Bula do Vpriv

Vpriv (alfavelaglicerase) injetável é uma enzima específica indicada para a terapia de reposição enzimática (TRE) de longo prazo em pacientes pediátricos e adultos portadores da doença de Gaucher tipo 1.

Vpriv (alfavelaglicerase) foi desenvolvido para substituir a glicocerebrosidase, a enzima que está deficiente ou ausente em pessoas com doença de Gaucher. Vpriv é um medicamento indicado sob prescrição médica para pacientes com doença de Gaucher tipo 1. Vpriv demonstrou melhorar a concentração de hemoglobina (proteína que carrega o oxigênio no seu sangue) e número de plaquetas (células que ajudam a coagular o seu sangue), e reduzir o tamanho do fígado e baço que estão aumentados em pessoas com doença de Gaucher tipo 1.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com reações alérgicas severas à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Este medicamento é contraindicado para crianças menores de 4 anos.

Vpriv deve ser administrado sob a supervisão de um profissional da saúde.

A administração domiciliar (em casa) sob a supervisão de um profissional de saúde poderá ser considerada somente para pacientes que receberam pelo menos três infusões e vem tolerando-as bem.

Vpriv é um pó liofilizado, que requer reconstituição e diluição, e é indicado para infusão intravenosa apenas.

A infusão normalmente dura 60 minutos. Vpriv não deve ser administrado juntamente com outro medicamento no mesmo equipo de infusão. A solução diluída deve ser administrada através de um filtro conectado ao equipamento de infusão.

A dose recomendada é de 60 Unidades/Kg.

Os pacientes atualmente em tratamento com imiglucerase para doença de Gaucher tipo 1 podem ser trocados para Vpriv. Recomenda-se que os pacientes previamente tratados com uma dose estável de imiglucerase iniciem o tratamento com Vpriv na mesma dose de quando trocaram de imiglucerase para Vpriv. Os ajustes da dosagem podem ser realizados com base no alcance e manutenção dos objetivos terapêuticos de cada paciente. Estudos clínicos avaliaram doses entre 15 UI/kg e 60 UI/kg a cada duas semanas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Vpriv deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde.

Vpriv pode causar reações de hipersensibilidade (alergia) ou reações relacionadas à infusão. Se você tiver uma reação relacionada à infusão, seu médico poderá diminuir a velocidade de infusão, ou interromper a infusão e reiniciar a administração com um tempo de infusão maior. Seu médico também pode indicar medicamentos para prevenir as reações relacionadas à infusão. Estes medicamentos podem ser anti-histamínicos, corticosteroides ou medicamentos para a febre. Se você apresentar reação de hipersensibilidade (alérgicas) significante, seu médico reavaliará o seu tratamento com Vpriv.

Gravidez

Categoria B. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e há Vpriv (alfavelaglicerase) dados limitados do uso de Vpriv em mulheres grávidas. Vpriv deve ser utilizado durante a gravidez apenas se nitidamente necessário.

Amamentação

Não há dados de estudos realizados com lactantes (mulheres amamentando). Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cautela ao utilizar Vpriv durante a amamentação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Crianças

A segurança e eficácia de Vpriv foram demonstradas em pacientes entre 4 e 17 anos de idade. A segurança de Vpriv não foi estabelecida em pacientes pediátricos com menos de 4 anos de idade.

Idosos

Existe experiência limitada com Vpriv em pacientes com mais de 65 anos de idade. Se você possui mais de 65 anos de idade, seu médico decidirá sua dose de Vpriv.

Estudos clínicos de VPRIV não incluíram um número suficiente de indivíduos com mais de 65 anos de idade para determinar se eles responderiam de forma diferente dos demais pacientes. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças entre respostas de pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser realizada com cautela, considerando as potenciais comorbidades.

Diabéticos

Vpriv 400 U/frasco contém 200 mg de açúcar.

Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

As reações adversas estão listadas abaixo. As reações adversas derivadas de relatos pós-comercialização que não sejam ensaios clínicos intervencionistas estão descritas em itálico.

• Muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes): cefaleia (dor de cabeça), tontura, dor abdominal, dor no abdômen superior, dor no osso, artralgia (dor articular), dorsalgia (dor nas costas), reação relacionada à infusão**, astenia (fraqueza)/fadiga (cansaço), pirexia (febre)/temperatura corporal elevada.
• Comum (ocorre em 1% ou mais e em menos de 10% dos pacientes): náusea, tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado, anticorpo neutralizante positivo (desenvolvimento de anticorpos contra Vpriv) § , desconforto no peito, vermelhidão§ , hipertensão (pressão alta), hipotensão (pressão baixa), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), dispneia (falta de ar), erupção cutânea (rash), urticária, prurido (coceira), reações de hipersensibilidade (incluindo dermatite alérgica e reação anafilática/anafilactoide).
• Incomum (ocorre em 0,1% ou mais e em menos de 1% dos pacientes): vômito.

^§ Veja sobre Imunogenicidade.
**Reações ocorrendo dentro de até 24 horas após o início da infusão.

Vômito

Em alguns casos o vômito pode ser grave (relato de experiência pós-comercialização).

Imunogenicidade

Nos estudos para solicitação do registro, 1 em 94 pacientes tratados com VPRIV desenvolveu anticorpos da classe IgG contra alfavelaglicerase. Neste único evento, os anticorpos foram determinados como neutralizantes em um ensaio in vitro. Não foram relatadas reações relacionadas à infusão neste paciente. Um outro paciente desenvolveu anticorpos da classe IgG anti alfavelaglicerase que foi reportado como tendo atividade neutralizante durante o estudo de extensão (estudo 044). Não foram reportados eventos adversos considerados relacionados a alfavelaglicerase neste paciente. Não se sabe se a presença de anticorpos IgG contra alfavelaglicerase está associada ao maior risco de reações à infusão. Nenhum paciente desenvolveu anticorpos IgE contra alfavelaglicerase.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução Injetável 400 U

Embalagem com 1 frasco-ampola com pó liofilizado.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico acima de 4 anos.

Cada frasco-ampola contém:

400 U de alfavelaglicerase.

Excipientes: sacarose, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado e polissorbato 20.

Há informação limitada sobre a superdose de alfavelaglicerase. Não há antídoto disponível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Alfavelaglicerase foi avaliada em cinco estudos clínicos no total de 94 pacientes com doença de Gaucher tipo 1: 54 pacientes eram virgens de tratamento com TRE e 40 pacientes mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfavelaglicerase. Os pacientes tinham idade entre 4 e 71 anos no momento do primeiro tratamento com Alfavelaglicerase. Os estudos I, III e IV foram conduzidos em pacientes que não estavam recebendo terapia específica para doença de Gaucher no momento. O estudo II foi conduzido em pacientes que completaram o estudo I e foram eleitos a continuar o tratamento com Alfavelaglicerase.

O estudo V foi conduzido em pacientes que estavam recebendo tratamento com imiglucerase imediatamente antes do início de Alfavelaglicerase. Nestes estudos, o Alfavelaglicerase foi administrado por via intravenosa durante 60 minutos em doses variando de 15 U/kg a 60 U/kg a cada 2 semanas. A terapia domiciliar foi permitida nos estudos II e IV.

Estudos do Alfavelaglicerase como Terapia Inicial

Estudo I

Estudo aberto, de 9 meses de duração, envolvendo 12 pacientes adultos (≥18 anos) e virgens de tratamento com TRE (não receberam tratamento com TRE por pelo menos 12 meses antes do início do estudo). Alfavelaglicerase foi inicialmente administrado com doses escalonadas nos 3 primeiros pacientes (15, 30, 60 U/kg) e os 9 pacientes restantes iniciaram o tratamento com 60 U/kg.

Melhoras clinicamente significativas a partir do ponto inicial foram observadas na concentração de hemoglobina e contagem plaquetária em 3 meses e nos volumes do fígado e baço em 6 e 9 meses, após o início do tratamento com Alfavelaglicerase.

Dez pacientes que completaram o estudo I foram incluídos em um estudo de extensão aberto (Estudo II). Após no mínimo 12 meses de tratamento contínuo com Alfavelaglicerase, todos os pacientes foram qualificados a terem a dose de Alfavelaglicerase reduzida de forma gradual de 60 para 30 U/kg, após atingirem pelo menos 2 de 4 metas terapêuticas de TRE do “Ano 1” para doença de Gaucher tipo 1. Os pacientes receberam doses entre 30 e 60 U/kg (dose mediana: 35 U/kg), a cada duas semanas, por até 60 meses (5 anos). Sete dos 10 pacientes receberam terapia domiciliar por pelo menos uma vez durante os 60 meses de tratamento. Atividade clínica mantida continuou a ser demonstrada durante os 5 anos de tratamento, com as melhoras nas concentrações de hemoglobina e contagem plaquetária e redução dos volumes do fígado e baço.

Estudo III

Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos de dose paralelos, multinacional, com 12 meses de duração, envolvendo 25 pacientes com 4 anos de idade ou mais com anemia relacionada à doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os pacientes não poderiam ter recebido terapia específica para a doença há pelo menos 30 meses; todos com exceção de um não haviam recebido terapia anteriormente. A idade média foi de 26 anos e 60% eram do sexo masculino. Os pacientes foram randomizados para receberem Alfavelaglicerase na dose de 45 U/kg (N=13) ou 60 U/kg (N=12) a cada duas semanas.

No ponto inicial, a concentração média de hemoglobina era de 10,6 g/dL, a contagem média de plaquetas era de 97 x 10⁹ /L, o volume hepático médio era de 3,6% do peso corporal (% PC), e o volume médio do baço era de 2,9 % PC. Para todos os estudos, os volumes de fígado e baço foram medidos por RMN. As alterações de parâmetros clínicos após 12 meses de tratamento são mostradas na Tabela 1. A alteração observada em relação ao basal no desfecho primário, concentração de hemoglobina, foi considerada como clinicamente significativa considerando-se a história natural da doença de Gaucher não-tratada.

Tabela 1: Mudança média desde o período inicial até 12 meses quanto aos parâmetros clínicos em pacientes com a doença de Gaucher tipo 1 iniciando terapia com Alfavelaglicerase no Estudo I

Parâmetros clínicos	Mudança média em relação ao período inicial ± Erro Padrão da Média
	Dose de Alfavelaglicerase (administrada a cada 2 semanas)
	45 U/kg N = 13	60 U/kg N = 12
Alteração na Concentração de hemoglobina (g/dl)	2,4 ± 0,4*	2,4 ± 0,3**
Alteração na Contagem de plaquetas (x 109 /l)	41 ± 14*	51 ± 12*
Alteração no Volume do fígado (% peso corporal)	-0,30 ± 0,29	-0,84 ± 0,33
Alteração no Volume do baço (% peso corporal)	-1,9 ± 0,6*	-1,9 ± 0,5*

** Desfecho primário do estudo foi alteração na concentração de hemoglobina no grupo de 60 U/kg, p < 0,001.
*Estatisticamente significativo após o ajuste para a realização de múltiplos testes.

Estudo IV

Estudo randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com agente ativo (imiglucerase), multinacional, com 9 meses de duração, envolvendo 34 pacientes com 3 anos de idade ou mais. Era necessário que os pacientes tivessem anemia relacionada à doença de Gaucher e trombocitopenia ou organomegalia. Os pacientes não poderiam ter recebido terapia específica para a doença há pelo menos 12 meses. A idade média foi de 30 anos e 53% eram do sexo feminino; o paciente mais jovem que recebeu Alfavelaglicerase tinha 4 anos de idade. Os pacientes foram randomizados para receber 60 U/kg de Alfavelaglicerase (N=17) ou 60 U/kg de imiglucerase (N=17) a cada duas semanas.

No ponto inicial, a média das concentrações de hemoglobina foi de 11,0 g/dl, a contagem média de plaquetas foi de 171 x 10⁹ /l, e o volume médio hepático foi de 4,3 % PC. Para os pacientes que não haviam realizado esplenectomia (7 em cada grupo) o volume médio do baço foi de 3,4% PC. Após 9 meses de tratamento, o aumento médio absoluto em relação ao basal na concentração de hemoglobina foi de 1,6 g/dL ± 0,2 (DP) para pacientes tratados com Alfavelaglicerase. A diferença média de tratamento na alteração em relação ao basal em 9 meses [Alfavelaglicerase – imiglucerase] foi de 0,1 g/dL ± 0,4 (DP).

Nos Estudos I e II, o exame dos subgrupos de idade e sexo não identificou nenhuma diferença de resposta à Alfavelaglicerase entre estes subgrupos. O número de pacientes não-Caucasianos nestes estudos foi muito pequeno para se avaliar adequadamente qualquer diferença de efeitos por raça.

Estudo em pacientes que mudaram a partir do tratamento com imiglucerase para o tratamento com Alfavelaglicerase

Estudo V

Estudo aberto, de braço único, multinacional, com 12 meses de duração, envolvendo 40 pacientes com 9 anos de idade ou mais que haviam sido tratados com imiglucerase em doses entre 15 e 60 U/kg durante o mínimo de 30 meses consecutivos. Era necessário que os pacientes também recebessem uma dose estável quinzenal de imiglucerase por pelo menos 6 meses antes de serem incluídos.

A idade média foi de 36 anos e 55% eram do sexo feminino. A terapia com imiglucerase foi interrompida e o tratamento com Alfavelaglicerase foi administrado a cada duas semanas no mesmo número de unidades que o da dose anterior de imiglucerase do paciente. O ajuste de dose foi permitido pelos critérios do estudo, se necessário, a fim de manter os parâmetros clínicos. Vinte e cinco dos 40 pacientes receberam terapia domiciliar pelo menos uma vez durante os 12 meses de estudo.

As concentrações de hemoglobina e as contagens de plaquetas permaneceram estáveis em média durante 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase. Após 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase a concentração mediana de hemoglobina foi de 13,5 g/dl (intervalo: 10,8; 16,1) vs. o valor basal de 13,8 g/dL (intervalo: 10,4, 16,5), e a contagem mediana de plaquetas após 12 meses de tratamento com Alfavelaglicerase foi de 174 x 10⁹ /l (intervalo: 24,0; 408,0) vs. o valor basal de 162 x 10⁹ /l (intervalo: 29, 399). Nenhum paciente necessitou de ajuste de dose durante o período de tratamento de 12 meses.

Características Farmacológicas

O ingrediente ativo de Alfavelaglicerase é a alfavelaglicerase que é produzida pela tecnologia de ativação gênica em linhagem de células de fibroblastos humanos. A alfavelaglicerase é uma glicoproteína de 497 aminoácidos com um peso molecular de aproximadamente 63 kDa. A alfavelaglicerase possui a mesma sequência de aminoácidos que a enzima humana natural, a glicocerebrosidase. A alfavelaglicerase contém 5 sítios potenciais de glicosilação ligados ao N; quatro desses sítios estão ocupados por cadeias de glicanos. A alfavelaglicerase é fabricada para conter predominantemente cadeias de glicanos ligadas à manose tipo N. As cadeias de glicanos ligados a manose do tipo N são especificamente reconhecidas e internalizadas via receptor de manose presente na superfície dos macrófagos, as células que acumulam glicocerebrosídeo na doença de Gaucher. A alfavelaglicerase catalisa a hidrólise do glicolipídeo glicocerebrosídeo à glicose e ceramida no lisossomo.

Alfavelaglicerase é dosado por unidades (U/kg), onde uma unidade (U) de atividade da enzima é definida como a quantidade de enzima necessária para converter um micromol de p-nitrofenila ß-D-glicopiranosídeo em pnitrofenol por minuto a 37ºC.

Mecanismo de ação

A doença de Gaucher é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações no gene GBA que resulta na deficiência da enzima lisossômica beta-glicocerebrosidase. A glicocerebrosidase catalisa a conversão do glicocerebrosídeo esfingolipídico a glicose e ceramida. A deficiência enzimática causa o acúmulo de glicocerebrosídeo primariamente no compartimento lisossomal de macrófagos, originando as células espumosas ou "células de Gaucher". Nesta doença de depósito lisossômico (DDL), as características clínicas refletem o acúmulo das células de Gaucher no fígado, baço, medula óssea, e outros órgãos. O acúmulo de células de Gaucher no fígado e no baço leva à organomegalia. A presença de células de Gaucher na medula óssea e baço leva à anemia clinicamente significativa e à trombocitopenia.

A alfavelaglicerase catalisa a hidrólise do glicocerebrosídeo, reduzindo a quantidade de glicocerebrosídeo acumulado.

Farmacocinética

Em um estudo multicêntrico conduzido em pacientes pediátricos (N=7, 4 a 17 anos de idade) e adultos (N=15, 19 a 62 anos de idade) com doença de Gaucher tipo 1, as avaliações farmacocinéticas foram realizadas nas semanas 1 e 37 após infusões intravenosas de 60 minutos de Alfavelaglicerase 60 U/kg a cada duas semanas. As concentrações séricas de alfavelaglicerase declinaram rapidamente com uma meia-vida média de 11 a 12 minutos. O clearance médio de alfavelaglicerase variou de 6,72 a 7,56 mL/min/kg. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 82 a 108 mL/kg (8,2% a 10,8% de peso corporal). No entanto, como um ensaio analítico inadequadamente validado foi utilizado nas avaliações, os valores de parâmetros farmacocinéticos exatos e definitivos não estão atualmente disponíveis.

Não se observou nenhum acúmulo ou alteração na farmacocinética da alfavelaglicerase em função do tempo da Semana 1 à Semana 37 após administração múltipla de 60 U/kg a cada duas semanas.

Baseado em dados limitados, não houve nenhuma diferença farmacocinética observável entre pacientes de ambos os sexos neste estudo. O efeito da idade sobre a farmacocinética da alfavelaglicerase foi inconclusivo.

O efeito da formação de anticorpos antifármaco sobre os parâmetros farmacocinéticos da alfavelaglicerase é desconhecido.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese e redução da fertilidade: Estudos prolongados em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou estudos para avaliar o potencial mutagênico não foram conduzidos com a alfavelaglicerase.

Em um estudo de fertilidade masculina e feminina em ratos, a alfavelaglicerase não causou nenhum efeito adverso significativo sobre os parâmetros de fertilidade masculina e feminina até uma dose máxima de 17 mg/kg/dia (102 mg/m² /dia, aproximadamente 1,8 vezes a dose humana recomendada de 60 U/kg/dia baseada na área de superfície corporal).

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8°C. Não congelar. Proteger da luz. Manter o medicamento em sua embalagem secundária original até o momento do uso.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Como Vpriv não contém conservantes, uma vez reconstituído o produto deve ser usado imediatamente. Se não for possível o uso imediato, o produto reconstituído ou diluído pode ser armazenado por até 24 horas entre 2°C e 8°C. Não deve ser congelado. Proteger da luz. A infusão deve ser completada dentro de 24 horas após a reconstituição dos frascos.

Após preparo, manter por no máximo 24 horas entre 2 °C e 8 °C.

Aparência

Vpriv é um pó liofilizado de cor branca a esbranquiçada, sem conservantes, que requer reconstituição e posterior diluição antes de ser usado. É fornecido em frascos-ampola de vidro individuais, que são fechados com uma rolha de borracha butílica com revestimento de fluororesina e uma capa de alumínio com uma tampa plástica destacável. Os frascos destinam-se apenas ao uso único.

Após reconstituição a solução deve estar transparente a ligeiramente opalescente e sem cor; não use se a solução apresentar descoloração ou se houver matéria particulada estranha.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0639.0286

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP 33.461

Fabricado e embalado (emb. primária) por:
Cangene Biopharma LLC
Baltimore, Estados Unidos da América
Ou
Vetter Pharma Fertigung GmbH & Co. KG
Ravensburg, Alemanha

Embalado(emb. secundária) por:
DHL Supply Chain (Netherlands)
B.V. Wijchen, Holanda

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, km 133,5, Ed. Adm.
Jaguariúna -SP
CNPJ 60.397.775/0001-74

SAC
0800-7710345

Vide cartucho para confirmar o local de fabricação do produto.

Venda sob prescrição médica.

Ou

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.