticos aumentam linearmente com a dose e o perfil farmacocinético é dose independente.

Com administrações de doses múltiplas (10 dias de tratamento com 50 mg de Riluzol duas vezes ao dia), o Riluzol inalterado acumula-se no plasma até duplicar o seu valor e o estado de equilíbrio é atingido em menos de 5 dias.

Absorção

Riluzol é rapidamente absorvido após administração oral com concentrações plasmáticas máximas ocorrendo entre 60 a 90 minutos (Cmáx = 173 ± 72 (DP) ng/mL). Cerca de 90% da dose é absorvida e a biodisponibilidade absoluta é 60 ± 18%.

A velocidade e a extensão da absorção são reduzidas quando Riluzol é administrado com alimentos contendo alto teor de gordura (diminuição na C_máx de 44%, diminuição na AUC de 17%).

Distribuição

Riluzol é extensivamente distribuído pelo organismo e está demonstrado que atravessa a barreira hematoencefálica. O volume de distribuição de Riluzol é de aproximadamente 245 ± 69 L (3,4 L/Kg). Riluzol liga-se às proteínas em torno de 97%, principalmente à albumina sérica e às lipoproteínas.

Metabolismo

Riluzol inalterado é o principal componente encontrado no plasma e é extensivamente metabolizado pelo citocromo P450, sofrendo subseqüentemente glicuronidação. Estudos in vitro utilizando preparações de fígado humano demonstraram que o citocromo P450 1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo de Riluzol.

Os metabólitos identificados na urina são três derivados fenólicos, um derivado ureido e o Riluzol inalterado.

A principal via metabólica para Riluzol é a oxidação inicial pelo citocromo P450 1A2 produzindo N-hidroxiriluzol, o principal metabólito ativo do Riluzol. Este metabólito é rapidamente glicuronoconjugado em Oglicuronídio e N-glicuronídio.

Eliminação

A meia-vida de eliminação varia de 9 a 15 horas. Riluzol é eliminado principalmente na urina. A excreção urinária total representa cerca de 90% da dose. Os glicuronídeos representam mais de 85% dos metabólitos na urina. Apenas 2% da dose de Riluzol foi recuperada na urina sob a forma inalterada.

Populações Especiais

Pacientes com função renal prejudicada

Não se observou diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos entre pacientes com insuficiência renal crônica moderada ou grave (clearance de creatinina entre 10 e 50 mL/min) e voluntários sadios após a administração de dose oral única de 50 mg de Riluzol.

Idosos

Os parâmetros farmacocinéticos do Riluzol após administração de doses múltiplas (4,5 dias de tratamento com 50 mg de Riluzol duas vezes ao dia) não são afetados em pacientes idosos (> 70 anos).

Pacientes com função hepática prejudicada

A AUC do Riluzol após a administração de dose oral única de 50 mg aumenta cerca de 1,7 vezes nos pacientes com insuficiência hepática crônica leve e cerca de 3 vezes nos pacientes com insuficiência hepática crônica moderada.

Raça

Um estudo clínico foi conduzido para avaliar a farmacocinética do Riluzol e de seu metabólito N-hidroxi-riluzol após repetidas administrações orais (duas vezes ao dia por 8 dias) em adultos do sexo masculino saudáveis japoneses e caucasianos. Não houve diferenças étnicas nos parâmetros farmacocinéticos do Riluzol e de seus metabólitos entre japoneses e caucasianos.

Tekzor^® deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), proteger da luz e umidade.

Antes de utilizar o medicamento, confira o nome na embalagem para não haver enganos. Não utilize o Tekzor^® caso haja sinais de violação e/ou danificações da embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimido revestido na cor branca, oblongo, biconvexo e monossectado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: nº 1.0583.0733

Farm. Resp.:
Dra. Maria Geisa Pimentel de Lima e Silva
CRF-SP nº 8.082

Registrado por:
Germed Farmacêutica Ltda.
Rod. Jornalista Francisco Aguirre Proença, Km 08,
Bairro Chácara Assay.
Hortolândia-SP / CEP: 13186-901
CNPJ: 45.992.062/0001-65
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
EMS S/A.
Hortolândia-SP

SAC
0800-747600

Venda sob prescrição médica.