Bula do 8Y

8Y é indicado para terapia de reposição no tratamento da hemofilia clássica (hemofilia A) e no controle clínico da Doença de von Willebrand (DvW).

Não são conhecidas quaisquer contraindicações quanto ao uso de 8Y na terapia de reposição para hemofilia clássica (Hemofilia A).

8Y deve ser reconstituído em água estéril para injeção, F.E., fornecida junto com o produto. Não usar a água se houver partículas em suspensão ou se estiver com o prazo de validade vencido.Não injetar no paciente somente a água estéril para injeção.

Os frascos-ampolas de 8Y 250 UI e 500 UI devem ser reconstituídos em 10 mL ou 20 mL, respectivamente, de água estéril para injeção.

Os frascos-ampolas de 8Y e de água estéril para injeção, F.E., devem estar a uma temperatura entre 20ºC e 30ºC, antes de serem removidos os lacres.

Remover os lacres destes frascos-ampolas e limpar os batoques com algodão embebido em álcool.

Reconstituir 8Y utilizando um dos métodos, conforme abaixo:

• Utilizar agulha esterilizada descartável e seringa, extrair o volume necessário de água estéril para injeção, e transferir para o frasco-ampola contendo 8Y. Ao perfurar o lacre do frasco-ampola de 8Y, a água será drenada para dentro do frasco-ampola que contém vácuo.

Observação: Neste caso, a agulha-filtro fornecida não deve ser utilizada para extrair a água para injeção.

• Remover a tampa de segurança de uma das extremidades da agulha para transferência de dupla extremidade e inserí-la, através do batoque, no frasco-ampola contendo água estéril para injeção. Remover a outra extremidade de segurança da agulha, colocar o frasco-ampola de água sobre o frasco-ampola de produto liofilizado e inserir a extremidade livre da agulha, através do batoque, para dentro do frasco-ampola que contém 8Y. Ao perfurar o lacre do frasco ampola do produto liofilizado, a água será drenada para dentro deste frasco ampola que contém vácuo.

Uma pequena quantidade de água permanecerá no outro frasco-ampola.

Se não ocorrer a drenagem da água a ser utilizada para reconstituição para dentro do frasco-ampola contendo 8Y, houve perda de vácuo. Se o frascoampola não contiver vácuo, este não deverá ser utilizado, devendo ser descartado.

O frasco-ampola deve ser agitado a fim de umedecer todo o produto liofilizado e, então, o vácuo poderá ser liberado por uma das seguintes formas:

• Remover a seringa da agulha antes de remover a agulha do frascoampola de 8Y;
• Separar os dois frascos-ampolas, removendo primeiro a agulha de transferência do frasco-ampola contendo água e depois retirar a agulha de transferência do frasco-ampola do produto.

8Y dissolve-se rapidamente com uma leve agitação para ocorrer uma dissolução completa. Deve-se obter uma solução transparente, ou ligeiramente opalescente, no prazo de 15 minutos. Se ocorrer a formação de gel ou coágulo, o produto não deverá ser utilizado e deverá ser descartado.

Descartar qualquer porção remanescente do produto após seu uso.

Administração

8Y deve ser administrado somente por via intravenosa, após sua reconstituição em temperatura ambiente. Reconstituir o produto conforme indicado anteriormente.

A solução deve ser transferida do frasco-ampola para uma seringa plástica descartável. Caso mais de um frasco-ampola seja necessário para compor a dose a ser utilizada, o conteúdo dos frascos-ampolas necessários será agrupado em uma seringa de volume adequado. Para administração usar dispositivo para infusão intravenosa estéril.

Embora seja improvável que o material provoque efeitos colaterais, a dose, especialmente a primeira, deve ser administrada lentamente, a uma velocidade de aproximadamente 3 mL por minuto.

A solução reconstituída não deve ser armazenada.

A infusão intravenosa, após sua reconstituição em temperatura ambiente, deve ser administrada no prazo de uma hora e não deve ser adicionada a quaisquer outros líquidos de infusão, sangue ou outros medicamentos.

8Y deve ser administrado quando ocorrer o primeiro sinal de sangramento e doses repetidas devem ser administradas até cessar o sangramento. Cada caso deve ser individualmente monitorado e constantemente avaliado segundo as condições do paciente.

8Y não deve ser administrado através de infusão intravenosa contínua, por longos períodos de tempo.

A água estéril para injeção não deve ser injetada no paciente separadamente.

Caso a água para injeção esteja fora do seu prazo de validade ou apresente partículas visíveis deve ser desprezada.

Não utilize o produto após o seu prazo de validade, uma vez que há perda de potência e, portanto, redução de sua eficácia terapêutica.

Posologia do 8Y

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A dose necessária e a duração do tratamento dependem da lesão a ser tratada.

Se o aumento da concentração de fator VIII no plasma, após a administração do concentrado, for expresso em Unidades Internacionais (UI) por 100 mL de plasma e a dose total administrada de fator VIII em UI/kg de peso corporal for calculada, a resposta é definida como segue:

O valor teórico de 2,4 para essa proporção é raramente atingido, e é variável até para o mesmo paciente. Uma variação de 1,6 a 2,2 é comum, porém, podem ser encontrados valores fora dessa faixa.

Um valor baixo pode indicar que o plasma do paciente contém anticorpos para o fator VIII, devendo então ser realizados testes adequados para esta detecção.

A tabela abaixo indica os níveis aproximados de fator VIII para a hemostase em várias circunstâncias:

Lesão	Concentração plasmática desejada de fator VIII imediatamente após a infusão (U.I. por 100 mL)	Dose inicial de 8Y (UI/kg de peso corporal)
Pequena hemartrose espontânea e hematona muscular	15 a 20	7 a 13
Hemarrose e hematona muscular graves, hematoma em situações de potencial perigo, hematúria	20 a 40	9 a 25
Grandes cirurgias	Veja abaixo	Veja abaixo

A dose de 1 UI/kg proporcionará, em média, um aumento de 2 UI/100 mL de plasma. Se a concentração desejada ou a resposta clínica não forem alcançadas, uma dose extra deve ser administrada no mesmo dia. Se os valores de resposta continuarem muito baixos, deve ser realizado um teste para identificação do anticorpo específico do fator VIII. As doses mencionadas são fornecidas apenas para efeito de referência, já que existe uma variação considerável de respostas de um paciente para outro.

É comum administrar conteúdo total de todos os frascos envolvidos na formação da dose calculada. As doses devem ser repetidas em intervalos de 8, 12 ou 24 horas, conforme necessário, para manter a concentração desejada de fator VIII no plasma.

Dose infantil

No caso de crianças, uma dose de 1 UI/kg irá, possivelmente, proporcionar um aumento menor, em média, de 1,5 UI/100 mL de plasma.

Dose em grandes cirurgias

O hospital que realiza grandes cirurgias deverá contar com laboratório para realizar testes do fator VIII, a fim de verificar a resposta do paciente ao tratamento. O plasma do paciente deverá ser submetido a teste de identificação de anticorpos para fator VIII, antes da cirurgia. Na ausência de anticorpos, uma dose pré-operatória de 35 a 50 UI/kg de peso corporal é administrada para aumentar o nível plasmático de fator VIII, até um valor igual ou superior a 80 UI/100 mL de plasma. Durante os primeiros dias, após a operação, a concentração plasmática de fator VIII é controlada e doses adicionais são administradas a cada 6 ou 8 horas, conforme necessário, de forma que a concentração não sofra uma redução para 30 a 50 UI/100 mL de plasma. Após os primeiros dias, a frequência das doses pode ser reduzida.

O curso de tratamento é normalmente mantido por um período igual ou superior a 10 dias.

Conforme indicado anteriormente, se a concentração de 8Y não alcançar o nível esperado ou sofrer uma queda com um período de desaparecimento médio (inferior a 12 horas), deve-se suspeitar da existência de anticorpos para o fator VIII. O tratamento de pacientes com anticorpos para o fator VIII está fora do escopo de instruções.

Dose na Doença de von Willebrand (DvW)

Dependendo da gravidade da lesão, a dose na Doença de von Willebrand deverá seguir o número de unidades de fator VIII indicadas para o tratamento da Hemofilia A. Porém doses superiores poderão ser necessárias no caso de Doença de von Willebrand grave, ou seja, doses semelhantes àquelas indicadas para grandes cirurgias em pacientes com Hemofilia A.

Quando a administração de altas doses for necessária em pacientes com grupos sanguíneos A, B ou AB, deve-se monitorar possíveis sinais de hemólise intravascular. 8Y contém traços de anticorpos de grupos sanguíneos, derivados do plasma inicial. Tais concentrações são, porém, insignificantes para o tratamento normal da hemartrose e hemorragia muscular.

Os pacientes que sofrem de deficiências congênitas de fator VIII podem desenvolver, após tratamento com 8Y, anticorpos para este fator, fazendose necessária uma monitoração rotineira nestes pacientes.

A não obtenção das respostas clínicas previstas pode indicar o desenvolvimento de anticorpos para o fator VIII. Os pacientes que forem submetidos a grandes cirurgias devem ser submetidos, previamente, a testes para identificação de anticorpos de fator VIII. A existência de anticorpos no plasma do paciente requer orientação de um especialista e controle clínico.

Sempre que possível, ensaios com fator VIII devem ser realizados antes e depois das infusões, particularmente, no primeiro curso de tratamento. Recomenda-se que os pacientes submetidos pela primeira vez ao tratamento com 8Y sejam acompanhados para se obter confirmação da ausência de infecção viral.

Recomenda-se que os pacientes a serem tratados com 8Y e que não apresentem nenhuma imunidade prévia a Hepatite A e Hepatite B, recebam vacina contra a Hepatite A e Hepatite B, antes de iniciarem o tratamento.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Dentre os efeitos colaterais ocasionalmente relacionados estão o fogacho, náusea e dor de cabeça, que são controlados através da redução da velocidade ou interrupção da infusão.

Qualquer efeito colateral deverá ser informado ao médico.

Uso na gravidez e lactação

Como precaução segura, 8Y deve ser apenas administrado se claramente necessário durante a gravidez e lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

A solução reconstituída e 8Y contém por mL

Proteína total	14 mg
Fibrinogênio	12 mg
Sacarose	18 mg
Sódio	0,16 mmol
Cloreto	0,14 mmol
Tris	0,020 mmol
Citrato	0,020 mmol
Glicina	0,025 mmol
Heparina	2 UI

Este produto também tem associado o fator de von Willebrand.

Apresentação do 8Y

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8Y é um pó liofilizado, branco ou amarelo pálido, friável e muito higroscópico, para administração intravenosa após reconstituição.

Apresenta-se em frascos-ampolas contendo 250 UI e 500 UI de concentrado de fator VIII - fator anti-hemofílico humano, a ser reconstituído em 10 mL ou 20 mL, respectivamente, em água estéril para injeção. Caixas contendo 1 frasco-ampola de produto liofilizado, acompanhado de 1 frascoampola de diluente e 1 agulha filtro para transferência.

Via de administração: 8Y é para uso exclusivamente intravenoso.

Uso adulto e pediátrico.

Se for administrada uma sobredose a um paciente do grupo sanguíneo A, B ou AB, este deverá ser monitorado em relação a sinais de hemólise intravascular.

Nenhum outro efeito colateral específico foi registrado nos casos de superdosagem.

8Y não apresenta interações conhecidas com outros medicamentos até o momento. Entretanto, é aconselhável não misturá-lo a outros medicamentos, líquidos de infusão ou sangue.

Alterações em exames laboratoriais

O nível de sacarose adicionada na formulação pode ser relevante na interpretação dos resultados de alguns testes bioquímicos.

Resultados de Eficácia

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Estudo Original Segurança e Eficácia 069901^1,2

A segurança, eficácia hemostática, farmacocinética e imunogenicidade do Fator VIII de Coagulação foram avaliadas em um estudo aberto, duplo-cego, randomizado, cruzado, em 111 indivíduos com idade igual ou superior a 10 anos. O estudo clínico foi conduzido em indivíduos previamente tratados (PTPs com ≥ 150 dias de exposição) diagnosticados com hemofilia A moderada a grave (nível de FVIII ≤ 2% do normal) com ≥ 10 anos de idade (20 apresentaram 10 a < 13, 22 apresentaram 13 a < 16 e 69 apresentaram 16 anos ou mais). Foram excluídos os indivíduos com histórico ou nível detectável de inibidor do FVIII.

Os indivíduos autoadministraram o Fator VIII de Coagulação para profilaxia de rotina (≥ 25 UI/kg de peso corporal, 3-4 vezes por semana) e para o tratamento conforme a demanda de episódios hemorrágicos. Uma avaliação geral da eficácia foi realizada pelo indivíduo (para o tratamento residencial) ou pelo investigador do centro do estudo (para o tratamento sob supervisão médica), utilizando uma escala de excelente, boa, regular ou nenhuma, com base na qualidade do hemostase atingida com o Fator VIII de Coagulação para o tratamento de cada novo episódio hemorrágico.

Ao todo, 510 episódios hemorrágicos foram relatados, com média (± DP) de 6,1 ± 8,2 episódios hemorrágicos por indivíduo. Destes 510 episódios, 439 (86%) foram classificados como excelentes ou bons em sua resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação, 61 (12%) foram classificados como regulares, 1 (0,2%) foi classificada como sem resposta e, para 9 (2%), a resposta ao tratamento foi desconhecida. Um total de 411 (81%) episódios hemorrágicos foi tratado com uma única infusão, 62 (12%) exigiu 2 infusões, 15 (3%) exigiu 3 infusões e 22 (4%) exigiu 4 ou mais infusões de Fator VIII de Coagulação para uma resolução satisfatória. Um total de 162 (32%) episódios hemorrágicos ocorreu de forma espontânea, 228 (45%) resultou de trauma antecedente e, para 120 (24%) episódios hemorrágicos, a etiologia foi desconhecida.

Tabela 1: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069901

Endpoint	Resultados em 510 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	162 (32%) espontâneos, 228 (45%) com trauma antecedente, 120 (24%) etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	439 (86%)
	Resposta regular	61 (12%)
	Sem resposta	1 (0,2%)
	Resposta desconhecida	9 (2%)
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	411 (81%)
	Duas (2) infusões	62 (12%)
	Três (3) infusões	15 (3%)
	Quatro (4) ou mais infusões	22 (4%)

A taxa de novos episódios hemorrágicos durante o regime profiláctico de 75 dias de exposição foi calculada em função da etiologia dos episódios hemorrágicos, para 107 indivíduos avaliáveis (n = 274 episódios hemorrágicos). Essas taxas são apresentadas na Tabela 2. A taxa global de novos episódios hemorrágicos no estudo da profilaxia foi de 0,52 ± 0,71.

Tabela 2: Taxa de Novos Episódios Hemorrágicos durante a Profilaxia

Etiologia do Episódio Hemorrágico	Média (± DP) de Novos Episódios Hemorrágicos Indivíduo/ Mês
Espontâneo	0,34 ± 0,49
Pós-traumático	0,39 ± 0,46
Desconhecido	0,33 ± 0,34

Estudo de Continuação 060102^3,4

Foram coletados dados de segurança e eficácia adicionais (abertos) sobre 82 indivíduos que continuaram com o tratamento após a participação no estudo original de segurança e eficácia. Os episódios hemorrágicos foram tratados com Fator VIII de Coagulação e o resultado do tratamento foi classificado como excelente, bom, regular ou nenhum, com base na qualidade da hemostase alcançada. A análise final da eficácia foi conduzida para 81 indivíduos que autoadministraram o Fator VIII de Coagulação em um regime profilático de rotina, por um período mínimo de 75 dias de exposição.

Ao todo, houve 837 episódios hemorrágicos em 70 dos 81 indivíduos. Os outros 11 indivíduos não apresentaram nenhum episódio hemorrágico. A resposta ao tratamento com Fator VIII de Coagulação foi classificada como excelente ou boa para 80,4% de todos os episódios hemorrágicos. A maioria (88%) dos episódios hemorrágicos exigiu apenas 1 ou 2 infusões para obter a hemostase. Entre os 837 episódios hemorrágicos, 2 (0,3%) não exigiram tratamento (0 infusões), 521 (62,2%) exigiram 1 infusão, 216 (25,8%) exigiram 2 infusões, 23 (2,7%) exigiram 3 infusões e 75 (9,0%) exigiram 4 ou mais infusões. Por etiologia, 45,3% destes eventos hemorrágicos foram secundários ao trauma e 27,7% ocorreram espontaneamente; os outros 27% apresentaram etiologia indeterminada.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 060102

Endpoint	Resultados em 837 novos episódios hemorrágicos tratados com Fator VIII de Coagulação
	232 (27,7%) espontâneos, 379 (45,3%) com trauma, 226 (27%) de etiologia desconhecida
Qualidade da hemostase	Resposta excelente ou boa	673 (80,4%)
	Resposta regular	140 (16,7%)
	Sem resposta	1 (0,1%)
	Resposta desconhecida	23 (2,7%)a
Número de infusões necessárias	Infusão única (1)	521 (62,2%)
	Duas (2) infusões	216 (25,8%)
	Três (3) infusões	23 (2,7%)
	Quatro (4) ou mais infusões	75 (9%)
	Sem tratamento	2 (0,3%)

^a Dos 23 episódios hemorrágicos na categoria "Desconhecido", 20 de 23 não apresentaram registro de tratamento ou não foi possível discernir a necessidade de tratamento, 2 de 23 em 2 indivíduos não exigiram tratamento, e 1 de 23 foi tratado, em parte, com um produto à base do fator VIII não pertencente ao estudo (agrupado como "desconhecido").

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos 50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6 anos (24 dos quais possuíam < 3 anos), 430 episódios hemorrágicos em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas (93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis.

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50 UI/kg, 3 – 4 x/semana) em relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368 episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes (duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em 7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7 pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças tratadas.

Estudo do Tratamento Perioperatório 069902^3,5

A segurança e eficácia do Fator VIII de Coagulação para o tratamento perioperatório foram investigadas em 59 indivíduos com hemofilia A grave ou moderadamente grave (fator VIII ≤ 2%), com idades entre 7 a 65 anos (3 apresentaram 7 a < 13, 6 apresentaram 13 a < 16 e 50 apresentaram ≥ 16). Um indivíduo optou por não se submeter à cirurgia planejada. Assim, 58 indivíduos foram submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos, dentre os quais 6 indivíduos realizaram mais de 1 procedimento cada. Um sujeito foi retirado durante o período pós-operatório; portanto, 57 indivíduos concluíram o estudo. Dos 65 procedimentos, 22 em 22 indivíduos foram classificados como importante, 35 em 28 indivíduos foram classificados como menores e 8 em 8 indivíduos foram odontológicos.

Antes da cirurgia, os indivíduos receberam uma dose de ataque pré-operatória, destinada a aumentar o nível plasmático do fator VIII para 60% a 100% do normal, para os procedimentos odontológicos, ou 80% a 120% do normal, para todos os demais procedimentos cirúrgicos. Durante a cirurgia, os indivíduos receberam terapia de reposição por bolus (47 procedimentos) ou infusão contínua (18 procedimentos). Para infusão contínua, a taxa inicial foi de 4 UI/kg/h para os indivíduos com idade de > 12 anos e 5 UI/kg/h para indivíduos de 5 a 12 anos de idade. Após a alta hospitalar, os indivíduos continuaram a receber o Fator VIII de Coagulação para o controle da hemostase, conforme prescrito pelo investigador, por até 6 semanas para os procedimentos ortopédicos importantes e até 2 semanas para todos os demais procedimentos.

A eficácia intraoperatória foi classificada como excelente ou boa (a perda sanguínea intraoperatória excelente foi inferior à esperada para o tipo de procedimento realizado; a perda sanguínea intraoperatória boa foi conforme a esperada para o tipo de procedimento realizado) para 61 (93,9%) dos 65 procedimentos; a classificação não foi realizada para 3 procedimentos, sendo desconhecida para 1 procedimento. A eficácia pós-operatória foi classificada como excelente ou boa para 62 (95,4%) dos 65 procedimentos; a avaliação era desconhecida para 2 procedimentos e não foi feita para 1 procedimento. Dos 24 procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos, as avaliações da eficácia no momento da remoção do dreno foram classificadas como excelentes ou boas para 20 (83,3%) procedimentos e regulares (a perda sanguínea intraoperatória regular foi superior à esperada para o tipo de procedimento executado) para 2 (8,3%) procedimentos; a classificação foi desconhecida para 1 procedimento e não foi realizada para 1 procedimento. Ambos os procedimentos que exigiram drenos cirúrgicos com classificações regulares foram cirurgias ortopédicas importantes.

Tabela 4: Resultados de Eficácia Hemostática do Estudo 069902

Endpoint	Resultados em 58 indivíduos submetidos a 65 procedimentos cirúrgicos durante o tratamento com Fator VIII de Coagulação (57 indivíduos concluíram o estudo) (22 procedimentos importantes, 35 menores, 8 odontológicos)
	24 avaliações realizadas no momento da remoção do dreno
Qualidade da hemostase intra pós-operatória	Avaliação intraoperatória
	Excelente ou boa	61 de 65 (93,9%)
	Avaliação pós-operatória
	Excelente ou boa	62 de 65 (95,4%)
Controle da hemorragia no local do dreno cirúrgico no momento da remoção	Excelente ou bom	20 de 24 (83,3%)
	Regular	2 (8,3%)
	Desconhecido	1
	Nenhum	1

Estudo da Profilaxia de Rotina 060201^3,6

Em um estudo clínico multicêntrico, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, pós-comercialização do uso de Fator VIII de Coagulação em dois regimes profiláticos de tratamento, em comparação ao tratamento conforme a demanda, 53 pacientes de 7 a 65 anos de idade com hemofilia A grave a moderadamente grave (nível de FVIII < 2 UI/dL) foram analisados no grupo de acordo com o protocolo. Os indivíduos foram tratados, inicialmente, por 6 meses de terapia conforme a demanda e, em seguida, randomizados para 12 meses de um regime profilático padrão (20-40 UI/kg a cada 48 horas) ou regime profilático direcionado pela PK (20-80 UI/kg a cada 72 horas). Todos os indivíduos apresentaram histórico de, pelo menos, 8 episódios de hemorragia articular por ano ao entrar no estudo clínico. Cada sujeito do grupo de acordo com o protocolo aderiu a > 90% do número prescrito de infusões profiláticas; nenhum sujeito no estudo clínico ultrapassou o limite superior de 110% do número prescrito de infusões profiláticas.

A equação utilizada para determinar a dose do produto, ajustada pelo peso, utilizado no grupo da profilaxia direcionada pela PK, calculada a partir dos valores de recuperação incremental e meia-vida do participante individualmente, para atingir um nível mínimo ≥ 1 UI/dL no intervalo entre as administrações de 72 horas, é definida a seguir:

• Di = (2)^72/t_i / r_i (i é o indivíduo).
  • D = dose alvo de FVIII (UI/kg) que garante que um nível mínimo ≥1 IU/dL seja atingido após 72 horas;
  • r = Recuperação incremental do FVIII (UI/dL / UI/kg) determinada pela análise PK do indivíduo;
  • t = Meia-vida do FVIII (horas) determinada pela análise PK do indivíduo.

A mediana da taxa de sangramento anual durante o período de terapia conforme a demanda foi de 44 sangramentos por indivíduo por ano, em comparação a 1 sangramento por indivíduo por ano durante qualquer regime profilático, o que foi uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,0001). Vinte e dois de 53 (42%) indivíduos não apresentaram nenhum episódio de sangramento durante a profilaxia por um ano. Embora não tenha havido nenhuma diferença estatisticamente significativa na frequência de sangramento observada entre os dois regimes profiláticos estudados, o estudo clínico não apresentou poder para demonstrar equivalência na taxa de sangramento entre os dois grupos de profilaxia.

Tabela 5: Taxa de Sangramento Anual de Profilaxia em Comparação ao Tratamento Conforme a Demanda

Parâmetros Clínicos	Conforme a Demanda (n=53)	Profilaxia Padrão (n=30)	Profilaxia Direcionada pela PK (n=23)	Profilaxia Padrão ou Direcionada pela PK (n=53)
Taxa de Sangramento Anual (ABR) mediana (IQR) 1	44,0 (20,8)	1,0 (2,1)	1,0 (4,1)	1,0 (4,1)
ABR Articular Mediana (IQR) 1	38,7 (24,8)	0,5 (2,0)	1,0 (4,1)	1,0 (2,1)
ABR Não Articular Mediana (IQR) 1	4,0 (11,9)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)	0,0 (0,0)
ABR Espontânea Mediana (IQR) 1	32,0 (26,8)	0,0 (1,9)	0,0 (2,0)	0,0 (1,9)
ABR Traumática Mediana (IQR) 1	11,5 (17,2)	0,0 (1,0)	1,0 (1,0)	0,0 (1,0)

¹ Variação interquartis (IQR) é definida como a diferença entre o 75º percentil (3º quartil) e o 25o percentil (primeiro quartil).

As taxas de sangramento anualizadas por categoria de idade tanto durante os regimes de profilaxia sob demanda e padrão ou conduzidos por PK são mostradas na Tabela 6.

Tabela 6: Taxa de Sangramento Anualizada por Faixa Etária e Qualquer Profilaxia versus Conforme a Demanda (de Acordo com o Protocolo)

Faixa Etária	Sob Demanda
	Sob	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos	Mediana	Percentagem de Indivíduos com Zero Sangramentos
Crianças (≥7 a <12 anos de idade)	3	5,2	33%	44,0	Todos os indivíduos apresentaram sangramento durante a terapia conforme a demanda
Adolescentes (≥12 a <16 anos de idade)	4	5,0	25%	58,0
Adultos (≥16 anos de idade ou mais)	46	1,0	43%	44,7
Todos os Indivíduos	53	1,0	42%	44,0

Indução da Tolerância Imunológica

Os dados sobre a indução da tolerância imunológica (ITI) em pacientes com inibidores foram coletados em um total de 85 indivíduos. 11 PUPs pediátricos (estudo de PUP 060103), 30 indivíduos pediátricos a partir da revisão do quadro retrospectivo (estudo 060703) e 44 indivíduos pediátricos e adultos dos quais 36 concluíram a terapia de ITI (Estudo de Segurança Pós-autorização - PASS-INT-004) foram documentados com o tratamento de ITI. Nos pacientes em que a tolerância imunológica foi alcançada, os sangramentos foram prevenidos ou controlados com Fator VIII de Coagulação, e os pacientes continuaram com o tratamento profilático com Fator VIII de Coagulação como terapia da manutenção. ^7,8,9,10

Referências bibliográficas:

1. Fator VIII de Coagulação (rAHF-PFM) Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. Version Date: 05 APR 17.
2. Fator VIII de Coagulação Full Clinical Study Report 069901. 05 JUN 2002.
3. Saenko E L, Ananyeva N M, Tuddenham E G D, and Kemball-Cook G; Factor VIII – Novel Insights into Form and Function. Brit J Haematol 2002; 119: 323-331.
4. ADVATE Full Clinical Study Report 060102. 15 MAR 2006
5. ADVATE Full Clinical Study Report 069902. 23 OCT 2005
6. ADVATE Full Clinical Study Report 060201. 09 DEC 2010
7. ADVATE Full Clinical Study Report 060103. 23 FEB 2011
8. ADVATE Full Clinical Study Report 060703. 22 FEB 2010
9. ADVATE Full Clinical Study Report (PASS-INT-004). 09 OCT 2015
10. ADVATE Module 2.5 Clinical Overview and Module 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy. 05 MAR 2018

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

Fator VIII de Coagulação possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado, acelerando a conversão do fator X em fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. A trombina, então, converte o fibrinogênio em fibrina e um coágulo de fibrina é formado. A hemofilia A é um distúrbio da coagulação sanguínea hereditário, ligado ao sexo, causado pela diminuição dos níveis de atividade do fator VIII e resulta em sangramento profuso em articulações, músculos ou órgãos internos, seja espontaneamente ou como resultado de trauma acidental ou cirúrgico. Os níveis plasmáticos do fator VIII são aumentados pela terapia de reposição, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator e correção da tendência hemorrágica. O nível necessário para que uma hemostase adequada seja atingida varia, dependendo da localização anatômica e gravidade do insulto traumático, se presente.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Fator VIII de Coagulação contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 1.0000 UI/mg de proteína.

Fator VIII de Coagulação é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Fator VIII de Coagulação é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280 kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea.

Propriedades Farmacocinéticas

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de Coagulação foram conduzidos em pacientes com hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%).

Ao todo, 260 indivíduos forneceram os parâmetros PK que foram incluídos no conjunto total da análise PK. Deste conjunto de análise, 208 indivíduos forneceram os parâmetros PK incluídos no conjunto de análise da PK de acordo com o protocolo. As categorias destas análises para os bebês (1 mês a < 2 anos de idade), crianças (2 a < 12 anos de idade), adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e adultos (16 anos de idade ou mais) foram utilizadas para resumir os parâmetros PK, onde a idade foi definida como a idade no momento da infusão de PK.

Tabela 7: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos de Fator VIII de Coagulação por faixa etária

Parâmetro PK (média ± Desvio padrão [DP])	Crianças pequenas (1 mês até < 2 anos) n = 7	Crianças (2 até < 12 anos) n = 56	Adolescentes (12 até < 16 anos) n = 35	Adultosa (16 anos e superior) n = 162
AUC total (UI * h/dL)	1240 ± 330	1263,40 ± 470,90	1300 ± 469	1554,88 ± 507,92
Recuperação incremental ajustada na Cmax (UI/dL por UI/kg)b	2,07 ± 0,54	1,91 ± 0,50	2,05 ± 0,49	2,23 ± 0,61
Meia-vida (h)	8,67 ± 1,43	10,22 ± 2,72	12,00 ± 2,92	12,96 ± 4,02
Concentração máxima de plasma após infusão - Cmax (UI/dL)	104 ± 27	97,16 ± 27,13	103 ± 25	112,35 ± 30,27
Tempo médio de permanência (h)	10,42 ± 2,54	12,87 ± 3,70	14,89 ± 4,61	16,37 ± 5,80
Volume de distribuição no estado estacionário [Vss] (dL/kg)	0,43 ± 0,10	0,55 ± 0,15	0,60 ± 0,14	0,55 ± 0,17
Clearance (mL/kg*h)	4,26 ± 1,00	4,53 ± 1,51	4,21 ± 1,16	3,56 ± 1,21

^a Avalição de PK de 162 indivíduos. 
^b Calculada como (Cmax - fator VIII basal) dividida pela dose em UI/kg, em que C máx é a medida máxima do fator VIII pós-infusão.

Crianças

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até <12 anos), as crianças mais velhas (5 até <12 anos) apresentaram valores mais elevados do que as crianças mais jovens (2 até < 5 anos) nos parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na Cmax, t½, Cmax e tempo de retenção médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5 até < 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até < 5 anos).

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca de 20% do que nos adultos.

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator VIII de Coagulação em pacientes não tratados anteriormente.

Absorção

Consulte a tabela 7 acima para um resumo da recuperação, AUC e VSS ajustadas nas populações de crianças pequenas, crianças, adolescentes e adultos.

Distribuição

Quando infundido em um paciente hemofílico, o Fator VIII de Coagulação liga-se ao fator de von Willebrand endógeno na circulação do paciente. O complexo do fator VIII/fator de von Willebrand é distribuído primariamente no espaço intravascular.

Metabolismo

Não se aplica.

Eliminação

O clearance do fator VIII é mediado por receptores vasculares, incluindo proteínas relacionadas ao receptor de lipoproteínas de baixa densidade (LPR) e proteoglicanos de sulfato de heparina (HSPGs), por mecanismos que não foram totalmente elucidados.

Estudos não clínicos

Toxicologia Reprodutora

Não foram realizados estudos reprodutores em animais. Devido à resposta imunológica a proteínas heterólogas em animais, após a administração repetida e devido ao risco de reações de incompatibilidade baseadas numa reação de antígeno-anticorpo, os estudos da toxicidade reprodutora e do desenvolvimento não seriam representativos da situação em humanos.

8Y deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 2 ºC e 8 ºC, protegido da luz. Não congelar.

Reconstituir 8Y somente em água estéril para injeção, fornecida com o medicamento.

Após reconstituição à temperatura ambiente, caso ocorra formação de coágulos ou de gel, o produto deve ser descartado.

O prazo de validade de 8Y é de 36 meses após a sua data de fabricação (vide rótulo e cartucho).

Após reconstituição, utilizar a solução de 8Y dentro do período de uma hora.

Qualquer conteúdo remanescente do produto deve ser descartado.

Características físicas

Após reconstituição, a solução deve se apresentar límpida e sem partículas em suspensão. Caso ocorra a formação de coágulos ou gel, não usar e descartar todo o produto.

Nº lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.

Registro M.S.: 1.2361.0002

Farmacêutica Responsável:
Lenita A. Alves Gnochi
CRF - SP: 14.054

Fabricado por:
BPL - Bio Products Laboratory
Dagger Lane, Elstree
Herts WD6 3BX - Reino Unido

Importado e Distribuído com Exclusividade por:
Meizler Biopharma S.A.
Endereço: Alameda Juruá, 149 - Alphaville
CEP.: 06455-901
Barueri - SP
C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

SAC - Serviço de Atendimento ao Consumidor
0800-16-66-13

Ministério da saúde: venda proibida.

Uso restrito a hospitais.

Uso sob prescrição médica.