Temolida 100mg, caixa com 5 frascos-ampola com pó para solução de uso intravenoso (embalagem hospitalar)

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de hipersensibilidade a seus componentes, bem como para pacientes com histórico de hipersensibilidade à dacarbazina.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Temolida pó liofilizado somente deve ser administrado por profissionais com experiência em oncologia.

Temolida pó liofilizado para Solução Injeção deve ser administrado apenas por infusão intravenosa.

O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo da infusão.

Se você tiver qualquer outra dúvida sobre o uso deste medicamento, converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É pouco provável que você se esqueça de comparecer à clínica para receber seu tratamento com Temolida.

Em caso de impedimento, contate o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Temolida somente deve ser administrado por profissionais com experiência em oncologia. Se você estiver utilizando Temolida no esquema de 42 dias, em combinação com radioterapia, o seu médico também deve ter receitado um medicamento para ajudar a prevenir a pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP). Pode haver maior ocorrência de PCP quando o tratamento com temozolomida é administrado durante esquemas de tratamento prolongados. Entretanto, todos os pacientes tratados com temozolomida, particularmente aqueles em tratamento com corticosteróides, devem ser observados rigorosamente com relação ao aparecimento da PCP, independentemente do esquema de doses recomendado.

Você deve ser observado de perto se tiver anemia, baixa contagem de células brancas do sangue ou de plaquetas, problemas de coagulação antes do tratamento com temozolomida, ou ainda, se apresentar qualquer um desses problemas durante o tratamento. Seu médico poderá precisar reduzir a dose do seu medicamento, ou mesmo interromper o tratamento, ou ainda, você poderá precisar de outro tratamento. Nesse caso seu médico decidirá qual será a melhor conduta no seu caso. Em algumas situações, poderá ser necessário suspender o tratamento com temozolomida. Você será submetido a exames de sangue frequentes para verificar suas condições.

Alguns pacientes tratados com temozolomida podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia aplástica, a qual em alguns casos resulta em um desfecho fatal. É importante informar seu médico sobre qualquer medicamento que estiver tomando, uma vez que estes podem complicar a avaliação dessa doença.

Enjôos e vômitos são comumente associados ao tratamento com temozolomida. Se você estiver utilizando temozolomida em combinação com radioterapia (pacientes recém-diagnosticados) seu médico receitará um medicamento para combater os vômitos antes da dose inicial de temozolomida. Na fase de tratamento com temozolomida isoladamente (pacientes recém-diagnosticados), seu médico também poderá receitar um medicamento para ajudar a combater os vômitos.

Se você estiver utilizando apenas temozolomida (paciente com recidiva ou glioma maligno progressivo) e tiver apresentado vômitos graves, seu médico também poderá receitar um medicamento para controlar os vômitos. Se você vomitar frequentemente, antes ou durante o tratamento, pergunte ao seu médico como controlar os vômitos; e qual é o melhor momento para utilizar a temozolomida, até que os vômitos sejam controlados.

Se você apresentar febre ou sintomas de alguma infecção, contate o seu médico imediatamente.

Não há experiência com o uso de temozolomida em crianças com menos de 3 anos de idade.

Pacientes idosos

Se você tem mais de 70 anos, você poderá apresentar risco de alterações na contagem das células do sangue que podem causar sensibilidade aumentada para infecções ou manchas roxas na pele e sangramentos.

Problemas hepáticos ou renais

Se você tem problemas no fígado ou nos rins, sua dose de temozolomida poderá necessitar de um ajuste. Seu médico precisará verificar o funcionamento do seu fígado e/ou rins para ter certeza de que você pode tolerar o tratamento com temozolomida.

Gravidez e amamentação

Não utilize Temolida se estiver grávida ou amamentando. Pacientes (homens e mulheres) utilizando Temolida devem usar métodos contraceptivos eficientes. Pacientes do sexo feminino que podem engravidar devem usar métodos contraceptivos eficientes durante o tratamento com Temolida e por pelo menos 6 meses após a dose final. Para os homens, recomenda-se não tentar ter filhos durante período de até 3 meses depois de suspender o tratamento. Pacientes homens não devem doar sêmen durante o tratamento com Temolida e por pelo menos 3 meses até a dose final. Por causa da possibilidade de se tornar estéril depois do tratamento com temozolomida, recomenda-se que os homens que desejarem ter filho procurem uma clínica especializada em armazenamento e conservação de esperma antes de iniciar o tratamento com Temolida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Dirigir veículos e operar máquinas

Quando utilizar Temolida, você poderá sentir cansaço e sonolência. Neste caso, não dirija nem opere máquinas.

Assim como outros medicamentos, a temozolomida pode causar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas os apresentem. Pacientes tratados com temozolomida em combinação com radioterapia podem apresentar reações adversas diferentes daquelas apresentadas por pacientes que utilizam temozolomida isoladamente.

Contate o seu médico imediatamente se apresentar reação alérgica intensa como:

• Urticária, chiado no peito (asma) ou outras dificuldades respiratórias, sangramento incontrolável, convulsões, febre ou dor de cabeça intensa e persistente.

O tratamento com temozolomida pode causar redução na contagem de determinados tipos de células sanguíneas.

Isto pode ocasionar manchas roxas na pele ou hemorragias, anemia, febre e/ou baixa resistência a infecções. A diminuição na contagem de células sanguíneas usualmente é transitória, mas, em alguns casos, pode ser prolongada e pode levar a uma forma de anemia muito grave (anemia aplástica), que em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Seu médico fará a monitoração de seu exame de sangue regularmente e, ao constatar qualquer alteração, decidirá se é necessário algum tratamento específico. Em alguns casos, a dose de temozolomida poderá ser diminuída ou suspensa.

A frequência das reações adversas é definida da seguinte maneira:

• Muito comuns (mais de 1 em cada 10 pacientes);
• Comuns (menos de 1 em cada 10 pacientes, mas mais de 1 em cada 100 pacientes);
• Incomuns (menos de 1 em cada 100 pacientes, mas mais de 1 em cada 1.000 pacientes;
• Raras (menos de 1 em cada 1.000 pacientes, mas mais do que 1 em cada 10.000 pacientes;
• Muito raras (menos de 1 em cada 10.000 pacientes).

As seguintes reações adversas podem ocorrer se você estiver utilizando a temozolomida em combinação com radioterapia (pacientes recém-diagnosticados) e podem requerer atenção médica:

• Muito comuns - perda de apetite, dor de cabeça, constipação, enjôos, vômitos, vermelhidão na pele, queda de cabelos, cansaço.
• Comuns - infecções na boca, infecções em ferimentos, alterações na contagem das células sanguíneas [diminuição das células brancas do sangue (leucócitos), ou de determinados tipos de células brancas do sangue (neutrófilos, linfócitos), diminuição de plaquetas (trombocitopenia)], aumento de açúcar no sangue, perda de peso, alteração do estado mental ou de alerta, ansiedade/depressão, sonolência, dificuldade de fala, alteração do equilíbrio, tontura, confusão, esquecimento, dificuldade de concentração, dificuldade para acordar ou permanecer acordado, sensação de formigamento, manchas roxas na pele, tremores, visão borrada ou anormal, visão dupla, audição alterada, respiração curta, tosse, coágulos de sangue nas pernas, retenção de líquidos, pernas inchadas, diarréia, dores abdominais ou de estômago, queimação, mal-estar gástrico, dificuldade para engolir, boca seca, irritação ou pele avermelhada, pele seca, coceira, fraqueza muscular, dores nas articulações, dores musculares, aumento da frequência urinária, dificuldade para segurar a urina, reação alérgica, febre, danos da radiação, inchaço no rosto, alteração do paladar, resultados anormais nos exames de função hepática.
• Incomuns - sintomas gripais, manchas vermelhas sob a pele, aparência de rosto inchado, aparecimento de fraqueza muscular, níveis baixos de potássio no sangue, ganho de peso, mudanças de humor, alucinações e alterações da memória, paralisia parcial, alteração da coordenação motora, dificuldade para engolir, sentidos alterados, perda parcial da visão, olhos secos ou doloridos, surdez, infecções do ouvido, zumbidos no ouvido, dor de ouvido, palpitações, coágulos de sangue nos pulmões, pressão arterial elevada, pneumonia, sinusite, bronquite, resfriado ou gripe, distensão do estômago, dificuldade para controlar os movimentos intestinais, hemorróidas, descamação da pele, aumento da sensibilidade da pele ao sol, alterações na coloração da pele, sudorese, danos musculares, dores nas costas, dificuldade para urinar, sangramento vaginal, impotência sexual, menstruações ausentes ou muito intensas, irritação vaginal, dores no peito, ondas de calor, calafrios, alterações na coloração da língua, alteração do olfato, sede, distúrbios nos dentes.

As seguintes reações adversas podem ocorrer se você estiver utilizando apenas a temozolomida (pacientes tratados para tumor cerebral recorrente ou em progressão) e requerem atenção médica:

• Muito comuns - alterações na contagem das células sanguíneas [diminuição das células brancas do sangue (leucócitos), ou de determinados tipos de células brancas do sangue (neutrófilos, linfócitos), diminuição de plaquetas (trombocitopenia)], perda de apetite, dor de cabeça, vômitos, enjôos, constipação.
• Comuns - perda de peso, cansaço, tontura, sensação de formigamento, respiração curta, diarréia, dor abdominal, mal estar gástrico, pele avermelhada, coceira, perda de cabelos, fraqueza, calafrios, sensação de mal estar, dor, alteração do paladar.
• Incomuns - alterações na contagem das células sanguíneas [diminuição de todos os tipos de células (pancitopenia), diminuição de células vermelhas do sangue (anemia), diminuição de células brancas do sangue (leucopenia)].
• Raras - tosse, infecções incluindo microorganismos causadores de pneumonia.
• Muito raras - pele avermelhada, urticária, manchas na pele, reações alérgicas.

Foram relatados casos muito raros de vermelhidão na pele com pele inchada, incluindo a palma das mãos e a planta dos pés, ou pele avermelhada e dolorida e/ou bolhas no corpo ou na boca. Contate o seu médico se isto ocorrer com você.

Muito raramente, pacientes utilizando a temozolomida e outros medicamentos do mesmo tipo podem apresentar um pequeno risco de outras alterações nas células do sangue, incluindo leucemia.

Se alguma das reações mencionadas acima se tornar mais intensa ou se você notar qualquer efeito indesejável não citado nesta bula, contate o seu médico.

Houve casos de efeitos adversos hepáticos, incluindo elevação de enzimas hepáticas, aumento de bilirrubina, problemas com fluxo de bile (colestase) e hepatite.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Pó liofilizado para solução injetável 100 mg

Embalagem contendo 1 ou 5 frascos-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 anos.

Cada frasco-ampola contém:

100 mg de temozolomida.

Excipientes: manitol, treonina, polissorbato 80, citrato de sódio diidratado e ácido clorídrico.

É improvável que alguém receba uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento. Em caso de administração acidental ou intencional de grande quantidade de Temolida de uma só vez, acima do que foi recomendado pelo médico, podem ocorrer os efeitos indesejáveis descritos no item "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Temolida?" com maior intensidade e de modo mais grave (especialmente as alterações da contagem das células do sangue), e as consequências também podem ser graves e até mesmo fatais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Temolida deve ser administrado em jejum; porém, pode ser utilizado independentemente das refeições. A utilização uma hora antes da refeição pode ajudar a reduzir os enjôos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado¹

Foram randomizados 573 pacientes para receber Temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287) ou radioterapia isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam Temozolomida concomitante (75 mg/m² ) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por Temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m² ) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária durante os dois esquemas de tratamento. A Temozolomida foi utilizada como tratamento de resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo (hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 – 1,91) com log-rank p < 0,0001 a favor do grupo da Temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos ou mais (26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da Temozolomida concomitante à radioterapia, seguida por monoterapia com Temozolomida no tratamento de pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou melhora da sobrevida global estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isoladamente.

Glioma maligno recorrente ou progressivo^{2, 3}

Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após cirurgia e radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um foi um estudo não comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e o outro foi um estudo randomizado, ativamente controlado de Temozolomida e procarbazina em um total de 225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia). Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão (SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão livre de doença foi de 2,1 meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas imagens de ressonância magnética foi de 8%.

No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior para a Temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p = 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente (log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para Temozolomida e procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses a fração de pacientes sobreviventes foi significativamente maior no grupo da Temozolomida (60%) em comparação com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com quimioterapia prévia o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de Karnofsky [KPS] de 80 ou melhor.

Os dados sobre o tempo até a piora do quadro neurológico favoreceram a Temozolomida em relação à procarbazina, conforme os dados sobre o tempo até a piora do estado de desempenho (diminuição para KPS de < 70 ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Os tempos médios para progressão nesses resultados finais variaram de 0,7 a 2,1 meses, mais longos para a Temozolomida do que para a procarbazina (log rank p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico⁴

Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da Temozolomida oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva, a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar [ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses para a população ITT foi de 44% com uma sobrevida livre de eventos de 4,6 meses, a qual foi semelhante aos resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com melhora ou manutenção da qualidade de vida.

Referências bibliográficas:

¹ - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 - Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.
² - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.
³ - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH 52365) and reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.
⁴ - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997 November.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes antineoplásicos – Outros agentes alquilantes. A Temozolomida é um triazeno, que é submetido a uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida ativa (MTIC). Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da alquilação na posição O⁶ da guanina, ocorrendo também alquilação adicional na posição N⁷ . Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma reparação anômala do adutor metílico.

Farmacocinética

A molécula da Temozolomida é estável em pH ácido (< 5) e, portanto, pode ser administrada por via oral. A Temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo ainda mais rápido em pH alcalino.

Absorção

Após a administração oral em pacientes adultos a Temozolomida é absorvida rápida e completamente, com picos de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com Temozolomida marcada com C¹⁴ , a média fecal de C¹⁴ após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.

Distribuição

A concentração plasmática de Temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume aparente médio de distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de Temozolomida variou entre 0,35 – 0,63 L/kg e 0,35 – 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes pediátricos apresentaram uma maior área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m² da área de superfície corpórea) do que pacientes adultos.

Foi demonstrado que Temozolomida apresenta baixa ligação protéica (12% a 16%) e, portanto, não se espera que interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.

Metabolismo e Eliminação

As principais vias de eliminação de Temozolomida do plasma foram as hidrólises não-enzimáticas a MTIC e excreção renal da droga base. Após a administração oral, aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas e o restante do C ¹⁴ recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de Temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.

O ácido carboxílico de Temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua excreção renal responde por menos que 3% da dose de Temozolomida . O metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu significativamente para a eliminação plasmática de Temozolomida ; assim, a eliminação de Temozolomida não deve ser afetada em grau clinicamente significante pela interação com medicamentos, e a administração de Temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros fármacos.

A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de Temozolomida revelou que a depuração plasmática de Temozolomida foi independente da idade, função renal e hepática, consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de Temozolomida foi significativamente relacionada ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície corpórea. Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi clinicamente significante comparada à dos homens.

Em um estudo farmacocinético aberto e duplamente cruzado de Temozolomida oral e injetável em pacientes com tumores malignos primários do SNC, foi demonstrado que Temozolomida Pó Liofilizado para Solução Injetável administrado por 90 minutos é bioequivalente quanto à Cmáx e AUC de Temozolomida e MTIC quando comparado a Temozolomida Cápsulas, após uma dose de 150 mg/m² . Após 90 minutos de infusão intravenosa a média dos valores de Cmáx para Temozolomida e MTIC foi 7,4 mcgg/mL e 320 ng/mL, respectivamente. A média dos valores de AUC para Temozolomida e MTIC foi 25 mcgg.h/mL e 1.004 mcgg•h/mL, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínica

O perfil toxicológico da Temozolomida para administração intravenosa é comparável à da formulação oral (cápsulas) e consistente com o de outros agentes anticancerígenos comercializados. Embora a formulação intravenosa tenha produzido irritação no local de aplicação, tanto em coelhos quanto em ratos, a irritação foi transitória e não associada a danos teciduais permanentes.

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo da infusão.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração por até 14 horas.

Características do medicamento

Sólido liofilizado branco a levemente rosa claro e isento de materiais estranhos. A temozolomida pó liofilizado para solução injetável, após a reconstituição é uma solução transparente e essencialmente livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0646.0202

Farm. Resp.:
Mauricio Ribeiro Miguel
CRF-SP: 26.565

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda
Rua Rafael de Marco, 43 – Pq. Industrial – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.661/0001-41
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.