Bula do Vacina Adsorvida Hepatite B (Recombinante) Instituto Butantan

A vacina é recomendada para a imunização contra a infecção causada por todos os subtipos conhecidos do vírus da hepatite B, sem restrição de faixa-etária.

A vacina adsorvida hepatite B (recombinante) é constituída de partículas não infecciosas de antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg) altamente purificadas, produzida por DNA recombinante em células de levedura (Saccharomyces cerevisiae), adsorvidas em sais de alumínio como adjuvante e contém timerosal como conservante. A vacina age estimulando o organismo a produzir sua própria proteção (anticorpos) contra este micro-organismo.

A hepatite B é uma doença causada pelo vírus da hepatite B para a qual não existe tratamento eficaz e que pode, a longo prazo, determinar graves consequências, como o desenvolvimento de cirrose (doença do fígado que altera a função de suas células) e carcinoma (tumor) no fígado.

Hipersensibilidade a qualquer componente da vacina, inclusive ao timerosal.

Não há contraindicação relativa à faixa-etária para utilização desta vacina.

A dose pediátrica (recém-nascidos, lactentes e crianças de até 15 anos de idade) é de 0,5mL e contém 10 mcg de HBsAg.

A dose adulta (a partir de 16 anos de idade) é de 1,0mL e contém 20mcg de HBsAg.

O esquema de imunização consiste na administração de três doses da vacina: da seguinte forma:

1ª dose	Na data de escolha
2ª dose	1 mês após a primeira dose
3ª dose	6 meses após a primeira dose

Um esquema alternativo de 0, 1 e 2 meses e dose de reforço após 12 meses pode ser usado em algumas populações (isto é, recém-nascidos de mães HBsAg positivas, indivíduos expostos ao vírus ou que podem ter sido expostos, ou indivíduos que viajam para áreas de alto risco).

Dose(s) adicional(is) da vacina pode(m) ser necessária(s) em pacientes imunocomprometidos ou submetidos à hemodiálise, pois os títulos de anticorpos protetores (> 10UI/L) pode não ter sido alcançado após a série primária de imunização.

Em caso de exposição conhecida ou presumida ao vírus hepatite B (ou seja, em recém-nascidos de mães infectadas, outras experiências percutâneas ou exposição permucosa), a primeira dose da vacina adsorvida hepatite B (recombinante) pode ser administrada com uma dose apropriada de imunoglobulina.

Recomenda-se a administração de uma série primária com 3 doses de vacina ou de acordo com os calendários vacinais vigentes. Caso uma das doses não seja aplicada, a indução de resposta protetora adequada e de longa duração pode não ser satisfatoriamente alcançada.

Agite o frasco-ampola com a vacina antes do uso, uma vez que pode haver a formação de depósito branco fino com sobrenadante incolor e límpido durante o armazenamento.

A vacina adsorvida hepatite B (recombinante) deve ser administrada apenas por via intramuscular.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Por favor, informe seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Algumas doenças podem afetar a utilização da vacina adsorvida hepatite B (recombinante). Avise ao seu médico se você ou sua criança estiverem com alguma doença aguda ou com febre elevada, pois os sintomas da doença podem ser confundidos com possíveis eventos adversos da vacina. Doenças menos graves, como resfriado comum que frequentemente ocorrem em crianças, não contraindicam a aplicação da vacina.

Em pacientes portadores de esclerose múltipla (doença crônica que afeta o cérebro), qualquer estímulo do sistema imunológico (sistema de defesa) pode induzir aumento dos sintomas. Portanto, nesses casos, os benefícios da vacinação contra hepatite B devem ser avaliados em relação aos riscos de exacerbação da esclerose múltipla.

Em recém-nascidos prematuros (<2.000 gramas), é aconselhável verificar os títulos de anticorpos um mês após a terceira dose para avaliar a necessidade de uma dose de reforço.

Assim como ocorre com todas as vacinas injetáveis, deve estar sempre disponível tratamento médico adequado e rápido para os casos de reações anafiláticas raras após a administração da vacina.

A vacina não deve ser administrada por via intravenosa, ou na região glútea.

Uso na gravidez e lactação

O efeito do HBsAg sobre o desenvolvimento fetal ainda não foi avaliado. No entanto, assim como ocorre com todas as vacinas virais inativadas, os riscos para o feto são considerados desprezíveis. A vacina adsorvida hepatite B (recombinante) só deve ser usada durante a gravidez se for claramente necessária, avaliando os riscos e benefícios.

Esta vacina não deve ser utilizada em mulheres grávidas sem orientação médica.

O efeito da administração da vacina adsorvida hepatite B (recombinante) em mulheres que estão amamentando ainda não foi avaliado em estudos clínicos. Não foram estabelecidas contraindicações nessas condições.

Como todo medicamento, a vacina adsorvida hepatite B (recombinante) também pode causar algumas reações adversas.

Os seguintes eventos adversos foram relatados em estudos clínicos controlados:

Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor no local de aplicação.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Inflamação, endurecimento, edema (inchaço), febre, sensibilidade;
• Hematoma (mancha roxa);
• Dor abdominal, diarreia, vômito, falta de apetite;
• Nervosismo, insônia, irritabilidade;
• Choro anormal, sonolência;
• Manchas vermelhas na pele.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Icterícia (síndrome caracterizada pela coloração amarelada de pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo) neonatal;
• Monilíase (infecção de pele e mucosas causada por fungo);
• Rinite (irritação e inflamação crônica ou aguda da mucosa nasal);
• Manchas acompanhadas de pequenas elevações avermelhadas na pele (exantema maculopapular), alterações na pigmentação cutânea (pitiríase rósea).

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça, tontura;
• Náusea;
• Dor muscular, inflamação das articulações;
• Mal-estar, fadiga;
• Aumento temporário das transaminases.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes, incluindo relatos isolados, que utilizam este medicamento)

• Inflamação do nervo óptico, perda dos movimentos da face, Síndrome de Guillain-Barré (doença neurológica que cursa com perda de movimentos), agravamento da esclerose disseminada;
• Diminuição de neutrófilos (células de defesa do organismo).

 Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do serviço de atendimento.

Suspensão injetável 0,5 mL (pediátrico) e 1,0 mL (adulto)

Cartucho contendo 50 frascos-ampola com 10 mL cada (10 doses de 1,0 mL ou 20 doses de 0,5 mL).

Via intramuscular.

Uso adulto e pediátrico 

Para a dose de 0,5mL (Pediátrico)

Antígeno de superfície da hepatite B purificado	10mcg
Gel de hidróxido de alumínio (como alumínio)	0,25mg
Timerosal	0,01% p/v
Fosfato de potássio monobásico	q.s.
Fosfato de sódio dibásico	q.s.
Cloreto de sódio	4,25mg
Água para injetáveis q.s.p	0,5mL

Para a dose de 1,0mL (Adulto)

Antígeno de superfície da hepatite B purificado	20mcg
Gel de hidróxido de alumínio (como alumínio)	0,5mg
Timerosal	0,01% p/v
Fosfato de potássio monobásico	q.s.
Fosfato de sódio dibásico	q.s.
Cloreto de sódio	8,5mg
Água para injetáveis q.s.p	1,0mL

Não há estudos específicos sobre este assunto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

De um modo geral, a vacina adsorvida hepatite B (recombinante) pode ser administrada simultaneamente às vacinas BCG, DTP, SCR e poliomielite, desde que em diferentes locais de aplicação.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não há relatos até o momento.

Resultados da eficácia

Eficácia clínica

A eficácia da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante não foi avaliada através de estudos clínicos. A eficácia da vacina foi inferida através da demonstração de indução de respostas de anticorpos bactericidas séricos contra cada um dos antígenos da vacina.

Imunogenicidade

As respostas de anticorpos bactericidas séricos para cada um dos antígenos NadA, fHbp, NHBA e PorA P1.4 da vacina, foram avaliadas utilizando-se um conjunto de quatro cepas meningocócicas de referência do grupo B. Os anticorpos bactericidas contra estas cepas foram medidos pelo Ensaio Bactericida Sérico, utilizando soro humano como fonte de complemento (hSBA). Não estão disponíveis dados de todos os esquemas de vacinação utilizando a cepa de referência para NHBA.

A maioria dos estudos de imunogenicidade primária foi realizada como estudos clínicos randomizados, controlados e multicêntricos. A imunogenicidade foi avaliada em lactentes, crianças, adolescentes e adultos.

Imunogenicidade em lactentes e crianças

Nos estudos com lactentes, os participantes receberam três doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 2, 4 e 6 ou aos 2, 3 e 4 meses de idade, e uma dose de reforço, no segundo ano de vida, logo a partir dos 12 meses de idade. Os soros foram obtidos tanto antes da vacinação quanto um mês após a terceira dose da vacinação (vide Tabela 1) e um mês após a vacinação de reforço (vide Tabela 2). Em um estudo de extensão, a persistência da resposta imune foi avaliada um ano após a dose de reforço (vide Tabela 2). Crianças não vacinadas anteriormente também receberam duas doses no segundo ano de vida, com a persistência de anticorpos sendo medida um ano após a segunda dose (vide Tabela 3). A imunogenicidade após duas doses também foi documentada em outro estudo em lactentes a partir de 6 a 8 meses de idade na fase de recrutamento do estudo (vide Tabela 3).

Imunogenicidade em lactentes de 2 a 6 meses de idade

Os resultados de imunogenicidade obtidos um mês após a administração de três doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 2, 3, 4 e 2, 4 e 6 meses de idade estão resumidos na Tabela 1. As respostas de anticorpos bactericidas contra cepas meningocócicas de referência, um mês após a terceira dose da vacinação, foram altas contra os antígenos fHbp, NadA e PorA P1.4 em ambos os esquemas de vacinação com a Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante. As respostas bactericidas contra o antígeno NHBA também foram elevadas em lactentes vacinados no esquema 2, 4 e 6 meses, mas este antígeno pareceu ser menos imunogênico no esquema 2, 3 e 4 meses . As consequências clínicas da redução da imunogenicidade do antígeno NHBA neste esquema de vacinação não são conhecidas.

Tabela 1. Respostas de anticorpos bactericidas séricos obtidas um mês após a terceira dose da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, administrada aos 2, 3, 4 ou 2, 4 e 6 meses de idade

* % soropositivo = porcentagem de lactentes que atingiram um hSBA ≥ 1:5.
** GMT = títulos geométricos médios.

Os dados sobre a persistência de anticorpos bactericidas aos 8 meses após a administração da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 2, 3 e 4 meses de idade, e aos 6 meses após a administração da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 2, 4 e 6 meses de idade (período pré-dose de reforço), bem como os dados relacionados à dose de reforço após a administração da quarta dose da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 12 meses de idade, estão resumidos na Tabela 2. A persistência da resposta imune um ano após a dose de reforço também é apresentada na Tabela 2.

Tabela 2. Respostas de anticorpos bactericidas séricos seguidas de uma dose de reforço aos 12 meses após a administração de um esquema primário de vacinação aos 2, 3 e 4 ou 2, 4 e 6 meses de idade, e persistência de anticorpos bactericidas um ano após a dose de reforço

* O período pré-dose de reforço representa a persistência de anticorpos bactericidas aos 8 meses após a administração da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 2, 3 e 4 meses de idade, e aos 6 meses após a administração da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 2, 4 e 6 meses da idade.
** % soropositivo = porcentagem de lactentes que atingiram um hSBA ≥ 1:5.
*** GMT = títulos geométricos médios.

Imunogenicidade em crianças de 6 a 11 meses, 12 a 23 meses e 2 a 10 anos de idade

A imunogenicidade após a administração de duas doses, com intervalo de dois meses, em crianças de 6 a 26 meses de idade foi documentada em três estudos cujos resultados estão resumidos na Tabela 3. Contra cada um dos antígenos vacinais, as porcentagens de sororesposta e hSBA GMTs foram altas e semelhantes após o esquema de duas doses em lactentes de 6-8 meses de idade e crianças de 13-15 e 24-26 meses de idade. Os dados sobre a persistência de anticorpo um ano após as duas doses aos 13 e 15 meses de idade também estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3. Respostas de anticorpos bactericidas séricos após a administração da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante aos 6 e 8 meses de idade, aos 13 e 15 meses de idade, ou aos 24 e 26 meses de idade, e persistência de anticorpos bactericidas um ano após as duas doses aos 13 e 15 meses de idade

* % soropositivo = porcentagem de indivíduos que atingiram um hSBA ≥ 1:4 (na faixa etária de 6 a 11 meses) e hSBA ≥ 1:5 (nas faixas etárias de 12 a 23 meses e de 2 a 10 anos de idade).
** GMT = títulos geométricos médios.

Em um grupo adicional de 67 crianças avaliadas após a administração de duas doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, tendo início a partir dos 40 até os 44 meses de idade, em dois estudos de extensão (N = 36 e N = 29-31, respectivamente), foi observado um aumento nos títulos de hSBA para os quatro antígenos de referência. As porcentagens de indivíduos soropositivos foram de 100% para fHbp e NadA, 94% e 90% para PorA P1.4; 89% e 72% para NHBA.

Imunogenicidade em adolescentes (a partir de 11 anos de idade) e adultos

Os adolescentes receberam duas doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, com intervalos de um, dois ou seis meses entre as doses; estes dados estão resumidos nas Tabelas 4 e 5. Em estudos com adultos, os dados também foram obtidos após a administração de duas doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, com um intervalo de um mês ou dois meses entre as doses (vide Tabela 4).

Os esquemas de vacinação de duas doses administradas com um intervalo de um ou dois meses mostraram respostas imunológicas semelhantes em adultos e adolescentes. Respostas semelhantes foram também observadas em adolescentes que receberam duas doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante com um intervalo de seis meses.

Tabela 4. Respostas de anticorpos bactericidas séricos em adolescentes ou adultos, um mês após a administração de duas doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, aplicada de acordo com os diferentes esquemas de duas doses, e persistência de anticorpos bactericidas 18 a 23 meses após a segunda dose

* % soropositivo = porcentagem de indivíduos que atingiram um hSBA ≥ 1:4.
** GMT = títulos geométricos médios.

No estudo com adolescentes, as respostas bactericidas após duas doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante foram estratificadas por um hSBA basal menor que 1:4, igual a 1:4 ou superior a 1:4. As porcentagens de sororesposta e porcentagens de indivíduos com, pelo menos, um aumento de 4 vezes no título basal de hSBA, um mês após a administração da segunda dose da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, estão resumidas na Tabela 5. Após a vacinação com a Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, uma alta porcentagem de indivíduos foi soropositiva e teve um aumento de 4 vezes nos títulos de hSBA, independente do estado pré-vacinação.

Tabela 5. Porcentagem de adolescentes com sororesposta e com um aumento de pelo menos 4 vezes nos títulos bactericidas um mês após a administração de duas doses da Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante, aplicada de acordo com diferentes esquemas de duas doses - estratificada pelos títulos pré-vacinação

* % soropositivo = porcentagem de indivíduos que atingiram um hSBA ≥ 1:4.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

• - Grupo farmacoterapêutico: vacinas meningocócicas
• - Código ATC: J07AH09.

Propriedades farmacocinéticas

A avaliação das propriedades farmacocinéticas não é necessária para as vacinas; portanto, nenhum estudo farmacocinético foi conduzido com a vacina.

Dados Epidemiológicos

A doença meningocócica invasiva (DMI) é uma importante causa de meningite e sepse, que pode conduzir à mortalidade (até 20% dos casos de DMI), ou sequelas permanentes (11-20% dos sobreviventes). A incidência de DMI de todos os sorogrupos atualmente no Brasil é de aproximadamente 2,0 por 100.000 habitantes, embora taxas de incidência um pouco maiores sejam relatadas em áreas urbanas. A maior incidência de DMI ocorre em lactentes com menos de 1 ano de idade (17 por 100.000 habitantes), seguida por crianças de 1 a 4 anos de idade (7 por 100.000 habitantes). A incidência diminui ainda mais com o aumento da idade. Maiores taxas de incidência foram observadas durante as epidemias de DMI.

Há 13 cápsulas distintas de polissacarídeos, mas no Brasil somente os sorogrupos B, C, W-135 e Y causam DMI. Não foram observadas doenças causadas pelo sorogrupo A no Brasil em várias décadas. De acordo com a rede de vigilância de laboratórios sentinelas SIREVA II, 26% das DMI no Brasil em 2009 foram causadas pelo grupo B. A distribuição dos grupos causadores da DMI varia conforme a região, sendo o grupo B ainda o mais prevalente dos sorogrupos causadores de doença nos estados do Sul do Brasil.

Com base no Multi Locus Sequence Typing (MLST), o meningococo do grupo B demonstra significativa diversidade. Além de causar doença endêmica, o grupo B tem causado surtos prolongados devido às cepas hipervirulentas, incluindo a ST-32 (França, Oregon (EUA)) e ST-41/44 (Noruega, Nova Zelândia). O Brasil testemunhou prolongadas epidemias de DMI pelo grupo B em meados dos anos 1980 até 2002. Estudos obtidos dos isolados de DMI durante estes surtos relataram que a maioria das cepas do grupo B pertencia ao complexo ST-32.

Atualmente, não existem estudos mais recentes sobre a distribuição de complexo circulante/soro(sub)tipos a nível nacional.

Mecanismos de ação

A imunização com a Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante tem o objetivo de estimular a produção de anticorpos bactericidas que reconhecem os antígenos NHBA, NadA, fHbp e PorA P1.4 (o antígeno imunodominante presente no componente OMV) da vacina e com os quais se espera um efeito protetor contra a doença meningocócica invasiva (DMI). Como esses antígenos são expressos de forma variável por diferentes cepas, os meningococos que os expressam a níveis suficientes são passíveis de eliminação pelos anticorpos induzidos pela vacina. O Sistema de Tipagem de Antígenos Meningocócicos - Meningococcal Antigen Typing System (MATS), foi desenvolvido para relacionar os perfis antigênicos de diferentes cepas de bactérias meningocócicas do grupo B com a capacidade de eliminação das cepas através do Ensaio de Anticorpos Bactericidas Séricos, utilizando soro humano como fonte de complemento (hSBA) e, desta maneira, estimar a amplitude de cobertura das cepas. Com base na análise pelo MATS dos isolados meningocócicos invasivos do grupo B coletados em 2010, a estimativa de cobertura das cepas pela Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante no Brasil é de 81% (intervalo de confiança a 95%: 71% - 95%).

Os antígenos presentes na Antígeno de Superfície da Hepatite B Recombinante foram também expressos por cepas pertencentes a outros grupos meningocócicos além do grupo B. Dados limitados indicam proteção contra algumas cepas além das pertencentes ao grupo B; no entanto, a extensão desta proteção adicional ainda não está totalmente determinada.

Dados de segurança não clínicos

Os dados não clínicos não revelam nenhum risco para humanos com base nos estudos de toxicidade de dose repetida e nos estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.

A vacina adsorvida hepatite B (recombinante) deve ser armazenada e transportada entre +2°C e +8°C.

Não deve ser armazenada no congelador ou "freezer"; o congelamento é estritamente contraindicado.

Prazo de validade

Desde que mantida sob refrigeração entre +2°C e +8°C, o prazo de validade da vacina adsorvida hepatite B (recombinante) é de 36 meses, a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, este medicamento pode ser utilizado em até 10 dias, desde que mantidas as condições assépticas e a temperatura entre +2ºC e +8ºC.

Características do medicamento

Esta vacina é uma suspensão injetável branca levemente opaca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.2234.0047

Farmacêutico Responsável:
Dra. Patricia Meneguello da Silva
CRF-SP nº 30.538

Fabricado por:
LG Chem, Ltd.
Jeollabuk-do, Coréia do Sul
Ou
LG Chem, Ltd.
Chungcheongbuk-do, Coréia do Sul

Registrado, Importado e Distribuído por:
Instituto Butantan
Av. Dr. Vital Brasil, 1500, Butantã
CEP: 05503-900 São Paulo – SP
CNPJ: 61.821.344/0001-56
Indústria Brasileira

SAC
0800 701 2850
sac@butantan.gov.br

Uso sob prescrição médica.

Proibida venda ao comércio.