Ultomiris 100mg/mL, caixa com 1 frasco com 11mL de solução para infusão intravenosa

Não utilize Ultomiris^® nas seguintes situações:

• Se tem alergia ao ravulizumabe, às proteínas murinas, outros anticorpos monoclonais, ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na composição).
• Se não foi vacinado contra a infecção meningocócica (a menos que tome antibióticos para reduzir o risco de infecção até 2 semanas após ter sido vacinado).
• Se tem uma infecção meningocócica.

Pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com Ultomiris^® o seu médico irá administrar vacina contra as infecções meningococócicas se a mesma não tiver sido administrada anteriormente ou se a sua vacina não estiver atualizada. Se não for vacinado pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com Ultomiris^® o seu médico irá receitar antibióticos para reduzir o risco de infecção até 2 semanas depois de ter sido vacinado.

Para pacientes com menos de 18 anos de idade, o médico irá administrar vacina contra Haemophilus influenzae e infecções pneumocócicas e devem seguir estritamente as recomendações nacionais de vacinação para sua faixa etária.

Instruções para uma utilização correta

As doses administradas de Ultomiris^® serão calculadas pelo seu médico, baseado no seu peso corporal, como mostrado na Tabela 1. Sua primeira dose é chamada fase de indução. Duas semanas após ter recebido sua dose de indução, você receberá dose de manutenção, que será repetida a cada 8 semanas para pacientes acima de 20 kg e a cada 4 semanas para pacientes com menos de 20 kg.

Se você era tratado com Soliris^® (eculizumabe) antes de receber Ultomiris^® a dose de indução deve ser administrada 2 semanas após a última infusão de Soliris^® (eculizumabe).

Tabela 1: Regime posológico de Ultomiris^® com base no peso

Intervalo de peso corporal (kg)	Dose de indução (mg)	Dose de manutenção (mg)
De 10 a menos de 20	600	600
De 20 a menos de 30	900	2100
De 30 a menos de 40	1200	2700
De 40 a menos de 60	2400	3000
De 60 a menos de 100	2700	3300
Acima de 100	3000	3600

A infusão demorará aproximadamente 2 horas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso tenha perdido uma dose de Ultomiris^®

Caso tenha perdido uma dose de Ultomiris^® procure orientação de seu médico imediatamente e veja a seção abaixo “Se parar de utilizar Ultomiris^®”.

Se parar de utilizar Ultomiris^® para HPN

A interrupção ou término do seu tratamento com Ultomiris^® poderá fazer com que os seus sintomas de HPN voltem com uma maior gravidade. O seu médico poderá orientá-lo sobre os possíveis efeitos secundários e riscos. O seu médico deverá monitorá-lo cuidadosamente durante pelo menos 16 semanas.

Os riscos da interrupção de Ultomiris^® incluem um aumento na destruição dos seus glóbulos vermelhos, o que pode causar:

• Uma queda significativa da contagem dos seus glóbulos vermelhos (anemia);
• Confusão ou alteração do seu estado de alerta;
• Dor no peito ou angina;
• Um aumento do seu nível de creatinina sérica (problemas com os seus rins), ou;
• Trombose (coagulação do sangue).

Se tiver qualquer um destes sintomas, contacte o seu médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Se parar de utilizar Ultomiris^® para SHUa

Interromper ou encerrar o tratamento com Ultomiris^® pode fazer com que seus sintomas de SHUa voltem. O seu médico discutirá consigo os possíveis efeitos secundários e explicar-lheá os riscos. O seu médico vai querer monitorá-lo de perto.

Os riscos de parar Ultomiris^® incluem um aumento da lesão dos pequenos vasos sanguíneos, que pode causar:

• Uma queda significativa nas suas plaquetas (trombocitopenia);
• Um aumento significativo na destruição dos seus glóbulos vermelhos;
• Um aumento nos níveis de desidrogenase láctica (DHL) um marcador laboratorial de destruição de glóbulos vermelhos;
• Diminuição da micção (problemas com os rins);
• Um aumento do seu nível de creatinina sérica (problemas com os seus rins);
• Confusão ou mudança em quão alerta você está;
• Mudança na sua visão;
• Dor no peito ou angina;
• Falta de ar;
• Dor abdominal, diarreia ou;
• Trombose (coagulação do sangue).

Se tiver algum destes sintomas, contacte o seu médico. Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Se parar de utilizar Ultomiris^® para MGg

Interromper ou descontinuar o tratamento com Ultomiris^® pode causar sintomas de MGg. Fale com o seu médico antes de parar com o Ultomiris^®. O seu médico irá discutir consigo os possíveis efeitos secundários e riscos. O seu médico também deverá monitorá-lo de perto.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Se parar de utilizar Ultomiris^® para NMOSD

Interromper ou descontinuar o tratamento com Ultomiris^® pode causar recaída de NMOSD.

Fale com o seu médico antes de parar Ultomiris^®. O seu médico irá discutir consigo os possíveis efeitos secundários e riscos. O seu médico também irá querer monitorá-lo de perto.

Se ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Que precauções devo adotar? Advertência relativa à meningite

Fale com seu médico antes de utilizar Ultomiris^®.

Alerta para as infeções meningocócicas e outras infecções por Neisseria

Devido à forma como o medicamento atua, a utilização de Ultomiris^® aumenta o seu risco de infecção meningocócica (infecção grave do revestimento do cérebro e sepse) causada pela Neisseria meningitidis.

Consulte o seu médico antes de tomar Ultomiris^® para se assegurar de que é vacinado contra a Neisseria meningitidis, um microorganismo que causa meningite, pelo menos 2 semanas antes de iniciar a terapia, ou que toma antibióticos para reduzir o risco de infecção até 2 semanas após ter sido vacinado. Assegure-se de que a sua vacina meningocócica está atualizada. É necessário estar também ciente de que a vacinação pode não prevenir este tipo de infecção. De acordo com as recomendações nacionais, o seu médico poderá considerar que precisa de medidas suplementares para prevenir infecções.

Sintomas da infeção meningocócica

Dada a importância de identificar rapidamente e de tratar a infecção meningocócica em pacientes que recebem Ultomiris^®, seu médico irá orientá-lo sobre os sinais e sintomas relevantes da infecção/sepse meningocócica.

Se tiver qualquer um dos seguintes sintomas, você deve informar o seu médico imediatamente:

• Dores de cabeça com náuseas ou vômitos.
• Dores de cabeça e febre.
• Dores de cabeça com rigidez no pescoço ou nas costas.
• Febre.
• Febre e erupção na pele.
• Confusão.
• Dores nos músculos associadas a sintomas do tipo gripal.
• Olhos sensíveis à luz.

Tratamento da infecção meningocócica enquanto viaja

Se estiver viajando numa região remota onde não consiga entrar em contato com o seu médico, ou se estiver temporariamente impossibilitado de receber tratamento médico, o seu médico poderá, como medida preventiva, passar-lhe uma receita para um antibiótico contra a Neisseria meningitidis que você deve levar consigo. Se tiver quaisquer daqueles sintomas citados acima, deve tomar os antibióticos conforme receitado. Tenha em mente que deverá consultar um médico assim que possível, mesmo que se sinta melhor depois de ter tomado os antibióticos.

Infecções

Antes de iniciar o tratamento com Ultomiris^® informe o seu médico se tiver quaisquer infecções.

Ultomiris^® aumenta as chances de infecções, especialmente infecções meningocócicas (meningite) e gonocócicas (gonorréia). Consulte seu médico para discutir maneiras de previnir essas doenças.

Reações alérgicas

Ultomiris^® contém uma proteína, e as proteínas podem causar reações alérgicas em algumas pessoas.

Reações à infusão

Quando Ultomiris^® é administrado, poderá ter reações à infusão como dor de cabeça, dor lombar e dor relacionada à infusão. Alguns pacientes podem apresentar reações alérgicas ou de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia, uma reação alérgica grave que causa dificuldade em respirar ou tonturas).

Crianças e adolescentes

Pacientes com menos de 18 anos de idade devem ser vacinados contra Haemophilus influenzae e infecções pneumocócicas.

Pessoas idosas

Não existem precauções especiais para o tratamento de pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Mulheres com potencial para engravidar

A utilização de contraceptivo eficaz durante o tratamento e até 8 meses após o tratamento deve ser considerado em mulheres em idade fértil.

Gravidez/Amamentação

Se está grávida ou amamentando, se pensa estar grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este medicamento.

Não há estudos sobre a excreção de Ultomiris^® no leite materno.

Ultomiris^® contém sódio

Uma vez diluído com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), este medicamento contém 0,18 g de sódio (principal componente do sal de cozinha/sal de mesa) em 72 mL na dose máxima. Isso equivale a 9,1% da ingestão diária máxima recomendada de sódio para um adulto. Isto deve ser levado em consideração se estiver em dieta controlada de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

A influência de Ultomiris^® na capacidade de conduzir e utilizar máquinas é inexistente ou insignificante.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

O seu médico irá orientá-lo sobre os efeitos secundários possíveis e explicar sobre os riscos e benefícios de Ultomiris^®.

O efeito secundário mais grave foi infecção/sepse meningocócica.

Se tiver quaisquer sintomas de infecção meningocócica, você deve informar o seu médico imediatamente.

Se não tiver a certeza sobre os efeitos secundários indicados abaixo, peça ao seu médico para lhe explicar.

Muito frequentes: poderão afetar mais de 1 em cada 10 pessoas

• Dores de cabeça;
• Diarréia;
• Infecção do trato respiratório superior;
• Resfriado comum (nasofaringite).

Frequentes: poderão afetar até 1 em cada 10 pessoas

• Tonturas;
• Vômitos, náuseas, dor abdominal e indigestão (dispepsia);
• Erupção na pele e coceira na pele;
• Dores de costas, dores nas articulações (artralgia), dores nos músculos (mialgia) e espasmos musculares;
• Febre (pirexia), doença tipo gripe, arrepios, sentir-se cansado (fadiga, astenia).

Pouco frequentes: poderão afetar até 1 em cada 100 pessoas

• Infecção meningocócica, e infecção gonocócica;
• Hipersensibilidade, reação alérgica grave que causa dificuldade em Respirar ou tontura (reação anafilática).

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados nesta bula, fale com o seu médico.

Pós comercialização

A administração de Ultomiris^® pode resultar em reações relacionadas à infusão que causam reações alérgicas ou de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia). Em caso de reação a administração de Ultomiris^® deve ser interrompida e devem ser instituídas medidas de suporte adequadas se ocorrerem sinais de instabilidade cardiovascular ou compromisso respiratório.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu medico ou cirurgião-dentista.

Infecções meningocócicas/sepse com ameaça à vida ocorreram em pacientes tratados com Ravulizumabe e podem se tornar rapidamente fatais se não forem reconhecidas e tratadas precocemente. Devido ao seu mecanismo de ação, o uso de Ravulizumabe aumenta a susceptibilidade à infecção/sepse meningocócica (Neisseria meningitidis). Pode ocorrer doença meningocócica decorrente de qualquer sorogrupo. Para reduzir este risco de infecção, todos os pacientes devem ser vacinados contra infecções meningocócicas antes ou no momento de iniciar o Ravulizumabe. Pacientes que iniciam o tratamento com Ravulizumabe menos de 2 semanas depois de ter recebido a vacina meningocócica devem receber tratamento profilático com antibióticos apropriados até 2 semanas depois da vacinação. As vacinas contra os sorogrupos A, C, Y, W135 e B são recomendadas para prevenir os sorogrupos meningocócicos patogênicos mais comuns. Os pacientes devem ser vacinados ou revacinados de acordo com as atuais diretrizes nacionais para vacinação. A vacinação pode não ser suficiente para prevenir a infecção meningocócica. É preciso considerar a orientação oficial sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Casos de infecções/sepse meningocócicas graves ou fatais foram relatados em pacientes tratados com Ravulizumabe e outros inibidores de complemento terminal. Todos os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais iniciais de infecção e sepse meningocócica, avaliados imediatamente se houver suspeita de infecção e tratados com antibióticos apropriados. Os pacientes devem ser informados sobre esses sinais, sintomas e medidas que devem ser tomadas para buscar tratamento médico imediatamente. Os médicos devem orientar seus pacientes sobre o uso seguro do medicamento.

Solução para diluição para infusão 300mg e 1100mg (100mg/mL)

Embalagem com um frasco de solução estéril para diluição para infusão intravenosa.

Ultomiris 300 mg/3mL concentrado para diluição para infusão

Cada frasco de 3 mL contém 300 mg de ravulizumabe (100 mg/mL).

Ultomiris 1100 mg/11 mL concentrado para diluição para infusão

Cada frasco de 11 mL contém 1100 mg de ravulizumabe (100 mg/mL).

Solução para diluição para infusão.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada 1 mL de Ultomiris^® (ravulizumabe) contém:

100mg de ravulizumabe.

Excipientes: fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico, L-arginina, polissorbato 80, sacarose e água para injetáveis.

Caso suspeite de que lhe foi administrada acidentalmente uma dose de Ultomiris^® superior à prescrita, consulte o seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico caso tenha tomado, ou esteja tomando, outros medicamentos.

Alterações em exames laboratoriais

Em caso de dúvidas a respeito de exames laboratoriais, procure a orientação de seu médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Ravulizumabe é um medicamento contendo ravulizumabe, um anticorpo IgG2/4K monoclonal humanizado de longa duração produzido em cultura de células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia de DNA recombinante.

Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)

A segurança e eficácia de Ravulizumabe foi avaliada em duas populações distintas e complementares de pacientes com HPN:

• Pacientes sem tratamento prévio com inibidor de complemento e com hemólise ativa para estabelecer a magnitude da resposta de eficácia; como também pacientes clinicamente estáveis em terapia com Soliris^® (eculizumabe), o que permitiu a avaliação da manutenção de resposta de eficácia e segurança nos pacientes que mudaram para a terapia com Ravulizumabe.

Desta forma, dois ensaios clínicos de Fase 3 controlados foram conduzidos para avaliar estas populações:

• Estudo 301 - Avaliação de pacientes adultos com HPN sem tratamento prévio com inibidores do complemento (ALXN1210-HPN-301).
• Estudo 302 - Avalição de pacientes adultos com HPN, em tratamento prévio com Soliris^® (eculizumabe), por pelo menos 6 meses anteriores ao estudo, que se encontravam clinicamente estáveis em terapia com Soliris^® (eculizumabe) (ALXN1210-HPN-302).

O programa de desenvolvimento clínico foi desenhado para determinar a não inferioridade de Ravulizumabe em relação ao medicamento Soliris^® (eculizumabe) em pacientes adultos com HPN independente do tratamento anterior, avaliando os efeitos benéficos potenciais de um maior intervalo entre as doses.

Ravulizumabe foi administrado de acordo com a dose recomendada descrita na seção "Como usar o Ravulizumabe?" (4 infusões de Ravulizumabe durante 26 semanas) enquanto o Soliris^® (eculizumabe) foi administrado de acordo com dose aprovada de Soliris^® (15 infusões durante 26 semanas) considerado tratamento padrão para HPN durante a condução dos estudos. Estes pacientes foram vacinados contra infecção meningocócica antes ou no momento do início do tratamento com Ravulizumabe ou Soliris^® (eculizumabe). Se os pacientes não foram vacinados antes de iniciar o tratamento com Ravulizumabe (ravulizumabe) ou Soliris^® (eculizumabe), os pacientes receberam tratamento profilático com antibióticos apropriados até 2 semanas após a vacinação.

Não houve diferenças significativas nas características demográficas ou características de base entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe ou Soliris^® (eculizumabe) nos estudos de Fase 3. O histórico de transfusão em doze meses foi semelhante entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe ou Soliris^® (eculizumabe) em ambos estudos de Fase 3.

A segurança e eficácia de Ravulizumabe em pacientes pediátricos com HPN foram avaliadas no Estudo de PNH ALXN1210-PNH-304, um estudo aberto, Fase 3 realizado em pacientes pediátricos tratados anteriormente com eculizumabe e não tratados anteriormente com inibidor de complemento com HPN.

Estudo 301

O Estudo 301 foi um estudo de Fase 3 com duração de 26 semanas, multicêntrico, aberto, randomizado, com controle ativo, que incluiu 246 pacientes sem tratamento prévio com inibidores do complemento.

A história clínica de HPN foi semelhante entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe ou Soliris^® (eculizumabe). O histórico de transfusão em doze meses foi semelhante entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe ou Soliris^® (eculizumabe). Mais de 80% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento apresentaram história positiva de transfusão nos 12 meses anteriores à entrada no estudo. A maioria da população do Estudo 301 era altamente hemolítica no início do estudo; 86,2% dos pacientes inscritos apresentavam níveis elevados de DHL ≥ 3 x LSN, que é uma avaliação direta da hemólise intravascular no contexto da HPN. A mediana do tamanho do clone nos glóbulos vermelhos foi de 33,75%, o que é consistente com hemólise ativa contínua da HPN em uma população de pacientes com tamanho aumentado de clones nos granulócitos (92,55%).

A Tabela 1 apresenta as características basais dos pacientes com HPN, incluídos no Estudo 301.

Tabela 1: Características basais no Estudo 301

Parâmetros	Estatísticas	Ravulizumabe (N = 125)	Soliris® (N = 121)
Idade (anos) ao diagnóstico de HPN	Média (DP)	37.9 (14.90)	39.6 (16.65)
	Mediana	34.0	36.5
	Min, max	15, 81	13, 82
Idade (anos) na primeira infusão do estudo	Média (DP)	44.8 (15.16)	46.2 (16.24)
	Mediana	43.0	45.0
	Min, max	18, 83	18, 86
Gênero (n, %)	Masculino	65 (52.0)	69 (57.0)
	Feminino	60 (48.0)	52 (43.0)
Etnia	n (%)	-	-
Asiáticos		72 (57.6)	57 (47.1)
Brancos		43 (34.4)	51 (42.1)
Negro ou afro-americano		2 (1.6)	4 (3.3)
Índio americano ou nativo do Alasca		1 (0.8)	1 (0.8)
Outros		4 (3.2)	4 (3.3)
Não reportado		3 (2.4)	4 (3.3)
Níveis de DHL pré-tratamento	Média (DP)	1633.5 (778.75)	1578.3 (727.06)
	Mediana	1513.5	1445.0
Número de pacientes com tranfusões de concentrado de eritrócitos/sangue total nos últimos 12 meses anteriores à primeira dose do estudo	n (%)	103 (82.4)	100 (82.6)
Número de transfusões de concentrado de eritrócitos/ sangue total nos últimos 12 meses anteriores à primeira dose do estudo	Total	677	572
	Média (DP)	6.6 (6.04)	5.7 (5.53)
	Mediana	4.0	3.0
Unidades de concentrado de eritrócitos/sangue total transfundidas nos últimos 12 meses anteriores à primeira dose do estudo	Total	925	861
	Média (DP)	9.0 (7.74)	8.6 (7.90)
	Mediana	6.0	6.0
Pacientes com qualquer condição relacionada à HPN antes do consentimento informado	n (%)	121 (96.8)	120 (99.2)
Anemia		103 (82.4)	105 (86.8)
Hematúria ou hemoglobinúria		81 (64.8)	75 (62.0)
Anemia aplásica		41 (32.8)	38 (31.4)
Falência renal		19 (15.2)	11 (9.1)
Síndrome mielodisplásica		7 (5.6)	6 (5.0)
Complicações na gravidez		3 (2.4)	4 (3.3)
Outrosa		27 (21.6)	13 (10.7)

^a “Outros” conforme especificado no formulário de relato de caso incluiu trombocitopenia, doença renal crônica e pancitopenia, assim como várias outras condições.
DP – Desvio padrão.

Os desfechos co-primários foram a prevenção de transfusões e hemólise avaliada diretamente pela normalização dos níveis de DHL. A prevenção de transfusões foi considerada como alcançada apenas pelos pacientes que não receberam transfusão ou que não apresentaram critérios para transfusão pelas diretrizes especificadas, considerados desde o início do estudo até o dia 183. Os principais desfechos secundários incluíram a mudança percentual do basal nos níveis de DHL, mudança na qualidade de vida (FACIT-Fadiga), a proporção de pacientes com hemólise de escape e a proporção de pacientes com estabilização dos níveis de hemoglobina.

No Estudo 301, ambos desfechos primários, prevenção de transfusão de concentrado de eritrócitos de acordo com as diretrizes especificadas pelo protocolo e normalização de DHL do dia 29 ao dia 183, atingiram o objetivo principal e mostraram que Ravulizumabe foi estatisticamente significativo para não inferioridade comparado ao Soliris^® (eculizumabe). Ravulizumabe também alcançou não inferioridade estatisticamente significativa em comparação com o Soliris^® (eculizumabe), para todos os 4 principais desfechos secundários. Os desfechos co-primários e todos os principais desfechos secundários foram favoráveis ao Ravulizumabe (Figura 1).

Figura 1: Análise dos Desfechos primários e secundários – Conjunto completo de análise (Estudo 301)

Nota: O triângulo preto indica as margens de não inferioridade e os pontos cinzentos indicam estimativas pontuais.
Nota: PT = Prevenção de Transfusão; DHL-N = Normalização da DHL; RP = Razão de Probabilidades, DHL-MP = Mudança Percentual de DHL; FACIT = Escala de fadiga da avaliação funcional da terapia de doença crônica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue Scale); HE = hemólise de escape; HB-E = Estabilização da Hemoglobina.

A prevenção de transfusões até o dia 183 foi alcançada por 73,6% dos pacientes no grupo Ravulizumabe em comparação com 66,1% no grupo Soliris^® (eculizumabe). A diferença entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe e Soliris^® (eculizumabe) quanto a porcentagem de pacientes que não precisaram ser submetidos à transfusão foi de 6,8% (IC 95%: -4,66%, 18,14%). O número total de unidades transfundidas também foi menor para o grupo Ravulizumabe (222 unidades para Soliris^® versus 155 unidades para Ravulizumabe). A prevalência ajustada de normalização da DHL (níveis de DHL ≤ 1 x LSN do dia 29 ao dia 183) foi de 53,6% para o grupo Ravulizumabe e 49,4% para o grupo Soliris^® (eculizumabe). A Razão de Probabilidade ajustada para a comparação entre Ravulizumabe e Soliris^® (eculizumabe) foi de 1,187 (IC 95%: 0,796, 1,769). A mediana de tempo para a primeira normalização de DHL foi de 24 dias para o Ravulizumabe e de 29 dias para o Soliris^® (eculizumabe).

A variação percentual média de DHL desde o início até o dia 183 foi de -76,84% para o grupo Ravulizumabe e 76,02% para o grupo Soliris^® (eculizumabe). A diferença média entre os grupos de tratamento foi de -0,83% (IC 95%: -5,21%, 3,56%).

A alteração média na pontuação total FACIT-Fadiga do início até o dia 183 do estudo, foi de 7,07 para o grupo Ravulizumabe e 6,40 para o grupo Soliris^® (eculizumabe), com uma melhora de 3 pontos em relação aos valores basais, o que nessa escala é considerada uma melhora clinicamente significativa. A diferença média entre os grupos de tratamento foi de 0,67 (95% CI: -1,21, 2,55). Ambos os grupos de tratamento apresentaram melhora na fadiga avaliada pelo FACIT-Fadiga ao longo do tempo, com resultados melhores para Ravulizumabe em comparação com Soliris^® (eculizumabe) em todas as avaliações temporais para o teste FACIT-Fadiga.

Hemólise de escape foi definida como pelo menos um sintoma novo ou piorado, ou ainda sinal de hemólise intravascular com níveis elevados de DHL ≥ 2 x LSN após redução prévia de DHL <1,5 x LSN na vigência de terapia. No Estudo 301, a hemólise de escape esteve presente em 4,0% dos pacientes no grupo Ravulizumabe (5 pacientes com 5 eventos) e 10,7% dos pacientes no grupo Soliris^® (13 pacientes com 15 eventos). A diferença entre os grupos de tratamento foi de -6,7% (IC 95%: -14,21%, 0,18%). Dos 15 eventos de hemólise de escape observados no grupo Soliris^® (eculizumabe), 7 foram associados com C5 livre elevado acima de 0,5 µg/mL. Nenhum paciente no grupo Ravulizumabe teve elevações dos níveis de C5 livre acima de 0,5 µg/mL.

A estabilização da hemoglobina até o dia 183 foi alcançada por 68,0% dos pacientes no grupo Ravulizumabe e 64,5% dos pacientes no grupo Soliris^® (eculizumabe). A diferença entre os grupos de tratamento foi de 2,9% (IC 95%: -8,80%, 14,64%).

No Estudo 301, a não inferioridade com significância estatística foi alcançada tanto para os desfechos co-primários como para todos os 4 principais desfechos secundários. Assim, conforme definido em protocolo, foi possível avaliar superioridade seguindo a ordem dos testes hierárquicos pré-definidos, iniciando com análise do desfecho de hemólise de escape. A diferença dos grupos de tratamento em relação a hemólise de escape (p = 0,0558) não atingiu o limiar pré-especificado para superioridade (p <0,05), e, portanto, nenhum outro teste foi realizado.

Estudo 302

O Estudo 302, conduzido em pacientes previamente tratados com Soliris^® (eculizumabe) foi um estudo de fase 3 de 26 semanas, multicêntrico, aberto, randomizado, com controle ativo, realizado em 195 pacientes com HPN que se encontravam clinicamente estáveis após terem sido tratados com Soliris^® (eculizumabe) durante pelo menos os últimos 6 meses.

O histórico clínico de HPN foi semelhante entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe e Soliris^® (eculizumabe). O histórico de transfusão nos últimos doze meses foi semelhante entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe e Soliris^® (eculizumabe) e mais de 87% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento não receberam transfusão nos 12 meses após a entrada no estudo. Devido aos critérios de inclusão no estudo, todos os pacientes apresentavam hemólise controlada no início do estudo, sendo este dado consistente para uma população sob tratamento contínuo com Soliris^® (eculizumabe). A média do tamanho total do clone de HPN na contagem de eritrócitos foi de 60,05%, a média do tamanho total do clone de granulócitos de HPN foi de 83,30%, e o tamanho médio total do clone de monócitos de HPN foi de 85,86%.

A Tabela 2 apresenta as características basais dos pacientes com HPN incluídos no Estudo 302.

Tabela 2: Características basais no Estudo 302

Parâmetros	Estatísticas	Ravulizumabe (N = 97)	Soliris® (N = 98)
Idade (anos) ao diagnóstico de HPN	Média (DP)	34.1 (14.41)	36.8 (14.14)
	Mediana	32.0	35.0
	Min, max	6, 73	11, 74
Idade (anos) na primeira infusão do estudo	Média (DP)	46.6 (14.41)	48.8 (13.97)
	Mediana	45.0	49.0
	Min, max	18, 79	23, 77
Gênero (n, %)	Masculino	50 (51.5)	48 (49.0)
	Feminino	47 (48.5)	50 (51.0)
Etnia	n (%)	-	-
Asiáticos		50 (51.5)	61 (62.2)
Brancos		23 (23.7)	19 (19.4)
Negro ou afro-americano		5 (5.2)	3 (3.1)
Índio americano ou nativo do Alasca		2 (2.1) 13 (13.4)	1 (1.0) 13 (13.3)
Outros		3 (3.1)	1 (1.0)
Não reportado		1 (1.0)	0
Níveis de DHL pré-tratamento	Média (DP)	228.0 (48.71)	235.2 (49.71)
	Mediana	224.0	234.0
Número de pacientes com tranfusões de concentrado de eritrócitos/sangue total nos últimos 12 meses anteriores à primeira dose	n (%)	13 (13.4)	12 (12.2)
Número de transfusões de concentrado de eritrócitos/ sangue total nos últimos 12 meses anteriores à primeira dose	Total	64	30
	Média (DP)	4.9 (5.51)	2.5 (2.32)
	Mediana	3.0	1.5
Unidades de concentrado de eritrócitos/sangue total transfundidos nos últimos 12 meses anteriores à primeira dose	Total	103	50
	Média (DP)	7.9 (8.78)	4.2 (3.83)
	Mediana	4.0	2.5
Pacientes com qualquer condição relacionada à HPN antes do consentimento informado	n (%)	90 (92.8)	96 (98.0)
Anemia		96 (98.0)	67 (68.4)
Hematúria ou hemoglobinúria		47 (48.5)	48 (49.0)
Anemia aplásica		34 (35.1)	39 (39.8)
Falência Renal		11 (11.3)	7 (7.1)
Síndrome mielodisplásica		3 (3.1)	6 (6.1)
Complicações na gravidez		4 (4.1)	9 (9.2)
Outrosa		14 (14.4)	14 (14.3)

^a A categoria “Outros” incluiu neutropenia, disfunção renal e trombopenia, além de várias outras condições.
DP – Desvio padrão.

O desfecho primário foi a hemólise, avaliada pela variação percentual de DHL em relação à características iniciais do estudo. Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes com hemólise de escape, qualidade de vida (FACIT-Fadiga), prevenção de transfusões (PT) e proporção de pacientes com estabilização dos níves de hemoglobina.

No Estudo 302, o desfecho primário, percentagem de alterações na DHL do início do estudo até o dia 183 atingiu o objetivo principal e demostrou não inferioridade com significância estatística para o Ravulizumabe em comparação com o Soliris^® (eculizumabe). Ravulizumabe também demonstrou não inferioridade com significância estatistica em comparação com o Soliris^® (eculizumabe) para todos os 4 principais desfechos secundários. Portanto, tanto os desfechos primários quanto todos os desfechos secundários principais favoreceram o Ravulizumabe (Figura 2).

Figura 2: Análise dos Desfechos Primários e Secundários – Conjunto Completo de Análises (Estudo 302)

Nota: O triângulo preto indica as margens de não inferioridade e o ponto cinza indica as estimativas de ponto.
Nota: DHL-MP = Mudança Percentual de DHL; HE = hemólise de escape; FACIT = Escala de fadiga da avaliação funcional da terapia de doença crônica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue Scale); PT = Prevenção de Transfusão; HB-E = Estabilização da hemoglobina.

A alteração percentual média de DHL, desde o início do estudo até ao dia 183, mostrou uma diminuição de menos de 1% (-0,82%) para o grupo Ravulizumabe e um aumento superior a 8% (+ 8,39%) para o grupo Soliris^® (eculizumabe) com uma diferença de tratamento (Ravulizumabe- Soliris^®) de -9,21% (IC 95%: -18,84%, 0,42%).

Nenhum dos pacientes no grupo Ravulizumabe porém 5 (5,1%) pacientes no grupo de Soliris^® (eculizumabe) tiveram hemólise de escape, com base na mesma definição utilizada no Estudo 301. A diferença entre os grupos de tratamento foi de -5,1% (IC 95%: -19,0%, 8.9%). A incidência de hemólise de escape foi maior no grupo Soliris^® (eculizumabe) (7 eventos) comparado ao grupo Ravulizumabe (0 eventos). Dos 7 eventos de hemólise de escape observados no grupo Soliris^® (eculizumabe), 4 foram associados com C5 livre elevado acima de 0,5 µg/mL.

Não houve eventos de hemólise de escape no grupo Ravulizumabe e nenhum paciente no grupo Ravulizumabe teve elevações dos níveis de C5 livre acima de 0,5 µg/mL.

A alteração média na pontuação total da FACIT-Fadiga desde o início do estudo até o dia 183 foi de 2,01 para o grupo Ravulizumabe e 0,54 para o grupo Soliris^® (eculizumabe). A diferença média de mínimos quadrados entre os grupos de tratamento foi de 1,5 (IC 95%: -0,2, 3,2). Ambos os grupos de tratamento apresentaram melhora na fadiga avaliada pelo teste FACIT-Fadiga ao longo do tempo, com resultados melhores para Ravulizumabe quando comparado ao Soliris^® (eculizumabe), em todos os momentos após o dia 8.

A prevenção da transfusão foi alcançada por 87,6% dos pacientes em Ravulizumabe em comparação com 82,7% dos pacientes em Soliris^® (eculizumabe) na semana 26. A diferença entre os grupos de tratamento com Ravulizumabe e Soliris^® (eculizumabe) na porcentagem de pacientes que não necessitaram de transfusão foi de 5,5% (IC95%: -4,27 %, 15,68%).

A estabilização dos níveis de hemoglobina até o dia 183 foi alcançada por 76,3% dos pacientes no grupo Ravulizumabe e 75,5% dos pacientes no grupo Soliris^® (eculizumabe). A diferença entre os grupos de tratamento foi de 1,4% (IC 95%: -10,41%, 13,31%).

Como a não inferioridade estatisticamente significativa foi alcançada para o desfecho primário e todos os 4 principais desfechos secundários, foi possível através da ordem hierárquica préespecificada pelo protocolo aplicar análise de superioridade da variação percentual de DHL em relação ao início do estudo. A análise de superioridade da diferença de tratamento resultou em um valor de p = 0,0583 que não alcançou o limiar de significância pré-especificado para superioridade (p <0,05) e, portanto, nenhum teste adicional na hierarquia foi conduzido.

Estudo 304

O estudo pediátrico (ALXN1210-PNH-304) é um estudo multicêntrico, aberto, Fase 3 realizado em pacientes pediátricos com HPN tratados anteriormente com Soliris^® e não tratados anteriormente com inibidor de complemento. Pacientes que concluíram o período de avaliação primária de 26 semanas deverão ser acompanhados por até 4 anos no Período de Extensão crônica.

Um total de 13 pacientes pediátricos com HPN concluiu o tratamento com Ravulizumabe durante o Período de Avaliação Primária (26 semanas) do Estudo ALXN1210-PNH-304. Cinco dos 13 pacientes nunca haviam tratados com inibição do complemento e 8 pacientes foram tratados com Soliris^®. Onze dos 13 pacientes tinham entre 12 e 17 anos de idade na primeira infusão, com 2 pacientes menores de 12 anos de idade (11 e 9 anos de idade). Com base no peso corporal, os pacientes receberam uma dose de ataque de Ravulizumabe no Dia 1, seguida por tratamento de manutenção no Dia 15 e uma vez a cada 8 semanas (q8w) posteriormente para pacientes com ≥ 20 kg, ou uma vez a cada 4 semanas (4/4 sem) para pacientes com < 20 kg. Para pacientes admitidos ao estudo em terapia com Soliris^®, o Dia 1 do tratamento em estudo foi planejado para ocorrer 2 semanas a partir da última dose de Soliris^® do paciente.

O esquema de dose de Ravulizumabe com base no peso forneceu inibição imediata, completa e prolongada do complemento terminal por todo o período de tratamento de 26 semanas, independentemente da experiência anterior com Soliris^®. Após o início do tratamento com Ravulizumabe, as concentrações séricas terapêuticas de Ravulizumabe em estado de equilíbrio foram atingidas imediatamente após a primeira dose e mantidas por todo o Período de Avaliação Primária em ambas as coortes. Não houve hemólise intermitente durante o Período de Avaliação Primária de 26 semanas e nenhum paciente apresentou níveis de C5 livre pós-basais acima de 0,5 µg/mL.

A alteração percentual média desde o valor basal em DHL foi de -47,91% no Dia 183 na coorte não tratada anteriormente com inibidor de complemento e permaneceu estável na coorte tratada anteriormente com Soliris^® durante o Período de Avaliação Primária de 26 semanas. Três (60%) dos 5 pacientes virgens de tratamento com inibidor de complemento e 6 (75%) dos 8 pacientes tratados anteriormente com Soliris^® atingiram estabilização de hemoglobina até a Semana 26, respectivamente. A ausência de transfusão foi atingida para 85% (11/13) dos pacientes durante o Período de Avaliação Primária de 26 semanas.

Uma melhora clinicamente relevante desde o valor basal na QoL conforme avaliada pela FACIT-Fadiga Pediátrica (isto é, melhora média de > 3 unidades para as pontuações de FACIT-Fadiga pediátrica) foi mantida por todo o Período de Avaliação Primária nos 5 pacientes virgens de tratamento com inibidor do complemento. Também foi observada uma melhora discreta em pacientes tratados anteriormente com Soliris^®.

A Tabela 3 apresenta os resultados de eficácia para o Período de Avaliação Primária.

Tabela 3: Resultados de Eficácia do Período de Avaliação Primária de 26 Semanas do Estudo Pediátrico em Pacientes com HPN (ALXN1210-PNH-304)

Desfecho	Não Tratados Anteriormente (N = 5)	Soliris® Experienced (N = 8)
DHL- alteração percentual desde o valor basal, Média (DP)	-47,91 (52,716)	4,65 (44,702)
Ausência de transfusão (%) (IC de 95%)	60,0 (14,66, 94,73)	100,0 (63,06, 100,00)
Alteração na FACIT-Fadiga, Média (DP)	3,40 (6,107)	1,28 (5,235)
Estabilização de hemoglobina (%) (IC de 95%)	60,0 (14,66, 94,73)	75 (34,91, 96,81)
Hemólise intermitente (%)	0	0a

^a Nenhum paciente apresentou hemólise intermitente durante o Período de Avaliação Primária. Um paciente apresentou hemólise intermitente após 1,8 ano de tratamento durante o Período de Extensão; contudo, no momento do evento de hemólise intermitente, o paciente apresentou inibição adequada de C5 (C5 livre < 0,5 µg/mL).
Abreviações: C5 = componente 5 do complemento; IC = intervalo de confiança; FACIT = Avaliação Funcional da Terapia para Doença Crônica; DHL = desidrogenase láctica; DP = desvio padrão.

Com base nestes dados, pacientes pediátricos com HPN podem iniciar Ravulizumabe ou ser transferidos de Soliris^® para Ravulizumabe com segurança e sem perda de eficácia. A eficácia de Ravulizumabe em pacientes pediátricos com HPN é semelhante à observada em pacientes adultos com HPN incluídos em estudos centrais.

Síndrome hemolítico-urêmica atípica (SHUa)

A segurança e a eficácia de Ravulizumabe IV em pacientes com MAT mediada pelo complemento foram avaliadas em 2 estudos Fase 3 abertos, de braço único. O Estudo ALXN1210-aHUS-311 incluiu pacientes adultos com MAT mediada pelo complemento. O Estudo ALXN1210-aHUS-312 incluiu pacientes pediátricos com MAT mediada pelo complemento.

Estudo 311

O estudo em adultos foi um estudo multicêntrico, de braço único, Fase 3 realizado em pacientes não tratados anteriormente com tratamento com inibidor de complemento antes da admissão ao estudo. O estudo foi composto por um Período de Avaliação Inicial de 26 semanas e os pacientes puderam entrar em um período de extensão por até 4,5 anos.

Foi incluído um total de 58 pacientes com MAT documentada. Os critérios de inclusão excluíram pacientes que apresentaram MAT devido a uma disintegrina e metaloproteinase com motivo trombospondina tipo 1, deficiência de membro 13 (ADAMTS13), síndrome hemolítico-urêmica relacionada a toxina Shiga de Escherichia coli (STEC-SHUSTEC-SHU) e defeito genético no metabolismo de cobalamina C. Dois pacientes foram excluídos do Conjunto de Análise Completo devido a um diagnóstico confirmado de síndrome hemolítico-urêmica relacionada a toxina Shiga de Escherichia coli (STEC-SHU). Consequentemente, não há informações sobre o uso de Ravulizumabe nestas populações. A maior parte dos pacientes apresentou sinais ou sintomas extrarrenais de SHUa na visita basal. Na visita basal, 71,4% (n = 41) dos pacientes apresentavam doença renal crônica (DRC) estágio 5.

A Tabela 4 apresenta as características demográficas e basais de 56 pacientes adultos incluídos no Estudo ALXN1210-aHUS-311, que constituíram o Conjunto de Análise Completo.

Tabela 4: Características Basais no Estudo em Adultos

Parâmetro	Estatística	Ravulizumabe (N = 56)
Idade no momento da primeira infusão (anos)	Média (DP)	42,2 (14,98)
	Mín, máx	19,5, 76,6
Sexo Masculino	n (%)	19 (33,9)
Raça a	n (%)	-
Asiática		15 (26,8)
Branca		29 (51,8)
Desconhecida		8 (14,3)
Outro		14 (7,2)
Quaisquer sinais ou sintomas extrarrenais de SHUa pré-tratamento	n (%)	52 (92,9)
Cardiovascular		39 (69,6)
Pulmonar		25 (44,6)
Sistema nervoso central		29 (51,8)
Gastrointestinal		35 (62,5)
Cutânea		17 (30,4)
Músculo esquelético		13 (23,2)
História de transplante	n (%)	8 (14,3)
Pacientes pós-parto	N (%)	8 (14,3)
Plaquetas (109/L) sanguíneas [intervalo normal 130 a 400 × 109/L]	n	56
	Média (DP)	118,52 (86,440)
	Mediana (mín, máx)	95,25 (18, 473)
Hemoglobina (g/L) sanguínea [intervalo normal 115 a 160 g/L (mulheres), 130 a 175 g/L (homens)]	n	56
	Média (DP)	86,26 (14,866)
	Mediana (mín, máx)	85,00 (60,5, 140)
DHL (U/L) sérica [intervalo normal 120 a 246 U/L]	n	56
	Média (DP)	702,38 (557,959)
	Mediana (mín, máx)	508,00 (229,5, 3249)
RGFe (mL/min/1,73 m2) [intervalo normal ≥ 60 mL/min/1,73 m2]	n (%)	55
	Média (DP)	15,86 (14,815)
	Mediana (mín, máx)	10,00 (4, 80)
Pacientes em diálise	N (%)	29 (51,8)

Observação: As porcentagens se baseiam no número total de pacientes.
Abreviações: SHUa = síndrome hemolítica urêmica atípica; RFGe = ritmo de filtração glomerular estimado; DHL = desidrogenase láctica; máx = máximo; mín = mínimo; MAT= microangiopatia trombótica.

O desfecho primário foi Resposta Completa da MAT durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas, conforme evidenciada por normalização dos parâmetros hematológicos (número de plaquetas e DHL) e melhora de ≥ 25% na creatinina sérica desde o valor basal. Os pacientes deveriam atender a cada critério de Resposta Completa MAT em 2 avaliações separadas obtidas com intervalo mínimo de 4 semanas (28 dias) e qualquer medição no período. Todos os valores séricos de creatinina obtidos enquanto o paciente estava em diálise foram excluídos de todas as análises. Quando um paciente está em diálise na visita basal, o primeiro valor válido de creatinina a ser utilizado como valor basal é a primeira avaliação ≥ 6 dias após a diálise. Caso um paciente esteja em diálise durante todo o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas, a creatinina basal não é calculada.

Os desfechos secundários incluíram tempo até Resposta Completa MAT, estado de resposta completa da MAT com o tempo, necessidade de diálise, estágio de DRC conforme avaliado pelo ritmo de filtração glomerular estimado (RFGe), resposta de hemoglobina e alteração desde o valor basal na qualidade de vida (QV).

A Resposta Completa daMAT foi observada em 30 dos 56 (53,6%) durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas, conforme mostrado na Tabela 5.

Tabela 5: Análise de Resposta Completa da MAT e Componentes da Resposta Completa da MAT Durante o Período de Avaliação Inicial de 26 Semanas (ALXN1210- aHUS-311)

-	Total	Respondedor
		n	Proporção (IC de 95%)a
Resposta Completa de MAT	56	30	0,536 (0,396, 0,675)
Componentes da Resposta de MAT Completa	-	-	-
Normalização do número de plaquetas	56	47	0,839 (0,734, 0,944)
Normalização de DHL	56	43	0,768 (0,648, 0,887)
≥ 25% de melhora na creatinina sérica desde o valor basal	56	33	0,589 (0,452, 0,727)
Normalização hematológica	56	41	0,732 (0,607, 0,857)

^a Os ICs de 95% para a proporção se basearam no método de aproximação assintótica de Gauss com uma correção de continuidade.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; DHL = desidrogenase láctica; MAT = microangiopatia trombótica.

Quatro pacientes adicionais apresentaram uma Resposta completa da MAT que foi confirmada após o Período Inicial de Avaliação de 26 semanas (com uma resposta completa de MAT ocorrendo nos Dias 169, 302, 401 e 407), resultando em uma Resposta Completa de MAT em 34 de 56 pacientes (60,7%; IC de 95%: 47,0%, 74,4%). A resposta de componente individual aumentou para 48 (85,7%; IC de 95%: 75,7%, 95,8%) pacientes para normalização do número de plaquetas, 47 (83,9%; IC de 95%: 73,4%, 94,4%) pacientes para normalização de DHL e 35 (62,5%; IC de 95%: 48,9%, 76,1%) pacientes para melhora da função renal.

A Resposta Completa da MAT foi atingida em um tempo mediano de 86 dias (7 a 169 dias). Um aumento no número médio de plaquetas foi observado rapidamente após início de ravulizumabe, aumentando de 118,52 × 10⁹/L na visita basal para 240,34 × 10⁹/L no Dia 8 e permanecendo acima de 227 × 10⁹/L em todas as visitas subsequentes no Período Inicial de Avaliação (26 semanas). De modo semelhante, o valor médio de DHL foi diminuído desde o valor basal nos primeiros 2 meses de tratamento, e foi mantido pela duração do Período de Avaliação Inicial (26 semanas). A Tabela 6 resume os resultados de eficácia secundários para o Estudo ALXN1210- aHUS-311.

A função renal, medida por RFGe, foi melhorada e mantida durante o tratamento com ravulizumabe. Dois terços da população de pacientes (32/47), que apresentavam principalmente DRC estágio 4 ou 5 na visita basal, melhoraram em 1 ou mais estágios de DRC. O estágio da doença renal crônica continuou a melhorar para muitos pacientes (19/30) depois de atingirem Resposta Completa de MAT durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas. Dezessete dos 29 pacientes que necessitaram de diálise na admissão ao estudo conseguiram descontinuar a diálise até o final do acompanhamento disponível, ao passo que 6 de 27 pacientes sem diálise na visita basal estavam em diálise no último acompanhamento disponível. Os pacientes relataram melhora da QV relacionada à saúde.

Tabela 6: Resultado de Eficácia Secundária para o Estudo ALXN1210-aHUS-311

Parâmetros	Estudo ALXN1210-aHUS-311 (N = 56)
Parâmetros hematológicos de MAT, Dia 183	Valor absoluto (n=48)	Alteração desde o valor basal (n=48)
Plaquetas (109/L) sanguíneas
Média (DP)	237,96 (73,528)	114,79 (105,568)
Mediana	232,00	125,00
DHL (U/L) sérica
Média (DP)	194,46 (58,099)	-519,83 (572,467)
Mediana	176,50	-310,75
Aumento em hemoglobina de ≥ 20 g/L desde o valor basal com um resultado confirmatório durante o Período de Avaliação Inicial
n/N	40/56
Proporção (IC de 95%)**	0,714 (0,587, 0,842)
Mudança do estágio de DRC desde o valor basal, Dia 183
Melhora n/m	32/47
Proporção (IC de 95%)*	0,681 (0,529, 0,809)
Piora*** n/m	2/13
Proporção (IC de 95%)*	0,154 (0,019, 0,454)
RFGe (mL/min/1,73 m2), Dia 183	Valor absoluto (n=48)	Alteração desde o valor basal (n=47)
Média (DP)	51,83 (39,162)	34,80 (35,454)
Mediana	40,00	29,00
Pontuação FACIT-Fadiga, melhora de >3 pontos desde o valor basal, Dia 183
n/m	37/44
Proporção (IC de 95%)*	0,841 (0,699, 0,934)

Observação: m: número de pacientes disponíveis na visita do Dia 183. O estágio de doença renal crônica (DRC) é classificado com base no Estágio de nefropatia crônica da National Kidney Foundation. O Estágio 5 é considerado a pior categoria, ao passo que o Estágio 1 é considerado a melhor categoria. O valor basal é derivado com base no último RFGe disponível antes do início do tratamento. Melhora: Em comparação ao estágio de DRC na visita basal. Melhora: Exclui aqueles com Estágio 1 na visita basal, uma vez que não podem melhorar.
*Os intervalos de confiança de 95% (ICs de 95%) se baseiam nos limites de confiança exatos com uso do método de Clopper-Pearson.
**Os intervalos de confiança de 95% (ICs de 95%) para a proporção se baseiam no método de aproximação assintótica de Gauss com uma correção de continuidade.
***Exclui pacientes com estágio 5 na visita basal, uma vez que não podem piorar.
Abreviações: RFGe = ritmo de filtração glomerular estimado; FACIT = Avaliação Funcional da Terapia de Doença Crônica; DHL = desidrogenase láctica; MAT = microangiopatia trombótica.

Não houve diferença clinicamente significativa observável nos resultados de eficácia em estudos com Ravulizumabe e Soliris^® após 26 semanas de tratamento.

Estudo 312

Este é um estudo de 26 semanas, multicêntrico, de braço único, fase 3 realizado em pacientes pediátricos.

Um total de 21 pacientes virgens de tratamento com Soliris^® com diagnóstico documentado de MAT mediada pelo complemento foram incluídos, dos quais 18 foram incluídos no conjunto de análise completo. Os critérios de inclusão excluíram pacientes que apresentavam MAT devido à deficiência de ADAMTS13, STEC-SHU e defeito genético no metabolismo de cobalamina C. Consequentemente, não há informações sobre o uso de ravulizumabe nestas populações. Dois pacientes receberam uma dose única e um paciente recebeu 2 doses, porém então descontinuou, e foram excluídos do Conjunto de Análise Completo porque não foi confirmada MAT mediada por complemento. A idade média no momento da primeira infusão foi 6,4 anos. O peso médio geral na visita basal foi 22,2 kg; a maior parte dos pacientes estava na categoria de peso basal de ≥ 10 a < 20 kg. A maior parte dos pacientes (72,2%) apresentou sinais extrarrenais pré- tratamento (cardiovasculares, pulmonares, sistema nervoso central, gastrointestinal, pele, músculo esquelético) ou sintomas de SHUa na visita basal. Na visita basal, 33,3% (n = 6) dos pacientes apresentaram DRC estágio 5.

Um total de 10 pacientes transferidos de Soliris^® para Ravulizumabe com diagnóstico documentado de MAT-mCfoi incluído. Os pacientes deveriam apresentar resposta clínica a Soliris^® antes da inclusão.

A Tabela 7 apresenta as características basais dos pacientes pediátricos incluídos no Estudo ALXN1210-aHUS-312.

Tabela 7: Características Demográficas e Basais no Estudo ALXN1210-aHUS-312

Parâmetro	Estatística	Ravulizumabe (Não tratados anteriormente, N = 18)	Ravulizumabe (Transferência, N = 10)
Categoria etária no momento da primeira infusão (anos)	n (%)	-	-
Nascimento a < 2 anos		2 (11,1)	1 (10,0)
2 a < 6 anos		9 (50,0)	1 (10,0)
6 a < 12 anos		5 (27,8)	1 (10,0)
12 a < 18 anos		2 (11,1)	7 (70,0)
Sexo	n (%)	-	-
Masculino		8 (44,4)	9 (90,0)
Raçaa	n (%)	-	-
Índia Americana ou Nativa do Alasca		1 (5,6)	0 (0,0)
Asiática		5 (27,8)	4 (40,0)
Negra ou afro-americana		3 (16,7)	1 (10,0)
Branca		9 (50,0)	5 (50,0)
Desconhecida		1 (5,6)	0 (0,0)
Quaisquer sinais ou sintomas extrarrenais de SHUa pré-tratamento	n (%)	13 (72,2)	1 (10,0)
Cardiovascular		9 (50,0)	1 (10,0)
Pulmonar		1 (5,6)	0 (0)
Sistema Nervoso Central		7 (38,9)	0 (0)
Gastrointestinal		11 (61,1)	0 (0)
Cutânea		9 (50,0)	0 (0)
Músculo esquelético		1 (5,6)	-
História de transplante	n (%)	1 (5,6)	1 (10,0)
Plaquetas (109/L) no sangue [intervalo normal de 229 a 533 × 109/L]	Média (DP) Mediana (mín, máx)	60,39 (32,613) 51,25 (14, 125)	287,90 (74,596) 281,75 (207, 415,5)
Hemoglobina (g/L) no sangue [intervalo normal 107 a 131 g/L]	Média (DP) Mediana (mín, máx)	74,42 (17,387) 74,25 (32, 106)	131,50 (11,311) 132,0 (114,5, 148)
DHL (U/L) no soro [intervalo normal 165 a 395 U/L]	Média (DP) Mediana (mín, máx)	2223,47 (1321,118) 1963,00 (772, 4985)	219,40 (56,850) 206,5 (138,5, 356)
RFGe (mL/min/1,73 m2) [intervalo normal ≥ 60 mL/min/1,73 m2]	Média (DP) Mediana (mín, máx)	26,4 (21,17) 22,0 (10, 84)	104,90 (29,545) 99,75 (54, 136,5)
Diálise necessária na visita basal	n (%)	6 (33,3)	0 (0,0)

Observação: As porcentagens se baseiam no número total de pacientes.
^a Os pacientes podem ter várias raças selecionadas.
Abreviações: SHUa = síndrome hemolítica urêmica atípica; RFGe = ritmo de filtração glomerular estimado; DHL = desidrogenase láctica; máx = máximo; mín = mínimo.

O desfecho primário foi de Resposta Completa da MAT durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semanas, conforme evidenciada por normalização dos parâmetros hematológicos (número de plaquetas e DHL) e melhora de ≥ 25% na creatinina sérica desde o valor basal. Os pacientes deveriam atender a todos os critérios de Resposta Completa MAT em 2 avaliações separadas obtidas com intervalo mínimo de 4 semanas (28 dias) e qualquer medição no período. Os desfechos secundários incluíram tempo até Resposta Completa MAT, estado de resposta MAT com o tempo, necessidade de diálise, estágio de DRC conforme avaliado por RFGe, resposta de hemoglobina e alteração desde o valor basal na QV.

A Resposta Completa MAT foi observada em 14 dos 18 pacientes virgens de tratamento (77,8%) durante o Período de Avaliação Inicial de 26 semana, conforme mostrado na Tabela 8.

Tabela 8: Análise de Resposta Completa de MAT e Componentes da Resposta Completa de MAT Durante o Período de Avaliação Inicial de 26 Semanas (ALXN1210- aHUS-312)

-	Total	Respondedor
		n	Proporção (IC de 95%)a
Resposta Completa de MAT	18	14	0,778 (0,524, 0,936)
Componentes da Resposta de MAT Completa	-	-	-
Normalização do número de plaquetas	18	17	0,944 (0,727, 0,999)
Normalização de DHL	18	16	0,889 (0,653, 0,986)
≥ 25% de melhora na creatinina sérica desde o valor basal	18	15	0,833 (0,586, 0,964)
Normalização hematológica	18	16	0,889 (0,653, 0,986)

Observação: 1 paciente se retirou do estudo depois de receber 2 doses de ravulizumabe.
^a Os ICs de 95% para a proporção se basearam no método de aproximação assintótica de Gauss com uma correção de continuidade.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; DHL = desidrogenase láctica; MAT = microangiopatia trombótica.

Resposta Completa MAT durante o Período de Avaliação Inicial foi atingida em um tempo mediano de 30 dias (15 a 97 dias). Todos os pacientes com Resposta completa da MAT a mantiveram até o Período Inicial de Avaliação com melhoras contínuas observadas na função renal. Um aumento no número médio de plaquetas foi observado rapidamente após o início de ravulizumabe, aumentando de 60,50 × 10⁹/L na visita basal para 296,67 × 10⁹/L no Dia 8 e permanecendo acima de 296 × 10⁹/L em todas as visitas subsequentes no Período Inicial de Avaliação (26 semanas).

Três pacientes adicionais apresentaram uma Resposta completa de MAT que foi confirmada após o Período Inicial de Avaliação de 26 semanas (com uma resposta completa de MAT ocorrendo nos Dias 291, 297 e 353); assim, 17 de 18 (94,4%) pacientes pediátricos (IC de 95%: 72,7%, 99,9%) apresentaram uma resposta completa de MAT. A resposta de componente individual aumentou para 17 de 18 (94,4%; IC de 95%: 72,7%, 99,9%) pacientes para cada normalização do número de plaquetas, normalização de DHL e melhora da função renal.

A Tabela 9 resume os resultados de eficácia secundários para o Estudo ALXN1210-aHUS-312.

Todos os 6 pacientes que necessitaram de diálise na admissão ao estudo puderam descontinuar a diálise; 5 dos quais já descontinuaram até o Dia 43. Nenhum paciente iniciou diálise durante o estudo. A maior parte da população de pacientes (15/17) melhorou em 1 ou mais estágios de DRC até o Dia 183; 14 pacientes melhoraram em 2 ou mais estágios. Os pacientes também melhoraram a QV relacionada à saúde.

Tabela 9: Resultado de Eficácia Secundária para o Estudo ALXN1210-aHUS-312

Parâmetros	Estudo ALXN1210-aHUS-312 (N = 18)
Parâmetros hematológicos de MAT, Dia 183	Valor absoluto (n=17)	Alteração desde o valor basal (n=17)
Plaquetas (109/L) sanguíneas	-	-
Média (DP)	304,94 (75,711)	245,59 (91,827)
Mediana	318,00	247,00
DHL (U/L) sérica	-	-
Média (DP)	262,41 (59,995)	-2044,13 (1328,059)
Mediana	247,00	-1851,50
Aumento em hemoglobina de ≥ 20 g/L desde o valor basal com um resultado confirmatório durante o Período de Avaliação Inicial
n/N	16/18
Proporção (IC de 95%)*	0,889 (0,653, 0,986)
Mudança do estágio de DRC desde o valor basal, Dia 183
Melhora
n/m	15/17
Proporção (IC de 95%)*	0,882 (0,636, 0,985)
Piora**
n/m	0/11
Proporção (IC de 95%)*	0,000 (0,000, 0,285)
RFGe (mL/min/1,73 m2), Dia 183	Valor absoluto (n=17)	Alteração desde o valor basal (n=17)
Média (DP)	108,5 (56,87)	85,4 (54,33)
Mediana	108,0	80,00
Pontuação FACIT-Fadiga, Dia 183	Valor absoluto (n=9)	Alteração desde o valor basal (n=9)
Média (DP)	48,22 (5,848)	16,78 (14,704)
Mediana	52,00	10,00

Observação: m: número de pacientes disponíveis na visita do Dia 183. O estágio de doença renal crônica (DRC) é classificado com base no Estágio de nefropatia crônica da National Kidney Foundation. O Estágio 1 é considerado a melhor categoria, ao passo que o Estágio 5 é considerado a pior categoria. O valor basal é derivado com base no último RFGe disponível antes do início do tratamento. Melhora: Em comparação ao estágio de DRC na visita basal. Piora: Exclui aqueles com Estágio 1 na visita basal, uma vez que não podem melhorar.
*Os intervalos de confiança de 95% (ICs de 95%) se baseiam nos limites de confiança exatos com uso do método de Clopper Pearson.
**Os intervalos de confiança de 95% (ICs de 95%) para a proporção se basearam no método de aproximação assintótica de Gauss com uma correção de continuidade.
*** Exclui pacientes com Estágio 5 na visita basal, uma vez que não podem piorar.
Abreviações: RFGe = ritmo de filtração glomerular estimado; FACIT = Avaliação Funcional da Terapia de Doença Crônica; DHL = desidrogenase láctica; MAT = microangiopatia trombótica.

A eficácia de Ravulizumabe para o tratamento de MAT mediada pelo complemento, incluindo SHUa, é semelhante em pacientes pediátricos e adultos. Não houve diferença clinicamente significativa observável nos resultados de eficácia em estudos com Ravulizumabe e Soliris^® (C10- 003) após 26 semanas de tratamento.

Em pacientes tratados anteriormente com Soliris^®, a troca para Ravulizumabe manteve o controle da doença, conforme evidenciado por parâmetros hematológicos e renais estáveis, sem impacto aparente na segurança.

Miastenia Grave Generalizada (MGg)

A eficácia e a segurança de Ravulizumabe IV em pacientes adultos com MGg foram avaliadas em um estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, multicêntrico (ALXN1210-MG-306) desenhado para demonstrar a superioridade de Ravulizumabe em relação ao placebo. Os pacientes que participaram deste estudo foram randomizados em 1:1 para receber Ravulizumabe ou placebo pelo Período Controlado e Randomizado (PCR) de 26 semanas e puderam entrar em um Período de Extensão Aberta (PEA), durante o qual todos os pacientes receberam Ravulizumabe.

Pacientes com MGg (diagnosticada há no mínimo 6 meses) com um teste sorológico positivo para anticorpos antirreceptor de acetilcolina (AChR), MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) classificação clínica Classes II a IV e pontuação total de Atividades da Vida Diária com Miastenia Grave (MG-ADL) ≥ 6 foram randomizados para receber Ravulizumabe (N = 86) ou placebo (N = 89). O tratamento anterior com terapias imunossupressoras (TISs) (corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetila ou tacrolimo) não foi exigido para inclusão. Contudo, pacientes tratados com TISs puderam continuar na terapia por todo o estudo. Além disso, a terapia de resgate (incluindo dose elevada de corticosteroide, PE/PP ou IVIg) foi permitida se um paciente apresentasse deterioração clínica, conforme definida pelo protocolo do estudo.

Um total de 162 (92,6%) pacientes concluiu o PCR de 26 semanas do Estudo ALXN1210-MG306. As características basais dos pacientes foram equilibradas entre os dois grupos de tratamento (Tabela 10).

Parâmetro	Estatística	Placebo (N = 89)	Ravulizumabe (N = 86)
Sexo	n (%)	-	-
Masculino		44 (49,4)	42 (48,8)
Feminino		45 (50,6)	44 (51,2
Idade na primeira dose da droga em estudo (anos)	Média (DP) (mín, máx)	53,3 (16,05) (20, 82)	58,0 (13,82) (19, 79)
Duração de MG desde o diagnóstico (anos)	Média (DP) (mín, máx)	10,0 (8,90) (0,5, 36,1)	9,8 (9,68) (0,5, 39,5)
	Mediana	7,6	5,7
Pontuação MG-ADL na visita basal	Média (DP) (mín, máx)	8,9 (2,30) (6,0, 15,0)	9,1 (2,62) (6,0, 24,0)
	Mediana	9,0	9,0
Pontuação MGQ na visita basal	Média (DP) (mín, máx)	14,5 (5,26) (2,0, 27,0)	14,8 (5,21) (6,0, 39,0)
	Mediana	14,0	15,0
Classificação MGFA basal	n (%)	-	-
Classe II (fraqueza leve)		39 (44)	39 (45)
Classe III (fraqueza moderada)		45 (51)	41 (48)
Classe IV (fraqueza severa)		5 (6)	6 (7)
Qualquer intubação anterior desde o diagnóstico (MGFA classe V)	n (%)	9 (10,1)	8 (9,3)
Número de pacientes com crise prévia de MG desde o diagnóstico a	n (%)	17 (19,1)	21 (24,4)
Número de TISsb estáveis na admissão ao estudo	n (%)	-	-
0		8 (9,0)	10 (11,6)
1		34 (38,2)	40 (46,5)
2+		47 (52,8)	36 (41,9)
Número de pacientes que recebem corticosteroides estáveis na admissão ao estudo	n (%)	65 (73,0)	56 (65,1)
Número de pacientes que recebem outros agentes imunossupressores estáveisc na admissão ao estudo	n (%)	63 (70,8)	56 (65,1)

^a As informações de crise anterior de MG foram coletadas como parte da história médica e não avaliadas de acordo com a definição do protocolo clínico.
^b Terapias imunossupressoras (TISs) incluem corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetila ou tacrolimo.
^c Outros agentes imunossupressores incluem azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetila ou tacrolimo.
Abreviações: Máx = máximo; mín = mínimo; MG = miastenia grave; MG-ADL = Atividades da Vida Diária com Miastenia Grave; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; MGQ = Miastenia Grave Quantitativa; DP = desvio padrão.

O desfecho primário foi a alteração desde o valor basal até a Semana 26 na pontuação total de MG-ADL (uma avaliação validada relatada pelo paciente que mede as atividades funcionais relevantes afetadas em pacientes com MGg).

Os desfechos secundários, que também avaliaram alterações desde o valor basal até a Semana 26, incluíram a alteração na pontuação total de Miastenia Grave Quantitativa (MGQMGQ) (MGQMGQ - uma avaliação validada relatada pelo clínico de fraqueza muscular na MGg), a proporção de pacientes com melhora mínima de 5 e 3 pontos nas pontuações totais de MGQ e MG-ADL, respectivamente, bem como alterações nas avaliações da qualidade de vida.

Ravulizumabe demonstrou uma alteração estatisticamente significativa no desfecho primário, alteração na pontuação total de MG-ADL desde o valor basal até a Semana 26, em comparação ao placebo. Os resultados dos desfechos primários e secundários são apresentados na Tabela 11.

O efeito do tratamento de Ravulizumabe na MG-ADL foi rápido, com uma melhora demonstrada logo na Semana 1 (p = 0,0265) e mantida até a Semana 26. A eficácia de Ravulizumabe foi consistente de modo geral nos subgrupos pré-especificados (sexo, idade, peso corporal, região, uso de terapia imunossupressora na visita basal e classificação clínica MGFA).

Tabela 11: Análise dos Desfechos de Eficácia Primários e Secundários

Desfechos de Eficácia na Semana 26	Placebo (N = 89) Média LS (EPM)	Ravulizumabe (N = 86) Média LS (EPM)	Estatística para Comparação	Efeito do Tratamento (IC de 95%)	Valor de P (Utilizando as Medidas Repetidas de Efeito Misto)
MG-ADL	-1,4 (0,37)	-3,1 (0,38)	Diferença na alteração desde o valor basal	-1,6 (-2,6, -0,7)	0,0009
MGQ	-0,8 (0,45)	-2,8 (0,46)	Diferença na alteração desde o valor basal	-2,0 (-3,2, -0,8)	0,0009
Melhora de ≥5 pontos na MGQ	11,3%*	30,0%*	Razão de probabilidades	3,4 (1,4, 7,8)	0,0052
MG-QoL15r	-1,6 (0,70)	-3,3 (0,71)	Diferença na alteração desde o valor basal	-1,7 (-3,4, 0,1)	0,0636
Neuro-QoL-Fadiga	-4,8 (1,87)	-7,0 (1,92)	Diferença na alteração desde o valor basal	2,2 (-6,9, 2,6)	0,3734**
Melhora de ≥3 pontos na MG-ADL	34,1%*	56,7%*	Razão de probabilidades	2,5 (1,3, 4,8)	0,0049**

*Para melhora de MGQ de ≥ 5 pontos e de MG-ADL de ≥ 3 pontos, são mostradas as porcentagens ajustadas em cada tratamento.
** O desfecho não foi testado formalmente quanto à significância estatística; foi relatado um valor de p nominal.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; LS = quadrados mínimos; MG-ADL = Atividades da Vida Diária com Miastenia Grave; MG-QoL15r = escala revisada de 15 itens de qualidade de vida com miastenia grave; Neuro-QoL-fadiga = Qualidade de vida neurológica-fadiga; MGQMGQ = Miastenia Grave Quantitativa; EPM = erro padrão da média.

A proporção de respondedores clínicos nos limiares de resposta mais elevada (melhora de ≥4, 5, 6, 7 ou 8 pontos na MG-ADL, e melhora de ≥6, 7, 8, 9 ou 10 pontos na MGQ) foi consistentemente maior para Ravulizumabe em comparação ao placebo.

Em pacientes tratados com Ravulizumabe, foram observadas melhoras em todas as pontuações de domínio da MG-ADL e nas pontuações de domínio ocular, bulbar e membro da MGQ.

Outros Resultados de Eficácia

De modo geral, 25,6% dos pacientes tratados com Ravulizumabe atingiram estado de manifestação mínima conforme o estado pós-intervenção MGFA na Semana 26 em comparação a 9,9% dos pacientes tratados com placebo.

A Tabela 12 apresenta uma visão geral dos pacientes com deterioração clínica e pacientes que necessitaram de terapia de resgate ao longo das 26 semanas do PCR.

Tabela 12: Deterioração clínica e terapia de resgate

Variável	Estatística	Placebo (N = 89)	Ravulizumabe (N = 86)
Número total de pacientes com deterioração clínica	n (%)	15 (16,9)	8 (9,3)
Número total de pacientes que necessitam de terapia de resgatea	n (%)	14 (15,7)	8 (9,3)

^a Terapia de resgate incluiu corticosteroide em dose elevada, troca plasmática/plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa.

Eficácia de Longo Prazo

No momento da análise, 79 dos 158 pacientes admitidos ao Período de Extensão Aberta (PEA) concluíram ou foi previsto que chegariam à visita de estudo da Semana 52. Todos os pacientes receberam Ravulizumabe no Período de Extensão Aberta e o modo cego da atribuição ao tratamento original foi mantido.

Em pacientes que receberam inicialmente Ravulizumabe durante o PCR e continuaram a receber Ravulizumabe durante as primeiras 26 semanas da PEA, o efeito do tratamento foi mantido em todos os desfechos, incluindo MG-ADL e MGQ (Figura 3). Em pacientes que inicialmente receberam placebo durante o PCR de 26 semanas e iniciaram tratamento com Ravulizumabe durante a PEA, foi observada uma resposta rápida e prolongada ao tratamento em todos os desfechos, incluindo MG-ADL e MGQ (Figura 3).

Figura 3: Alteração desde o Valor Basal do Período Controlado e Randomizado na Pontuação Total MG-ADL (A) e pontuação total MGQ (B) até a Semana 52 (Média e IC de 95%)

Observação: Os números do Período Controlado e Randomizado se baseiam em dados de 175 pacientes. Os números do Período de Extensão Aberta se baseiam em dados de 79 pacientes que concluíram a visita da Semana 52 ou que deveriam atingir a visita da Semana 52 na data limite para corte de dados.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; MG-ADL = Atividades da Vida Diária com Miastenia Grave; MGQ = Miastenia Grave Quantitativa.

Terapias imunossupressoras (TIS)

Na OLE do estudo, os clínicos tiveram a opção de ajustar a TIS Em pacientes acompanhados por 26 semanas na OLE, 32,9% dos pacientes reduziram sua dose diária de terapia com corticosteroide e 5,1% dos pacientes interromperam a terapia com corticosteroide. A razão mais comum para alteração nas terapias com corticosteroide foi melhora dos sintomas de MG durante tratamento com Ravulizumabe.

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Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressor seletivo.
Código ATC: L04AA43.

Ravulizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) que consiste em 2 cadeias pesadas idênticas de 448 aminoácidos e 2 cadeias leves idênticas de 214 aminoácidos com peso molecular de aproximadamente 148kDa. As regiões constantes de ravulizumabe incluem a região constante da cadeia leve kappa humana e a região constante da cadeia pesada "IgG2/4" manipulada por engenharia proteica.

O domínio CH1 da cadeia pesada, a região de dobradiça e os primeiros 5 aminoácidos do domínio CH2 correspondem à sequência de aminoácidos da IgG2 humana, resíduos 6 a 36 na região CH2 (comuns às sequências de aminoácidos IgG2 e IgG4 humanas), enquanto o restante do domínio CH2 e o domínio CH3 coincidem com a sequência de aminoácidos de IgG4 humana. As regiões variáveis da cadeia pesada e leve que formam o local de ligação ao C5 humano consistem em regiões estruturais humanas enxertadas em regiões determinantes de complementaridade murinas.

Mecanismo de ação

O ravulizumabe é um inibidor do complemento terminal que se liga especificamente e com alta afinidade à proteína C5 do complemento, portanto inibindo sua clivagem para C5a (a anafilatoxina pró-inflamatória) e C5b (subunidade iniciadora do complexo de ataque a membrana [CAM or C5b-9]), impedindo a geração do C5b-9. Ao ligar-se especificamente ao C5, o ravulizumabe antagoniza a inflamação mediada pelo complemento terminal, ativação celular e lise celular, preservando os componentes iniciais da ativação do complemento que são essenciais para a opsonização de microrganismos e a depuração de complexos imunes.

Esse mecanismo de ação fornece a justificativa terapêutica para o uso de Ravulizumabe na HPN, SHUa e MG, nas quais a ativação descontrolada do complemento está envolvida. Em pacientes com HPN, a hemólise intravascular mediada por complemento é bloqueada com o tratamento com Ravulizumabe. Ravulizumabe resolve a MAT mediada pelo complemento. Em pacientes com MGg, Ravulizumabe inibe a ativação do complemento terminal que de outro modo leva à deposição de CAM na junção neuromuscular, resultando em comprometimento da transmissão neuromuscular.

Ravulizumabe foi especificamente projetado para se dissociar de C5 e se associar com o receptor Fc humano neonatal (FcRn) em pH 6,0 (com impacto mínimo na ligação a C5 no espaço intravascular, onde o pH normal é de 7,4). Como resultado, a dissociação dos complexos anticorpo C5 no ambiente acidificado do endossoma inicial após a pinocitose é aumentada. Como conseqência, o anticorpo livre é reciclado do endossoma inicial de volta para o compartimento vascular pelo FcRn, resultando em uma meia-vida de eliminação terminal prolongada do ravulizumabe.

A dosagem de Ravulizumabe foi aprimorada de forma a atingir concentrações terapêuticas em estado de equilíbrio logo após a primeira dose, resultando em início imediato da ação, e completa inibição do complemento terminal até o final da infusão, o que se mantém durante todo o intervalo de dose.

Este esquema de administração fornece atividade farmacológica prolongada, com base na meia-vida de ravulizumabe no soro, e permite a administração uma vez a cada 8 semanas (ou uma vez a cada 4 semanas para pacientes com menos de 20 kg).

Efeitos Farmacodinâmicos

Após tratamento com Ravulizumabe em ambos os estudos de fase 3 sem tratamento prévio com inibidores do complemento e com tratamento prévio com Soliris^® (eculizumabe), foi observada a inibição imediata e completa de C5 livre sérico (concentração <0,5 µg/mL) no final da primeira infusão de Ravulizumabe ® e durante todo o período de tratamento de 26 semanas.

Após tratamento com Ravulizumabe IV, também foi observada inibição imediata e completa de C5 sérico livre em pacientes adultos e pediátricos com MAT mediada por complemento e pacientes adultos com MGg até o final da primeira infusão e foi mantida por todo o período de tratamento de 26 semanas.

A extensão e a duração da resposta farmacodinâmica dependeram da exposição em pacientes com HPN, MAT mediada pelo complemento e MGg após tratamento com Ravulizumabe IV. Os níveis livres de C5 de < 0,5 µg/mL foram correlacionados ao controle máximo de hemólise intravascular e inibição completa do complemento terminal.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Como a via de administração de Ravulizumabe é por infusão IV e a forma farmacêutica é uma solução, 100% da dose administrada é considerada biodisponível. O tempo para a concentração máxima observada (tmax) é esperado no final da infusão ou logo após o término da infusão. Ao longo da dose e intervalo de doses estudados, o ravulizumabe exibiu uma farmacocinética proporcional à dose e linear no tempo (PK).

Distribuição

A média (desvio-padrão [DP]) do volume de distribuição no estado de equilíbrio para pacientes adultos e pediátricos com HPN ou MAT mediada pelo complemento e pacientes adultos com MGg tratados com ravulizumabe é apresentado na tabela 13.

Tabela 13: Parâmetros Estimados de Volume Central, Distribuição, Biotransformação e Eliminação após Tratamento com Ravulizumabe

-	Pacientes adultos que apresentam HPN (IV)	Pacientes Adultos e Pediátricos com HPN (IV)	Pacientes Adultos e Pediátricos com MAT Mediada pelo Complemento (IV)	Pacientes Adultos com MGg (IV)
Volume central estimado (litros) Média (DP)	3,44 (0,66)	Adultos: 3,44 (0,66) Pacientes Pediátricos: 2,87 (0,60)	Adultos: 3,25 (0,61) Pacientes Pediátricos: 1,14 (0,51)	3,42 (0,756)
Volume de distribuição em estado de equilíbrio (litros) Média (DP)	5,35 (0,92)	5,30 (0,9)	5,22 (1,85)	5,74 (1,16)
Meia-vida de eliminação terminal (dias) Média (DP)	49,7 (9,0)	49,6 (9,1)	51,8 (16,2)	56,6 (8,36)
Clearance (litros/dia) Média (DP)	0,08 (0,022)	0,08 (0,022)	0,08 (0,04)	0,08 (0,02)

As concentrações terapêuticas são atingidas imediatamente após a primeira dose de Ravulizumabe.

Em pacientes com HPN, MAT mediada por complemento e MGg, a atividade farmacodinâmica se correlaciona diretamente com as concentrações séricas de ravulizumabe acima dos resultados de nível de exposição alvo nos níveis de C5 livre de < 0,5 µg/mL, atingindo inibição imediata, completa e prolongada do complemento terminal em todos os pacientes.

Os parâmetros PK para Ravulizumabe são consistentes entre populações de pacientes com HPN, MAT mediada pelo complemento e MGg.

Biotransformação e Eliminação

Por ser um anticorpo monoclonal da gama imunoglobulina (IgG), espera-se que ravulizumabe seja metabolizado da mesma maneira que qualquer IgG endógena (degradada em pequenos peptídeos e aminoácidos através de vias catabólicas), estando sujeito a eliminação semelhante.

O ravulizumabe contém apenas aminoácidos naturais e não possui metabólitos ativos conhecidos. Os valores médios (DP) para a meia-vida de eliminação terminal e a depuração do ravulizumabe em pacientes adultos e pediátricos com HPN ou MAT mediada pelo complemento e pacientes adultos com MGg tratados com ravulizumabe são apresentados na tabela 13.

Populações Especiais

Não foi realizado nenhum ensaio formal sobre o efeito do sexo, raça, idade (geriátrica), insuficiência hepática ou renal na farmacocinética do ravulizumabe. No entanto, com base na avaliação de farmacocinética populacional, nenhum impacto do sexo, idade, raça e função hepática ou renal na farmacocinética de ravulizumabe foi identificado em pacientes com HPN, MAT mediada pelo complemento ou MGg e, como resultado, nenhum ajuste de dose é considerado necessário.

A farmacocinética de ravulizumabe foi estudada em pacientes com MAT mediada pelo complemento com uma variação de insuficiência renal e idades, incluindo pacientes que recebem diálise. Não houve diferenças observadas nos parâmetros farmacocinéticos nestas populações, incluindo pacientes com proteinúria.

O peso corporal é uma covariávelclinicamente significativa na farmacocinética do ravulizumabe.

Mantenha Ultomiris^® em sua embalagem original, sob refrigeração (2°C – 8°C) e protegido da luz. Não congelar. Não agitar.

Após diluição, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. No entanto, a estabilidade química e física do produto diluído foi demonstrada por até 24 horas a 2-8°C e até 4 horas em temperatura ambiente de até 25ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características Organolépticas

Ultomiris^® é uma solução translúcida, coloração límpida a amarelada, pH 7.4.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Infecções meningocócicas/sepse com ameaça à vida ocorreram em pacientes tratados com Ultomiris^® e podem se tornar rapidamente fatais se não forem reconhecidas e tratadas precocemente. Devido ao seu mecanismo de ação, o uso de Ultomiris^® (ravulizumabe) aumenta a susceptibilidade à infecção/sepse meningocócica (Neisseria meningitidis). Pode ocorrer doença meningocócica decorrente de qualquer sorogrupo. Para reduzir este risco de infecção, todos os pacientes devem ser vacinados contra infecções meningocócicas antes ou no momento de iniciar o Ultomiris^® (ravulizumabe). Pacientes que iniciam o tratamento com Ultomiris^® (ravulizumabe) menos de 2 semanas depois de ter recebido a vacina meningocócica devem receber tratamento profilático com antibióticos apropriados até 2 semanas depois da vacinação. As vacinas contra os sorogrupos A, C, Y, W135 e B são recomendadas para prevenir os sorogrupos meningocócicos patogênicos mais comuns. Os pacientes devem ser vacinados ou revacinados de acordo com as atuais diretrizes nacionais para vacinação.

A vacinação pode não ser suficiente para prevenir a infecção meningocócica. É preciso considerar a orientação oficial sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Casos de infecções/sepse meningocócicas graves ou fatais foram relatados em pacientes tratados com Ultomiris^® e outros inibidores de complemento terminal. Todos os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais iniciais de infecção e sepse meningocócica, avaliados imediatamente se houver suspeita de infecção e tratados com antibióticos apropriados. Os pacientes devem ser informados sobre esses sinais, sintomas e medidas que devem ser tomadas para buscar tratamento médico imediatamente. Os médicos devem orientar seus pacientes sobre o uso seguro do medicamento.

Registro MS: 1.9811.0004

Farm. Resp.:
Luciana Maciel Zuicker Maziero
CRF-SP 24212

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Athlone, Irlanda

Embalado por (embalagem secundária):
Almac Pharma Services Ltd,
Craigavon, Reino Unido
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Dublin, Irlanda

Registrado por:
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Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.