Resultados de eficácia
Eficácia Clínica em Adultos com Psoríase em Placa
A segurança e a eficácia de Ustequinumabe foram avaliadas em 2 estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com psoríase em placa de intensidade moderada a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2). No total, 1.996 pacientes foram incluídos nesses estudos.
Os estudos incluíram adultos (≥ 18 anos) com psoríase em placas crônica (> 6 meses) com envolvimento mínimo da área de superfície corpórea (BSA) de 10% e pontuação do PASI ≥ 12 e que eram candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia. Os pacientes com psoríase gutata, eritrodérmica ou pustular foram excluídos dos estudos. Não foram permitidas terapias antipsoriásicas concomitantes durante o estudo, exceto corticosteroides tópicos de baixa potência na face e na virilha após a semana 12.
O PASI é uma pontuação composta que avalia a fração da área de superfície corpórea envolvida com psoríase e a gravidade das alterações psoriásicas nas regiões afetadas (espessura/infiltração da placa, eritema e descamação). As pontuações numéricas do PASI variam de 0 a 72, com as pontuações mais altas representando doença mais grave.
Os pacientes que atingiram melhora ≥ 75% no PASI em relação à fase basal (PASI 75) foram considerados respondedores PASI 75. Os pacientes randomizados originalmente para Ustequinumabe que eram respondedores PASI 75 nas semanas 28 e 40 foram considerados respondedores PASI 75 de longo prazo. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 90% no PASI em relação à fase basal (PASI 90) foram considerados respondedores PASI 90 e os pacientes com melhora ≥ 50% no PASI em relação à fase basal (PASI 50) foram considerados respondedores PASI 50. Os pacientes que atingiram melhora ≥ 50% mas menor que 75% no PASI em relação à fase basal foram considerados respondedores parciais. Os pacientes com melhora < 50% no PASI em relação à fase basal foram considerados não-respondedores.
Outras avaliações importantes de eficácia incluíram:
- Avaliação Médica Global (PGA), escala de 6 categorias: 0 = sem psoríase (clareamento completo), 1 = doença mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = acentuada e 5 = grave, que indica a avaliação global pelo médico da psoríase com foco na espessura/infiltração da placa, eritema e descamação. A PGA foi realizada nos estudos PHOENIX 1 e 2.
- Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), um instrumento de qualidade de vida específico para dermatologia desenhado para avaliar o impacto da doença sobre a qualidade de vida do paciente. As pontuações do DLQI variam de 0 a 30, com pontuação menor representando melhor qualidade de vida. Diminuição de 5 na pontuação do DLQI em relação à fase basal é considerada melhora clinicamente significativa. O DLQI foi realizado nos estudos PHOENIX 1 e 2.
- SF-36, um questionário de saúde que consiste em escala de múltiplos itens que medem 8 conceitos de saúde. O SF-36 resulta em pontuações compostas que fornecem uma medida do impacto da doença sobre o status de saúde física e mental. Pontuações do SF-36 mais altas indicam uma qualidade de vida melhor. O SF-36 foi realizado no PHOENIX 1.
- Índice de Gravidade de Psoríase Ungueal (NAPSI), uma pontuação utilizada pelo médico para avaliar a gravidade do envolvimento ungueal. A escala consiste em 4 componentes de doença da matriz ungueal e 4 componentes de doença do leito ungueal com pontuações de 0 a 8, com pontuações menores representando doença mais leve. O NAPSI foi realizado no PHOENIX 1.
- A Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) é um instrumento de auto-avaliação desenvolvido para avaliar as medidas psicológicas em pacientes com doenças físicas. Consiste em 2 subescalas, uma que mede Ansiedade (escala A) e uma que mede Depressão (escala D), que são pontuadas separadamente. Pontuações mais baixas na HADS correspondem a um comprometimento psicológico menor. A HADS foi realizada no PHOENIX 2.
- Questionário de Limitações no Trabalho (WLQ), um questionário de 25 itens, auto-aplicado que foi usado para medir o impacto das condições crônicas de saúde sobre o desempenho ocupacional e a produtividade no trabalho nas populações que possuem emprego. O WLQ avalia quatro aspectos do trabalho e da produtividade: Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demanda Mental Interpessoal e Demanda de Produção. As quatro subescalas variam de 0 -100 com a pontuação mais baixa indicando menos limitações no trabalho. O WLQ foi aplicado no PHOENIX 2.
- A Escala Visual Analógica para Prurido, usada para avaliar a gravidade do prurido na ocasião da avaliação. O prurido é avaliado usando uma linha horizontal de 10 cm ou uma Escala Visual Analógica (VAS), representando o intervalo de gravidade do prurido, de 0 (sem nenhum prurido) a 10 (prurido intenso). A VAS para prurido foi aplicada no PHOENIX 1.
PHOENIX 1
O estudo PHOENIX 1 avaliou a segurança e a eficácia de Ustequinumabe versus placebo em 766 pacientes com psoríase em placa e a eficácia da administração a cada 12 semanas em pacientes que eram respondedores PASI 75.
Os pacientes randomizados para Ustequinumabe receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 seguidas pelas mesmas doses a cada 12 semanas. Os pacientes randomizados para receber placebo nas semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Ustequinumabe (45 mg ou 90 mg) nas semanas 12 e 16 seguido pela mesma dose a cada 12 semanas.
Dose de manutenção (a cada 12 semanas)
Para avaliar o benefício terapêutico da dose de manutenção com Ustequinumabe, pacientes originalmente randomizados para Ustequinumabe que eram respondedores PASI 75 em ambas as semanas 28 e 40 foram randomizados novamente para a dose de manutenção de Ustequinumabe a cada 12 semanas ou para placebo (isto é, descontinuação da terapia). Os pacientes que foram randomizados novamente para placebo na semana 40 reiniciaram Ustequinumabe no esquema posológico original de quando apresentaram perda de no mínimo 50% da melhora do PASI obtida na semana 40.
Ajuste de dose (a cada 8 semanas)
Na semana 28, os pacientes que foram não-respondedores descontinuaram o tratamento e a dose dos pacientes que foram respondedores parciais tiveram a dose ajustada para cada 8 semanas.
Os respondedores PASI 75 na semana 28 que se tornaram respondedores parciais ou não- respondedores na semana 40 tiveram a dose ajustada para a cada 8 semanas.
Todos os pacientes foram acompanhados por até 76 semanas após a primeira administração do tratamento em estudo.
PHOENIX 2
O PHOENIX 2 avaliou a segurança e a eficácia de Ustequinumabe versus placebo em 1.230 pacientes com psoríase em placa. Os pacientes randomizados para Ustequinumabe receberam doses de 45 mg ou 90 mg nas semanas 0 e 4 seguidas de uma dose adicional na semana 16. Os pacientes randomizados para receber placebo nas semanas 0 e 4 foram cruzados para receber Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg nas semanas 12 e 16 seguidos pela mesma dose a cada 12 semanas.
Ajuste de dose (a cada 8 semanas)
Na semana 28, os pacientes não-respondedores descontinuaram o tratamento e os pacientes que eram respondedores parciais foram randomizados novamente para continuar a receber as doses a cada 12 semanas ou trocar para a cada 8 semanas.
Os respondedores PASI 75, na semana 28, que se tornaram respondedores parciais ou não respondedores na semana 40 tiveram o intervalo entre dose ajustado para a cada 8 semanas.
Todos os pacientes foram seguidos por até 52 semanas após a primeira administração do agente do estudo.
Características da doença na fase basal: PHOENIX 1 e 2
As características da doença na fase basal nos Estudos PHOENIX 1 e 2 foram semelhantes (Tabela 1).
Eficácia no desfecho primário, PHOENIX 1 e 2
Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para o tratamento com Ustequinumabe foi respondedor PASI 75 em comparação ao placebo na semana 12 (Tabela 2).
No estudo PHOENIX 1, 67% e 66% dos pacientes que receberam Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em comparação a 3% dos pacientes do grupo placebo. No estudo PHOENIX 2, 67% e 76% dos pacientes que receberam Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram resposta PASI 75 na semana 12 em comparação a 4% dos pacientes que receberam placebo.
Os 3 componentes do PASI (espessura/infiltração da placa, eritema e descamação) contribuíram de modo equivalente para a melhora do PASI.
A eficácia de Ustequinumabe foi significativamente superior (p<0,001) à do placebo em todos os subgrupos definidos pelos dados demográficos da fase basal, características clínicas da doença (incluindo pacientes com história de artrite psoriásica) e uso prévio de medicamentos. Embora o modelo de farmacocinética tivesse sugerido uma tendência a uma depuração aparente (CL/F) maior em pacientes com diabetes, não foi observado um efeito consistente sobre a eficácia.
Outras medidas de eficácia na semana 12
Em ambos os estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, em comparação ao placebo, proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg atingiram pontuação PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima, e proporções significativamente maiores de pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg foram respondedores PASI 90 e PASI 50 na semana 12 (Tabela 2).
No estudo PHOENIX 1, 59% e 61% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, atingiram pontuações PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes tratados com o placebo.
No estudo PHOENIX 2, 68% e 73% dos pacientes que receberam Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg, respectivamente, apresentaram pontuações na PGA de sem psoríase ou doença mínima em comparação a 4% dos pacientes do grupo placebo. No PHOENIX 1, PASI 90 foi atingido por 42% e 37% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 2% dos pacientes tratados com o placebo. No estudo PHOENIX 2, a porcentagem dos pacientes que atingiu PASI 90 foi de 42% no grupo Ustequinumabe 45 mg, 51% no grupo Ustequinumabe 90 mg e 1% no grupo placebo.
A porcentagem de pacientes que atingiu PASI 50 no PHOENIX 1 foi de 84% e 86% nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, em comparação a 10% no grupo placebo. Da mesma forma, 84% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 45 mg, 89% dos pacientes tratados com Ustequinumabe 90 mg e 10% dos pacientes tratados com o placebo atingiram PASI 50 no PHOENIX 2 (Tabela 2).
Resposta ao longo do tempo
No estudo PHOENIX 1, proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Ustequinumabe apresentaram respostas PASI 50 (9% e 10% para os grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (2%) na semana 2 (p<0,001). Proporções significativamente maiores de pacientes tratados com Ustequinumabe atingiram respostas PASI 75 (9% e 12% para os grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente) em comparação ao placebo (0,4%) na semana 4 (p<0,001).
A resposta máxima foi em geral atingida na semana 24 nos grupos de tratamento com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg e as taxas de resposta foram em geral mantidas até a semana 36 (Figura 1). No PHOENIX 1, as taxas de PASI 75 na semana 24 foram 76% para o grupo 45 mg e 85% para o grupo 90 mg. As taxas de resposta observadas nos pacientes que receberam Ustequinumabe 90 mg foram maiores do que as observadas nos que receberam Ustequinumabe 45 mg na semana 16 e essas taxas de resposta maiores foram mantidas até a semana 36 (Figura 1). Resultados semelhantes foram observados no estudo PHOENIX 2 até a semana 28.
Nas análises pré-especificadas de eficácia pelo peso corpóreo nos estudos PHOENIX 1 e PHOENIX 2, nenhum padrão consistente de resposta à dose foi observado nos pacientes ≤ 100 kg. Nos pacientes com peso > 100 kg, maiores taxas de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação às observadas com 45 mg e uma proporção maior de pacientes do grupo Ustequinumabe 90 mg apresentou pontuações na PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima em comparação aos pacientes que receberam a dose de 45 mg (Tabela 2).
A Figura 1 mostra a Resposta PASI 75 ao longo do tempo nos estudos PHOENIX 1 e 2:
Benefício terapêutico do uso contínuo em longo prazo
Na semana 40 do PHOENIX 1, 162 pacientes foram randomizados para receber Ustequinumabe (manutenção) e 160 foram randomizados para receber placebo (descontinuação do tratamento). A manutenção do PASI 75 foi significativamente superior com o tratamento contínuo em comparação à descontinuação do tratamento (p<0,001). Resultados semelhantes foram observados com cada dose de Ustequinumabe (Figura 2).
Em 1 ano (semana 52), 89% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção foram respondedores PASI 75 em comparação a 63% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento) (p<0,001). Aos 18 meses (semana 76), 84% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75 comparados a 19% dos pacientes randomizados novamente para placebo (descontinuação do tratamento). Aos 3 anos (semana 148), 82% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75. Em 5 anos (semana 244), 80% dos pacientes randomizados novamente para o tratamento de manutenção eram respondedores PASI 75.
Eficácia do retratamento
No estudo PHOENIX 1, após a descontinuação da terapia, os pacientes reiniciaram o seu tratamento original com Ustequinumabe após perda de ≥ 50% da melhora do PASI. O retratamento com Ustequinumabe resultou em recuperação da resposta PASI 75 em até 8 semanas após o reinício da terapia por 71% dos pacientes avaliados em até 8 semanas após o reinício da terapia e 85% dos pacientes avaliados em 12 semanas após o reinício da terapia.
Ajuste do intervalo de administração
No PHOENIX 1, o intervalo de administração para os respondedores parciais na semana 28 e na semana 40 e para os não-respondedores na semana 40 foi ajustado de a cada 12 semanas para a cada 8 semanas. Aproximadamente 40%-50% dos respondedores parciais na semana 28 à posologia a cada 12 semanas atingiram resposta PASI 75 após ajuste para a posologia a cada 8 semanas e essa proporção de respondedores PASI 75 foi mantida até a semana 52.
Uma proporção semelhante de pacientes que foram respondedores PASI 75 na semana 28 e subsequentemente tornaram-se respondedores parciais ou não-respondedores na semana 40, atingiriam resposta PASI 75 após ajuste do intervalo de administração para a cada 8 semanas.
Qualidade de vida
Nos estudos PHOENIX 1 e 2, as pontuações médias do DLQI na fase basal variaram de 11 a 12. No PHOENIX 1, a média do componente físico do SF-36 na fase basal variou entre 47 e 49 e a do componente mental do SF-36 na fase basal foi de aproximadamente 50. A qualidade de vida melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo, conforme avaliado pelo DLQI nos estudos PHOENIX 1 e 2 e pelo SF-36 no estudo PHOENIX 1 (Tabelas 3 e 4). As melhoras de qualidade de vida foram significativas já em 2 semanas nos pacientes tratados com Ustequinumabe e essas melhoras foram mantidas ao longo do tempo com a continuação da administração.
Psoríase ungueal
No PHOENIX 1, a pontuação mediana do NAPSI na fase basal para psoríase ungueal foi de 4,0 e o número mediano de unhas dos dedos das mãos com psoríase foi de 8,0. A psoríase ungueal melhorou significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg em comparação aos pacientes randomizados para placebo quando avaliada pela pontuação do NAPSI (Tabelas 5 e 6). A psoríase ungueal continuou a melhorar ao longo do tempo até a semana 52 nos pacientes tratados com Ustequinumabe.
Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS)
Na fase basal no PHOENIX 2, as pontuações médias de ansiedade e depressão na HADS foram 6,9 e 5,1, respectivamente. Ambas as pontuações de ansiedade e depressão foram reduzidas significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg na semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para placebo (Tabela 7). Melhoras de HADS foram mantidas até a semana 24 (Tabela 8).
Questionário de Limitações no Trabalho
O Questionário de Limitações no Trabalho obtido na fase basal mostrou comprometimento da produtividade no trabalho entre os pacientes com psoríase avaliados no PHOENIX 2 para as pontuações dos componentes de Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental- Interpessoal e de Produção. A produtividade no trabalho melhorou mais significativamente nos pacientes randomizados para Ustequinumabe na semana 12 em comparação aos pacientes randomizados para o placebo conforme determinado pelas quatro subescalas do WLQ (Demandas Físicas, Gerenciamento do Tempo, Demandas Mental-Interpessoal e de Produção; Tabela 9).
Escala Analógica Visual (VAS) de prurido
O prurido associado à psoríase melhorou significativamente (p<0,001) na semana 12 nos pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg em comparação aos randomizados para placebo, conforme avaliado pela VAS de prurido no PHOENIX 1 (Tabela 10).
ACCEPT
Um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, controlado por ativo (ACCEPT) comparou a segurança e a eficácia do Ustequinumabe e etanercepte em pacientes com idade a partir de 18 anos, com psoríase crônica em placa (> 6 meses) que tinham um envolvimento de BSA mínimo de 10%, pontuação de PASI ≥ 12, pontuação ≥ 3 da Avaliação Médica Global (PGA), que eram candidatos à fototerapia ou terapia sistêmica, e que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ou contraindicação a ciclosporina, metotrexato ou à terapia PUVA. Um total de 903 pacientes foi incluído no estudo.
O estudo ACCEPT comparou a eficácia do Ustequinumabe ao etanercepte e avaliou a segurança do Ustequinumabe e etanercepte em pacientes com psoríase moderada a grave. O período do estudo controlado com ativo foi da semana 0 a 12, durante a qual os pacientes foram randomizados para receber etanercepte (50 mg duas vezes por semana), Ustequinumabe 45 mg nas semanas 0 e 4, ou Ustequinumabe 90 mg nas semanas 0 e 4. Este estudo foi desenhado com poder para testar a superioridade de cada dose de Ustequinumabe em relação ao etanercepte no desfecho primário da proporção de pacientes que atingiram resposta PASI 75 na semana 12.
Proporções significativamente maiores de indivíduos tratados com Ustequinumabe 45 mg (67%, p = 0,012) ou 90 mg (74%, p <0,001) foram respondedores PASI 75 na semana 12 comparado com o grupo etanercepte (57%). Uma resposta PASI 90 foi observada em 36% e 45% dos pacientes nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 23% dos pacientes tratados com etanercepte (p <0,001 para cada comparação versus o etanercepte). Uma resposta PASI 100 foi observada em 12% e 21% dos pacientes nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, respectivamente, comparado com 6% dos pacientes tratados com etanercepte (Tabela 11). Além disso, uma maior proporção de pacientes nos grupos de tratamento Ustequinumabe 45 mg e 90 mg obteve pontuação de PGA indicativa de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima (65% e 71%, respectivamente) comparada com os pacientes no grupo tratado com etanercepte (49%) (p<0,001 para cada comparação versus o etanercepte).
Na análise pré-especificada de eficácia pelo peso corpóreo no ACCEPT, a resposta de dose mínima para Ustequinumabe foi evidente em pacientes com peso ≤ 100 kg. Em pacientes que pesavam > 100 kg, taxas superiores de resposta PASI 75 foram observadas com a dose de 90 mg em comparação com a dose de 45 mg, e uma maior proporção de pacientes que receberam doses de 90 mg tiveram pontuações de PGA de sem psoríase (clareamento completo) ou doença mínima comparada com pacientes tratados com dose de 45 mg (Tabela 11).
Eficácia Clínica em Artrite Psoriásica
A segurança e a eficácia de Ustequinumabe foram avaliadas em dois estudos de Fase 3, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, PSUMMIT I e PSUMMIT II; em pacientes com artrite psoriásica ativa. Os pacientes foram randomizados para receber tratamento com injeções subcutâneas de Ustequinumabe 45 mg, 90 mg ou placebo nas Semanas 0 e 4, seguido por tratamento a cada 12 semanas. Nestes estudos, o desfecho primário foi a redução dos sinais e sintomas de artrite psoriásica (PsA), determinada pela porcentagem de respondedores ACR 20 na Semana 24. Os desfechos secundários incluíram a alteração em relação à fase basal do Índice 22 de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 e alteração em relação ao nível basal nas pontuações radiográficas totais para mãos e pés, na Semana 24. Os dados de eficácia foram coletados e analisados até a Semana 52 para ambos estudos e até a Semana 100 para PSUMMIT I.
Estes estudos incluíram 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) pacientes adultos (> 18 anos) que tinham artrite psoriásica ativa [> 5 articulações edemaciadas e > 5 articulações dolorosas, apesar do tratamento com drogas antirreumáticas modificadores da doença (DMARD) e/ou anti- inflamatórios não esteroidais (AINE)]. O uso de metotrexato foi permitido durante os estudos, mas não era obrigatório.
Aproximadamente 50% dos pacientes continuaram em doses estáveis de metotrexato (< 25 mg/semana). Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, 80% e 86% dos pacientes, respectivamente, haviam sido tratados previamente com DMARDs.
No PSUMMIT I, os pacientes que haviam sido tratados anteriormente com agentes anti-TNF-alfa foram excluídos antes da primeira dose do estudo. No PSUMMIT II, a maioria dos pacientes (58%, n = 180) haviam sido tratados previamente com um ou mais agente(s) anti-TNF-alfa durante pelo menos 8 semanas (14 semanas com infliximabe) ou haviam descontinuado o anti-TNF-alfa devido à intolerância em algum momento. Entre os pacientes tratados anteriormente com um agente anti-TNF- alfa, mais de 70% haviam descontinuado o tratamento com anti-TNF-alfa por falta de eficácia ou intolerância.
Foram admitidos nos estudos pacientes com cada subtipo de artrite psoriásica, incluindo artrite poliarticular sem nenhuma evidência de nódulos reumatoides (39%, n=362), espondilite com artrite periférica (28%, n=255), artrite periférica assimétrica (21%, n=193), artrite interfalangeana distal (DIP) (12%, n=112) e artrite mutilante (0,5%, n=5). Mais de 70% e 40% dos pacientes em ambos os estudos tinham entesite e dactilite na fase basal, respectivamente.
Em ambos os estudos, uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou respostas ACR 20 e ACR 50 na semana 24 nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparado ao placebo (Tabela 12). Uma proporção significativamente maior de pacientes no PSUMMIT I e uma proporção numericamente maior de pacientes (p=NS) no PSUMMIT II, alcançaram respostas ACR 70 nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo (Tabela 12).
Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançou um critério de resposta PsA modificado (PsARC) ou uma pontuação de 28 do Índice de Atividade de Doença (28 articulações) usando a resposta da proteína C-reativa (DAS28-PCR), foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado ao placebo. No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28-PCR foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg ou 90 mg, comparado ao placebo.
No PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou remissão no DSA28-PCR foi significativamente maior no grupo 23 Ustequinumabe 90 mg comparado ao placebo (Tabela 12). As respostas DAS28-PCR e PsARC foram mantidas até Semana 52 em ambos estudos e até a Semana 100 no PSUMMIT I.
O curso de tempo para as taxas de resposta ACR 20 durante as primeiras 24 semanas em ambos os estudos para os pacientes tratados com Ustequinumabe ou placebo está resumido na Figura 3. As respostas ACR 20 demonstraram melhora na primeira avaliação (semana 4). As respostas ACR20, ACR50 e ACR70 continuaram a melhorar ou foram mantidas até a semana 52 (Tabela 13). No PSUMMIT I, as respostas ACR foram mantidas até a Semana 100.
No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 99 (64,7%), 57 (37,3%) e 34 (22,2%) dos pacientes, respectivamente. De 204 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 185 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 120 (64,9%), 74 (40%) e 41 (22,2%) dos pacientes, respectivamente.
No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 138 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na Semana 100. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 89 (64,5%), 63 (45,7%) e 41 (29,7%) dos pacientes, respectivamente. De 204 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 166 estavam disponíveis para avaliação na Semana 100. Enter estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 116 (69,9%), 84 (50,6%) e 41 (24,7%) dos pacientes, respectivamente.
No PSUMMIT II, dos 103 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 41 (60,3%), 23 (33,8%) e 11 (16,2%) dos pacientes, respectivamente. De 105 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 83 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram atingidas por 49 (59%), 26 (31,3%) e 17 (20,5%) dos pacientes, respectivamente.
Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (< 100 kg e > 100 kg), as respostas ACR 20, ACR 50 e ACR 70 foram consistentemente maiores nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados aos grupos placebo (Tabela 14).
O tratamento com Ustequinumabe resultou em melhora significativamente maior comparado com placebo para cada componente da ACR (Tabela 15).
Uso de metotrexato
A proporção de pacientes que alcançou respostas ACR foi consistentemente maior em pacientes tratados com Ustequinumabe do que naqueles tratados com placebo, independente do uso concomitante de metotrexato (Tabela 16). As respostas observadas nos grupos Ustequinumabe foram semelhantes em pacientes que receberam ou não metotrexato concomitantemente. As respostas ACR foram mantidas até a Semana 52 no PSUMMIT I e II e até a Semana 100 no PSUMMIT I.
Uso prévio de terapia anti-TNF-alfa
O estudo PSUMMIT II avaliou 180 pacientes tratados previamente com um ou mais agentes anti- TNF-alfa durante pelo menos oito semanas (14 semanas com infliximabe) ou que apresentaram intolerância documentada ao tratamento com anti-TNF-alfa em algum momento no passado.
Entre os pacientes tratados previamente com agentes anti-TNF-alfa, uma proporção significativamente maior daqueles tratados com Ustequinumabe alcançou uma resposta ACR 20 na semana 24, comparado ao placebo (Tabela 17). As respostas ACR 20, 50 e 70 foram geralmente mantidas até a semana 52.
Entesite e dactilite
No estudo PSUMMIT I, para os pacientes com entesite e/ou dactilite na fase basal foi observada melhora significativa na pontuação de entesite e dactilite nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. No PSUMMIT II foi observada melhora significativa na pontuação de entesite e melhora numérica na pontuação de dactilite no grupo 90 mg (p=NS), comparado ao grupo placebo (Tabela 18). Em ambos estudos, a melhora na pontuação de entesite e de dactilite foi mantida até a semana 52. NO PSUMMIT I, a melhora na pontuação de entesite e de dactilite foi mantida até a Semana 100.
Uma proporção maior de pacientes tratados com Ustequinumabe, que tinham espondilite com artrite periférica na primeira apresentação, demonstrou melhora percentual na pontuação do Índice Bath de Atividade da Doença para Espondilite Anquilosante (BASDAI) 50 e 70, na semana 24 comparado ao placebo (Tabela 19).
Resposta PASI
Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a proporção de pacientes com envolvimento de psoríase ≥ 3% da área de superfície corpórea (BSA) na fase basal que alcançaram melhora ≥ 75% na avaliação da PASI na semana 24, foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado com o grupo placebo (Tabela 20). Em ambos estudos, a proporção de pacientes que atingiu tanto a reposta PASI 75 foi mantida até a semana 52 (PSUMMIT I, Ustequinumabe 45 mg – 70,1% e 90 mg – 68,1%; PSUMMIT II, Ustequinumabe 45 mg – 56,5% e 90 mg – 64,4%). No PSUMMIT I, a resposta PASI 75 foi mantida até a Semana 100.
A proporção de pacientes que alcançou resposta PASI 75 e resposta ACR 20 foi avaliada para aqueles pacientes com envolvimento da pele com psoríase > 3% da BSA, na fase basal. Uma proporção significativamente maior de pacientes alcançou a resposta combinada nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparada ao grupo placebo, na semana 24 (Tabela 20). Em ambos estudos a proporção de pacientes que atingiu tanto a reposta PASI 75 e a reposta ACR 20 foi mantida até a semana 52 (PSUMMIT I, Ustequinumabe 45 mg – 44,8% e 90 mg – 44,3%; PSUMMIT II, Ustequinumabe 45 mg – 36,8% e 90 mg – 43,1%). No PSUMMIT I, a proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 e resposta ACR 20 foi mantida até a Semana 100.
Adicionalmente, dentro de cada grupo de peso (< 100 kg e > 100 kg), respostas PASI 75, 90 e 100 foram consistentemente maiores nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparado ao grupo placebo (Tabela 21).
Uso de metotrexato:
Em ambos os estudos, a proporção de pacientes que alcançaram resposta PASI 75 na semana 24 foi consistentemente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao placebo, independente do uso concomitante de metotrexato. As respostas PASI 75 foram mantidas até a semana 52 em ambos estudos PSUMMIT I e II. No PSUMMIT I, a resposta PASI foi mantida na Semana 100.
Terapia prévia com anti-TNF-alfa:
No estudo PSUMMIT II, a proporção de pacientes que alcançou uma resposta PASI 75 na semana 24 foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparado ao placebo, em pacientes previamente tratados com um agente anti-TNF-alfa.
Resposta Radiográfica
O dano estrutural em ambas as mãos e pés foi avaliado por leitores que não sabiam do grupo de tratamento e da ordem de visitas, e expresso como uma mudança na pontuação total da 31 pontuação van der Heijde- Sharp (pontuação vdH-S), modificado para artrite psoriásica pela adição das articulações interfalangeanas distais das mãos (DIP), comparadas com a fase basal. Foi realizada uma análise integrada pré-especificada combinando dados de 927 pacientes nos estudos PSUMMIT I & PSUMMIT II. Na Semana 24, com base nesta análise integrada, o tratamento com Ustequinumabe 45 mg e 90 mg inibiu significativamente a progressão do dano estrutural, quando comparado com placebo (Tabela 22). Além da Semana 24, o tratamento com Ustequinumabe continuou a inibir a progressão do dano estrutural até a Semana 52. A mudança média da Semana 24 para a Semana 52 na pontuação total modificada de vdH-S (0,18 e 0,26 nos grupos de Ustequinumabe foi menor que a mudança média da Semana 0 a 24 (Tabela 22). No PSUMMIT I, o efeito de Ustequinumabe na inibição da progressão do dano estrutural foi mantido até a Semana 100. Entre os indivíduos tratados com Ustequinumabe 40 mg e 90 mg sem progressão radiográfica em relação ao basal na Semana 52 (n=103 e 113, respectivamente ), 81,5% e 88,8% continuou a demonstrar a ausência de progressão radiográfica na Semana 100.
Na Semana 24, pacientes tratados com Ustequinumabe demonstraram menos progressão do dano estrutural comparado com o placebo, independente do uso concomitante de metotrexato. O efeito de Ustequinumabe na progressão do dano estrutural em pacientes com tratamento anterior com agente anti-TNF-alfa não foi estabelecido, embora não tenha sido estudado adequadamente.
Função física e qualidade de vida relacionada à saúde
Nos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a função física e a qualidade de vida relacionada à saúde foram avaliadas usando o Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) e a pesquisa de saúde SF-36.
Os pacientes tratados com Ustequinumabe demonstraram melhora significativa na função física pela avaliação do HAQ-DI na semana 24. A proporção de pacientes que alcançou melhora clinicamente significativa ≥ 0,3 na pontuação do HAQ-DI na semana 24, em relação à fase basal também foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe comparados ao placebo (Tabela 22). Uma melhora foi observada na primeira avaliação (semana 4), atingiu o máximo na semana 12 e foi mantida até a semana 24. A melhora na pontuação HAQ-DI em relação à fase basal foi mantida na semana 52 em ambos estudos e até a Semana 100 no PSUMMIT I.
Em ambos os estudos, a melhora do HAQ-DI na semana 24 foi consistentemente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao placebo, independente do uso concomitante de metotrexato.
No estudo PSUMMIT II, a melhora do HAQ-DI na semana 24 foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados com placebo, em pacientes previamente tratados com agentes anti-TNF-alfa.
No PSUMMIT I, de 205 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 153 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 83 (54,2%) dos pacientes. Dos 204 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 185 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 102 (55,1%) dos pacientes.
No PSUMMIT II, de 103 pacientes randomizados para Ustequinumabe 45 mg, 68 continuaram na mesma dose e estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 29 (42,6%) dos pacientes. Dos 105 pacientes randomizados para Ustequinumabe 90 mg, 83 estavam disponíveis para avaliação na semana 52. Entre estes pacientes, a reposta HAQ-DI foi atingida por 44 (53%) dos pacientes.
O DLQI foi avaliado pela comparação da variação na pontuação do DLQI em relação à fase basal, para aqueles pacientes com ≥ 3% de BSA na fase basal. Em ambos os estudos houve melhora significativa na pontuação do DLQI na Semana 24, em relação ao valor basal, nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao placebo (Tabela 24) e a melhora foi mantida até a Semana 52. No PSUMMIT I, a melhora na pontuação DLQI em relação ao basal foi mantida até a Semana 100.
Na Semana 24 dos estudos PSUMMIT I e PSUMMIT II, a variação nas pontuações do componente físico (PCS) do SF-36 em relação à fase basal foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg, comparados ao placebo. Na Semana 24 de ambos estudos, a mudança nas pontuações do componente mental (MCS) do SF-36 em relação à fase basal, também foi maior em ambos os grupos Ustequinumabe comparados ao grupo placebo (p<0,001 para PSUMMIT I – grupo 90 mg, p=NS para os demais grupos) (Tabela 24).
Em ambos estudos, a mudança em relação a fase basal nas pontuações PCS do SF-36 e MCS do SF-36 foi mantida na Semana 52 e até a Semana 100 no PSUMMIT I.
No estudo PSUMMIT II, uma variação significativa foi observada em relação à fase basal na pontuação da “Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue” (FACIT-F) na semana 24, nos grupos Ustequinumabe 45 mg e 90 mg comparados ao grupo placebo (melhora mediana, todos 3,0 versus 0,0; p< 0,007).
Da mesma forma, a porcentagem de pacientes com melhora clinicamente significativa na fadiga em relação à fase basal (4 pontos na FACIT-F) foi significativamente maior nos grupos Ustequinumabe 45 mg [49% (p< 0,001)] e 90 mg [49% (p< 0,001)] comparados ao grupo placebo (25,8%). A alteração em relação ao basal nas pontuações FACIT-F foi mantida na semana 52.
Características farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Ustequinumabe é um anticorpo monoclonal IgG1kappa completamente humano que se liga com especificidade à subunidade compartilhada proteica p40 das citocinas humanas interleucina (IL)-12 e IL-23. Ustequinumabe inibe a bioatividade da IL-12 e da IL-23 humanas impedindo que a p40 se ligue ao receptor proteico IL-12Rbeta1 expresso na superfície das células do sistema imunológico.
Ustequinumabe não se liga à IL-12 nem à IL-23 já ligadas aos receptores de superfície celular IL-12Rbeta1. Assim, não é provável que Ustequinumabe contribua para a citotoxicidade mediada por complemento ou anticorpo das células expressando receptores de IL-12 e/ou IL-23.
A IL-12 e IL-23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas células apresentadoras de antígeno ativadas, como macrófagos e células dendríticas. A IL-12 estimula as células “natural killer” (NK) e conduz a diferenciação das células T CD4+ para o fenótipo de células auxiliares T1 (Th1) e estimula a produção de gamainterferona (IFN). A IL-23 induz a via da célula auxiliar T17 (Th 17) e promove a secreção de IL-17A, IL-21 e IL-22.
Os níveis de IL-12 e IL-23 são elevados na pele e no sangue de pacientes com psoríase, e a IL12/23p40 sérica faz a distinção entre pacientes com artrite psoriásica e indivíduos sadios, implicando a IL-12 e IL-23 na fisiopatologia de doenças inflamatórias psoriásicas. Polimorfismos genéticos nos genes da IL-23A, IL-23R e IL-12B conferem susceptibilidade a estas doenças.
Adicionalmente, a IL-12 e a IL-23 são altamente expressas na pele psoriásica lesionada e a indução de INFγ mediada pela IL-12 está correlacionada com a atividade da doença psoriásica. Células T responsivas para IL-23 foram encontradas na êntese em um modelo de artrite inflamatória de camundongo, onde a IL-23 dirige a inflamação da êntese. Além disso, há evidência pré-clínica implicando a IL-23 e vias descendentes na erosão óssea e destruição óssea através do aumento do ligante do receptor ativador do fator nuclear-kappa B (RANKL), a qual ativa os osteoclastos.
Ao se ligar a subunidade p40 compartilhada da IL-12 e IL-23, Ustequinumabe pode exercer seus efeitos clínicos tanto na psoríase como na artrite psoriásica através da interrupção das vias das citocinas relacionadas a Th1 e Th17, que são centrais na fisiopatologia destas doenças.
Efeitos farmacodinâmicos
O tratamento com Ustequinumabe resultou na melhora significativa dos padrões histológicos de psoríase, incluindo hiperplasia epidérmica e proliferação celular. Esses resultados são compatíveis com a eficácia clínica observada.
Em pacientes com psoríase e artrite psoriásica, Ustequinumabe não teve efeito evidente sobre a porcentagem de populações de células imunológicas circulantes, incluindo os subgrupos de células T de memória e “naives” ou os níveis de citocinas circulantes. Marcadores sistêmicos de inflamação foram mensuráveis no soro na fase basal e 4 marcadores (MDC, VEGF, MCSF-1 e YKL-40) demonstraram diferenças modestas na concentração pós-tratamento em pacientes tratados com Ustequinumabe, comparado ao placebo.
O tratamento com Ustequinumabe resultou em diminuição da expressão gênica dos seus alvos moleculares, IL-12 e IL-23, conforme demonstrado pelas análises de mRNA obtidas com as biópsias de lesão cutânea dos pacientes portadores de psoríase na fase basal e até 2 semanas pós-tratamento.
Além disso, Ustequinumabe exerceu regulação descendente da expressão gênica das citocinas e quimiocinas inflamatórias, como MCP-1, TNF-alfa, IP-10 e IL-8, nas biópsias de lesão cutânea. Esses resultados são compatíveis com o benefício clínico significativo observado com o tratamento com Ustequinumabe em psoríase.
Em estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, a resposta clínica (melhora do PASI ou medidas de ACR, respectivamente) pareceu estar relacionada aos níveis séricos de Ustequinumabe. Os pacientes com psoríase com melhor resposta PASI, apresentaram concentrações séricas medianas mais altas de Ustequinumabe do que os com respostas clínicas menores.
Em estudos de psoríase, a proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 aumentou com o aumento dos níveis séricos do Ustequinumabe. A proporção de pacientes que atingiu resposta PASI 75 na semana 28 aumentou com o aumento dos níveis séricos de Ustequinumabe na semana 28. Em estudos clínicos de artrite psoriásica, pacientes que alcançaram uma resposta ACR 20 apresentavam concentrações séricas medianas mais altas de Ustequinumabe do que aqueles sem resposta ACR 20. A proporção de pacientes que alcançou resposta ACR 20 e ACR 50 aumentou com níveis séricos crescentes de Ustequinumabe.
Imunização
Durante a extensão de longo prazo de um estudo Fase 3 de psoríase (PHOENIX 2), tanto os pacientes do grupo controle não tratados sistemicamente para psoríase quanto os pacientes tratados com Ustequinumabe por pelo menos 3,5 anos, apresentaram respostas de anticorpos semelhantes para as vacinas contra tétano e pneumocócica polissacarídica. Proporções similares de pacientes desenvolveram níveis protetores de anticorpos antipneumocócico e antitétano; e os títulos de anticorpos foram similares entre os pacientes tratados com Ustequinumabe e os pacientes do grupo controle.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
O tempo mediano para atingir a concentração sérica máxima (tmáx) foi de 8,5 dias após administração subcutânea única de 90 mg em indivíduos saudáveis. Os valores medianos de tmáx do Ustequinumabe após administração subcutânea única de 45 mg ou 90 mg em pacientes com psoríase foram equivalentes aos observados em indivíduos saudáveis.
A biodisponibilidade absoluta do Ustequinumabe após administração subcutânea única foi estimada em 57,2% nos pacientes com psoríase.
Distribuição
O volume de distribuição mediano durante a fase terminal (Vz) após administração intravenosa única em pacientes com psoríase variou de 57 a 83 mL/kg.
Metabolismo
A via metabólica exata do Ustequinumabe não é conhecida.
Eliminação
A depuração sistêmica mediana (CL) após administração intravenosa única a pacientes com psoríase variou de 1,99 a 2,34 mL/dia/kg.
A meia-vida mediana (t1/2) do Ustequinumabe foi de aproximadamente 3 semanas nos pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica, variando de 15 a 32 dias em todos os estudos com psoríase e artrite psoriásica.
Linearidade da dose
A exposição sistêmica do Ustequinumabe (Cmáx e AUC) aumentou de modo aproximadamente proporcional à dose após administração intravenosa única nas doses de 0,09 mg/kg a 4,5 mg/kg ou após administração subcutânea única nas doses de aproximadamente 24 a 240 mg em pacientes com psoríase.
Dose Única versus Doses Múltiplas
Os perfis de concentração sérica versus tempo do Ustequinumabe foram em geral previsíveis após administrações subcutâneas de dose única ou doses múltiplas. Em pacientes com psoríase, as concentrações séricas do estado de equilíbrio do Ustequinumabe foram atingidas na semana 28 após doses subcutâneas iniciais nas semanas 0 e 4, seguidas de doses a cada 12 semanas. A concentração mínima mediana do estado de equilíbrio variou de 0,21 mcg/mL a 0,26 mcg/mL (45 mg) e de 0,47 mcg/mL a 0,49 mcg/mL (90 mg). Não houve acúmulo aparente na concentração sérica do Ustequinumabe ao longo do tempo quando administrado por via subcutânea a cada 12 semanas.
Impacto do peso sobre a farmacocinética
As concentrações séricas do Ustequinumabe foram afetadas pelo peso em pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica. Dentro de cada dose (45 mg ou 90 mg), os pacientes de peso maior (> 100 kg) apresentaram concentrações séricas medianas de Ustequinumabe menores em comparação às dos pacientes de peso mais baixo (≤ 100 kg). Entretanto, entre as doses, as concentrações séricas mínimas medianas do Ustequinumabe nos pacientes de peso maior (> 100 kg) no grupo 90 mg foram equivalentes às observadas nos pacientes de peso mais baixo (≤ 100 kg) no grupo 45 mg.
Análise de farmacocinética populacional
Em uma análise farmacocinética populacional usando dados de pacientes com psoríase, a depuração aparente (CL/F) e o volume de distribuição aparente (V/F) foram 0,465 L/d e 15,7 L, respectivamente, e a t1/2 foi de, aproximadamente, 3 semanas em pacientes com psoríase. A CL/F do Ustequinumabe não foi impactada pelo sexo, idade ou raça. A CL/F foi impactada pelo peso corpóreo, com tendência a maior CL/F nos pacientes com maior peso corpóreo. A CL/F mediana nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 55% maior em comparação aos pacientes com peso ≤ 100 kg. O V/F mediano nos pacientes com peso > 100 kg foi aproximadamente 37% maior em comparação ao dos pacientes com peso ≤ 100 kg. Resultados semelhantes foram obtidos de uma análise de confirmação da farmacocinética da população usando dados de pacientes com artrite psoriásica.
O efeito das comorbidades (história pregressa e atual de diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) na farmacocinética do Ustequinumabe foi avaliado na análise farmacocinética populacional, usando dados de pacientes com psoríase. A farmacocinética do Ustequinumabe foi impactada pela comorbidade de diabetes, com tendência a CL/F maior em pacientes com diabetes. A CL/F média nos pacientes com diabetes foi aproximadamente 29% maior em comparação aos pacientes sem diabetes.
A análise farmacocinética populacional revelou que houve uma tendência para uma maior depuração de Ustequinumabe em pacientes com resposta imunológica positiva.
Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa específicos em indivíduos saudáveis, em pacientes com psoríase ou artrite psoriásica.
Nas análises da farmacocinética populacional, o efeito dos medicamentos concomitantes usados mais frequentemente nos pacientes com psoríase (incluindo paracetamol, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, metformina, atorvastatina, naproxeno, levotiroxina, hidroclorotiazida e vacina contra gripe) sobre a farmacocinética do Ustequinumabe foi avaliado e nenhum medicamento concomitante exerceu impacto significativo. A farmacocinética do Ustequinumabe não foi impactada pelo uso prévio do metotrexato, ciclosporina ou outras terapias biológicas para o tratamento da psoríase. A farmacocinética do Ustequinumabe não foi impactada pelo uso concomitante de metotrexato, anti- inflamatórios não esteroidais (AINEs) e corticosteroides orais ou exposição prévia a agentes anti- TNF-alfa em pacientes com artrite psoriásica.
Os efeitos da IL-12 ou IL-23 na regulação das enzimas do CYP450 foram avaliados em um estudo in vitro utilizando hepatócitos humanos, o qual demonstrou que a IL-12 e/ou a IL-23 em níveis de 10 ng/mL não alteraram as atividades das enzimas do CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ou 3A4).
Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal.
Não há dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com comprometimento da função hepática.
Não foram conduzidos estudos específicos em pacientes idosos. A análise farmacocinética populacional indicou que não houve alterações aparentes nas estimativas de CL/F e V/F em pacientes > 65 anos.
A farmacocinética do Ustequinumabe foi geralmente comparável entre os pacientes com psoríase asiáticos e não-asiáticos.
A farmacocinética do Ustequinumabe não foi impactada pelo uso de tabaco ou álcool.
Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus juvenis, o Ustequinumabe foi bem tolerado após doses intravenosas de até 45 mg/kg/semana por até 1 mês e após doses subcutâneas duas vezes por semana de até 45 mg/kg por 6 meses. Não houve achados relacionados ao Ustequinumabe nas avaliações de imunotoxicidade e segurança farmacológica cardiovascular. Nas avaliações histopatológicas não foram observadas alterações pré-neoplásicas.
Os níveis de doses em estudos com animais foram até aproximadamente 45 vezes mais altas que a maior dose equivalente a ser administrada a pacientes com psoríase e resultou em picos de concentrações séricas em macacos que foram mais de 100 vezes superiores aos observados em humanos.
Carcinogenicidade e mutagenicidade
Estudos de carcinogenicidade não foram realizados com Ustequinumabe devido a falta de modelos apropriados para um anticorpo sem reatividade cruzada para a subunidade p40 das IL- 12/23 de roedor.
Toxicologia Reprodutiva
Três estudos de toxicidade ao desenvolvimento foram conduzidos em macacos cynomolgus. Não foram observados toxicidade materna, abortos, natimortos, embriotoxicidade, atrasos de desenvolvimento, malformações ou defeitos de nascença relacionados ao Ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg após administração do Ustequinumabe uma vez ou duas vezes por semana por via intravenosa ou subcutânea, respectivamente.
Em neonatos nascidos de macacos tratados com Ustequinumabe, nenhum efeito adverso sobre o crescimento ou desenvolvimento funcional foi observado e nenhum déficit foi observado nas avaliações de imunotoxicidade.
Em um estudo de fertilidade em machos de macacos cynomolgus não foram observados efeitos relacionados ao Ustequinumabe sobre o comportamento de acasalamento, parâmetros espermáticos ou concentrações séricas dos hormônios masculinos após administração subcutânea duas vezes por semana do Ustequinumabe nas doses de até 45 mg/kg.
Um estudo de toxicidade sobre a fertilidade em fêmeas foi conduzido em camundongos usando um anticorpo análogo que se liga à IL-12 e à IL-23 inibindo sua atividade. A administração 41 subcutânea duas vezes por semana ou dose intravenosa uma vez por semana de anticorpo antiIL-12/23 de camundongo foi bem-tolerada em doses de até 50 mg/kg e nenhum efeito adverso sobre os parâmetros de fertilidade feminina foi observado
Fale com a gente
