Bula do Acetato de Gosserrelina

Acetato de Gosserrelina 3,6 mg é indicado para:

• Controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal;
• Controle de câncer de mama passível de manipulação hormonal, em mulheres em pré e perimenopausa;
• Controle da endometriose com alívio dos sintomas, inclusive da dor e redução do tamanho e do número das lesões endometriais;
• Controle de leiomioma uterino, com redução do tamanho das lesões, melhora do estado hematológico da paciente e redução dos sintomas, inclusive da dor. É utilizado como adjuvante à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda sanguínea intraoperatória;
• Agente de diminuição da espessura do endométrio, utilizado antes da ablação endometrial. Devem ser administrados dois depots, com uma diferença de quatro semanas entre um e outro, com cirurgia planejada entre zero e duas semanas após a administração da segunda injeção do depot;
• Fertilização assistida: bloqueio hipofisário na preparação para a superovulação.

Acetato de Gosserrelina 10,8 mg é indicado para:

• Controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal;
• Controle da endometriose, com alívio dos sintomas, inclusive da dor, e redução do tamanho e do número das lesões endometriais;
• Controle de leiomioma uterino, com redução do tamanho das lesões, melhora do estado hematológico da paciente e redução dos sintomas, inclusive da dor. Pode ser utilizado como adjuvante à cirurgia para facilitar as técnicas operatórias e reduzir a perda sanguínea intraoperatória.

Acetato de Gosserrelina é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade grave conhecida à gosserrelina ou a qualquer componente do produto. Acetato de Gosserrelina também é contraindicado para grávidas e lactantes.

Categoria de risco na gravidez

Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Técnicas de Administração

O método adequado para a administração de Acetato de Gosserrelina está descrito nas instruções abaixo e no folheto de instrução de uso que acompanha o produto. Cuidados adicionais devem ser tomados na administração de Acetato de Gosserrelina em pacientes com baixo IMC e/ou que estejam recebendo medicamentos anticoagulantes de longa duração. Acetato de Gosserrelina é administrado através de injeção subcutânea. Leia atentamente as instruções por completo antes da administração.

1. Verifique se não há danos na embalagem antes de sua abertura. Se a embalagem estiver danificada, a seringa não deverá ser utilizada. Não remova a seringa estéril da embalagem até imediatamente antes de seu uso. Verifique se não há danos na seringa e constate se o depot de Acetato de Gosserrelina está dentro da seringa.
2. Coloque o paciente em uma posição confortável, com a parte inferior do corpo discretamente levantada.
3. Limpe com algodão uma área na parede abdominal inferior abaixo do umbigo.

Nota: A inserção de Acetato de Gosserrelina na parede abdominal inferior deve ser feita com cautela devido à proximidade da artéria epigástrica inferior subjacente e suas ramificações. Pacientes muito magros podem apresentar maiores riscos de dano vascular.

4. Examine o invólucro aluminizado do produto e a seringa para verificar se existem danos.
5. Remova a seringa e segure-a em um ângulo inclinado para a luz. Verifique que pelo menos parte do depósito de Acetato de Gosserrelina esteja visível.
6. Retire a aba de proteção plástica da seringa e descarte-a. Remova a cobertura da agulha; como Acetato de Gosserrelina não é uma injeção líquida, não tente remover bolhas de ar, uma vez que isto pode deslocar o depot do medicamento.
7. Segure a seringa em volta do tubo. Utilizando técnica asséptica, pince com os dedos a pele do abdômen e insira a agulha formando um ângulo de 30 a 45 graus em relação à pele. Com a abertura da agulha voltada para cima.
8. Insira a agulha no tecido subcutâneo da parede abdominal anterior até que a capa protetora toque a pele do paciente.

Nota: A seringa de Acetato de Gosserrelina não pode ser usada para aspiração. Se a agulha hipodérmica penetrar em um vaso sanguíneo de grande calibre, o sangue será visto instantaneamente no centro da seringa. Se um vaso for penetrado, remova a agulha do local de aplicação e controle qualquer sangramento resultante, monitorando o paciente para sinais ou sintomas de hemorragia abdominal.

Após se certificar que o paciente está hemodinamicamente estável, um novo implante de Acetato de Gosserrelina deve ser injetado com uma nova seringa em outro local, ainda na região abdominal.

Cuidados extras devem ser tomados na administração de Acetato de Gosserrelina em pacientes com baixo IMC e/ou que estejam recebendo medicamentos anticoagulantes de longa duração.

9. Não penetrar o músculo ou o peritônio.
10. Para administrar o depot de Acetato de Gosserrelina, pressione o êmbolo até um ponto em que não mais consiga fazê-lo. Isso vai ativar a capa protetora. Você pode ouvir um “clique” e sentirá que a capa protetora, automaticamente, começará a deslizar para cobrir a agulha;
11. Se o êmbolo não for totalmente pressionado, a capa protetora não será ativada;

Nota: a agulha não é retrátil.

12. Segurando a seringa, retire a agulha e deixe que a capa protetora deslize e recubra a agulha;

Nota: Na improvável necessidade de remoção cirúrgica de Acetato de Gosserrelina, este poderá ser localizado por ultrassom.

13. Descarte a seringa em um coletor de agulhas apropriado;
14. Faça um curativo leve, apenas para proteção.

A inserção de Acetato de Gosserrelina na parede abdominal inferior deve ser feita com cautela devido à proximidade da artéria epigástrica inferior subjacente e suas ramificações.

Cuidados adicionais devem ser tomados na administração de Acetato de Gosserrelina em pacientes com baixo IMC e/ou que estejam recebendo medicamentos anticoagulantes de longa duração.

Para a correta administração de Acetato de Gosserrelina, veja a seção Técnicas de Administração e o folheto de instrução de uso que acompanha o produto.

Acetato de Gosserrelina 3,6 mg

Adultos

Um depot de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg, injetado por via subcutânea na parede abdominal inferior a cada 28 dias.

• Controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal;
• Controle de câncer de mama passível de manipulação hormonal;
• Controle da endometriose;
• Controle de leiomioma uterino;
• Diminuição da espessura do endométrio: para diminuição da espessura do endométrio antes da ablação endometrial devem ser administrados dois depots de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg, com uma diferença de quatro semanas entre um e outro, com cirurgia planejada entre zero e duas semanas após a administração do segundo depot;
• Fertilização assistida: uma vez atingido o bloqueio hipofisário com Acetato de Gosserrelina 3,6 mg, a superovulação e a captação de oócito devem ser realizadas de acordo com as práticas normais.

Acetato de Gosserrelina 10,8 mg

Adultos

Um depot de liberação prolongada de Acetato de Gosserrelina 10,8 mg injetado por via subcutânea na parede abdominal inferior a cada 12 semanas.

• Controle de câncer prostático passível de manipulação hormonal;
• Controle da endometriose;
• Controle de leiomioma uterino.

Idosos

Não é necessário o ajuste da dose para pacientes idosos.

Insuficiência renal

Não é necessário o ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário o ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.

As seguintes categorias de frequência de reações adversas medicamentosas foram calculadas com base em relatórios de ensaios clínicos e fontes pós-comercialização de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg e 10,8 mg.

Tabela 1 – Reações adversas medicamentosas por frequência e Classe de Sistema de Órgãos (CSO)

Frequência	CSO	Homens	Mulheres
Muito comum (≥10%)	Alterações psiquiátricas	Diminuição da libidoa	Diminuição da libidoa
	Alterações vasculares	Fogachosa	Fogachosa
	Alterações de pele e tecido subcutâneo	Hiperidrosea	Hiperidrosea, acnei
	Alterações do sistema reprodutivo e mamas	Disfunção erétil	NA
		NA	Ressecamento vaginal
		NA	Aumento no tamanho da mama
	Alterações gerais e alterações no local de administração	(vide “Comum”)	Reações no local da injeção
Comum (≥1% e <10%)	Alterações do metabolismo e nutrição	Diminuição da tolerância à glicoseb	NA
	Alterações psiquiátricas	Alterações no humor	Alterações no humor, depressão
	Alterações do sistema nervoso	Parestesia	Parestesia
		Compressão da medula espinhal	NA
		NA	Dor de cabeça
	Alterações cardíacas	Insuficiência cardíacaf, infarto do miocárdiof	NA
	Alterações vasculares	Pressão sanguínea alteradac	Pressão sanguínea alteradac
	Alterações de pele e tecido subcutâneo	Rashd	Rashd,alopeciag
	Alterações musculoesqueléticas, do tecido conjuntivo e dos ossos	Dor ósseae	NA
		(vide “Incomum”)	Artralgia
	Alterações do sistema reprodutivo e mamas	Ginecomastia	NA
	Alterações generalizadas e alterações no local de administração	NA	“Flare” tumoral, dor tumoral
		Reações no local da injeção	(vide “Muito comum”)
	Investigações	Diminuição da densidade mineral óssea, aumento de peso	Diminuição da densidade mineral óssea, aumento de peso
Incomum (≥0,1% e <1%)	Alterações do sistema imunológico	Hipersensibilidade à droga	Hipersensibilidade à droga
	Alterações musculoesqueléticas, do tecido conjuntivo e ossos	Artralgia	(vide “Comum”)
	Alterações do sistema renal e urinário	Obstrução ureteral	NA
	Alterações do sistema reprodutivo e mamas	Sensibilidade nas mamas	NA
	Alterações do metabolismo e nutrição	NA	Hipercalcemia (observado com o uso de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg)
Raro (≥0,01% e <0,1%)	Alterações do sistema imunológico	Reação anafilática	Reação anafilática
	Alterações do sistema reprodutivo e mamas	NA	Cisto ovariano
		NA	Síndrome da Hiperestimulação Ovariana (observado com o uso de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg)
Muito raro (<0,01%)	Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)	Tumor na hipófise	Tumor na hipófise
	Alterações endócrinas	Sangramento hipofisário	Sangramento hipofisário
	Alterações psiquiátricas	Alterações psicóticas	Alterações psicóticas
Desconhecido	Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)	NA	Degeneração de leiomioma uterino
	Alterações da pele e tecidos subcutâneos	Alopeciah	(vide “Comum”)

^a Estes são os efeitos farmacológicos que raramente exigem a interrupção do tratamento.
^b A redução da tolerância à glicose foi observada em homens que receberam agonistas LHRH. Isso pode se manifestar como diabetes ou perda do controle da glicemia nos pacientes com diabetes mellitus pré-existente.
^c Estes podem manifestar-se como hipotensão ou hipertensão, foram ocasionalmente observadas em pacientes cujo Acetato de Gosserrelina foi administrado. As alterações são geralmente transitórias, sendo sanadas durante a continuação do tratamento ou após a interrupção da terapia com Acetato de Gosserrelina. Raramente, tais alterações foram suficientes para exigir intervenção médica, incluindo a descontinuação do tratamento de Acetato de Gosserrelina.
^d Estes são geralmente leves, muitas vezes regredindo sem interrupção do tratamento.
e Inicialmente, pacientes com câncer de próstata podem apresentar um aumento temporário de dor
óssea, que podem ser tratados sintomaticamente.
^f Observado em um estudo fármaco-epidemiológico do uso de agonistas LHRH no tratamento do
câncer de próstata. O risco parece ser maior quando usado em combinação com anti-andrógenos.
^g Perda de cabelo tem sido relatada em mulheres, incluindo as pacientes mais jovens tratadas para condições benignas. Isto é geralmente leve, mas ocasionalmente pode ser grave.
^h Particularmente perda de pêlos no corpo, um efeito esperado quando os níveis de androgênio abaixam.
ⁱ Na maioria dos casos, acne foi reportada dentro de um mês após o ínício do tratamento com Acetato de Gosserrelina.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não são conhecidas até o momento.

Como o tratamento de privação de andrógeno pode prolongar o intervalo QT, o uso concomitante de Acetato de Gosserrelina com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou medicamentos que podem induzir Torsade de Pointes deve ser cuidadosamente avaliado.

O tratamento deve ser realizado sob a supervisão de médico experiente em quimioterapia antineoplásica.

Eventos no local da injeção foram reportados com Acetato de Gosserrelina, incluindo dor, hematoma, hemorragia e dano vascular. Os pacientes afetados devem ser monitorados para sinais e sintomas de hemorragia abdominal. Em casos muito raros, erros de administração resultaram em dano vascular e choque hemorrágico, demandando transfusões de sangue e intervenção cirúrgica. Cuidados adicionais devem ser tomados na administração de Acetato de Gosserrelina em pacientes com baixo IMC (índice de massa corpórea) e/ou que estejam recebendo medicamentos anticoagulantes de longa duração.

Inicialmente o acetato de gosserrelina, como outros agonistas do LHRH, acarreta aumento temporário dos níveis séricos de testosterona. Podem ocorrer piora temporária dos sintomas ou ocorrência adicional de sinais e sintomas de câncer prostático durante as primeiras semanas de tratamento.

Como outros agonistas do LHRH, casos isolados de obstrução ureteral e compressão da medula espinhal têm sido observados. Caso isto ocorra, o tratamento padrão deve ser instituído e, em casos extremos, deve-se considerar uma orquiectomia.

O uso de Acetato de Gosserrelina em homens com risco particular de desenvolver obstrução ureteral ou compressão da medula espinhal deve ser cuidadosamente avaliado e os pacientes devem ser acompanhados de perto durante o primeiro mês de tratamento. Se compressão de medula espinhal ou comprometimento renal devido à obstrução ureteral estiverem presentes ou se desenvolverem, devese instituir tratamento específico para essas complicações.

O uso de agonistas do LHRH pode causar uma redução da densidade mineral óssea. Em mulheres, dados atualmente disponíveis sugerem que a recuperação da perda óssea ocorreu na interrupção da terapia, na sua maioria. Dados preliminares sugerem que o uso de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg em combinação com tamoxifeno em pacientes com câncer de mama, pode reduzir a perda mineral óssea.

Em pacientes recebendo Acetato de Gosserrelina para o tratamento de endometriose, a adição de terapia de reposição hormonal (um agente estrogênico diariamente e um agente progestagênico) reduziu a perda da densidade mineral óssea e os sintomas vasomotores. Não há experiência sobre o uso de terapia de reposição hormonal em mulheres recebendo Acetato de Gosserrelina 10,8 mg.

Dados preliminares sugerem que o uso de um bifosfonato em combinação com um agonista do LHRH pode reduzir a perda mineral óssea em homens.

Uma redução na tolerância à glicose foi observada em homens recebendo agonistas do LHRH. Isso pode manifestar diabetes ou perda do controle glicêmico em casos de diabetes mellitus pré-existente. Portanto, deve-se monitorar a glicose sanguínea.

Após a interrupção da terapia com Acetato de Gosserrelina 10,8 mg, o tempo para o retorno da menstruação pode ser prolongado em algumas pacientes.

O uso de Acetato de Gosserrelina pode causar um aumento da resistência cervical e deve-se ter cautela ao dilatar a cérvix.

Até o momento não há dados clínicos sobre a eficácia do tratamento de afecções ginecológicas benignas com Acetato de Gosserrelina por períodos superiores a seis meses.

A terapia de privação de andrógeno pode prolongar o intervalo QT, embora uma relação causal com Acetato de Gosserrelina não tenha sido estabelecida. Em pacientes com histórico ou que possuem fatores de risco para o prolongamento QT e pacientes que recebem concomitantemente medicamentos que podem prolongar o intervalo QT, os médicos devem avaliar a razão de risco benefício, incluindo potencial para Torsade de Pointes, antes de iniciar o uso de Acetato de Gosserrelina.

Uso pediátrico

Acetato de Gosserrelina não é indicado para o uso em crianças, pois a segurança e eficácia não foram estabelecidas neste grupo de pacientes.

Reprodução assistida

Acetato de Gosserrelina 3,6 mg deve ser apenas administrado como parte de um regime para a reprodução assistida, sob supervisão de um especialista experiente nesta área. Assim como para outros agonistas do LHRH, existem alguns relatos de Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO) associada ao uso de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg em combinação com gonadotrofinas. O ciclo de estimulação deve ser cuidadosamente monitorado para identificar pacientes com risco de desenvolver essa síndrome. A gonadotrofina humana (hCG) deve ser bloqueada, se apropriado.

Recomenda-se cautela ao usar Acetato de Gosserrelina 3,6 mg em regimes de reprodução assistida em pacientes com Síndrome do Ovário Policístico (SOP), pois pode haver aumento do recrutamento de folículos.

Uso durante a gravidez e lactação

Acetato de Gosserrelina não deve ser utilizado durante a gravidez, pois há um risco teórico de aborto ou anormalidade fetal se forem utilizados agonistas do LHRH durante a gravidez. Mulheres potencialmente férteis devem ser cuidadosamente examinadas antes do início do tratamento para excluir a gravidez. Devem ser utilizados métodos contraceptivos não hormonais durante o tratamento até o retorno da menstruação. Somente após o retorno da menstruação poderão ser utilizados métodos contraceptivos hormonais.

A gravidez deve ser excluída antes que Acetato de Gosserrelina 3,6 mg seja utilizado para fertilização assistida.

Quando empregado com esse fim, não há evidência clínica que sugira uma associação causal entre Acetato de Gosserrelina 3,6 mg e qualquer anormalidade subsequente de desenvolvimento de oócito ou gravidez e parto.

O uso de Acetato de Gosserrelina durante o período de amamentação é contraindicado.

Categoria de risco na gravidez

Categoria X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Testes Laboratoriais

A administração de Acetato de Gosserrelina em doses terapêuticas resulta na supressão do sistema hipofisáriogonadal. Os testes diagnósticos das funções hipofisárias gonadotrópica e gonadal realizados durante o tratamento com Acetato de Gosserrelina e até que o fluxo menstrual seja retomado podem apresentar resultados alterados devido a seu efeito supressor. Geralmente a função normal é restaurada dentro de 12 semanas após a interrupção do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há evidência de que a administração de Acetato de Gosserrelina resulte em comprometimento da habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Mutagenicidade

Após o tratamento em longo prazo de doses repetidas com Acetato de Gosserrelina, um aumento da incidência de tumores benignos da hipófise foi observado em ratos machos. Embora esse achado seja similar ao observado anteriormente nesta espécie após castração cirúrgica, não se estabeleceu qualquer relevância ao ser humano.

Em camundongos, a administração de doses repetidas em longo prazo, com múltiplos das doses utilizadas em seres humanos, produziu alterações histológicas em algumas regiões do sistema digestivo manifestadas por hiperplasia celular das ilhotas pancreáticas e uma condição proliferativa benigna na região pilórica do estômago, também relatadas como lesões espontâneas nessa espécie. A relevância clínica destes achados é desconhecida.

Resultados de Eficácia

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Em homens, por volta do 21º dia após a primeira injeção do depot, as concentrações de testosterona são reduzidas a níveis de castração e permanecem suprimidas com o tratamento contínuo a cada 28 dias (Acetato de Gosserrelina 3,6 mg) e com o tratamento a cada 3 meses (Acetato de Gosserrelina 10,8 mg). Esta inibiçã o leva à regressão do tumor da próstata e à melhora sintomática na maioria dos pacientes com a administração de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg.

Se, em circunstâncias excepcionais, a administração de Acetato de Gosserrelina 10,8 mg não for repetida em 3 meses, os dados indicam que os níveis de testosterona de castração são mantidos por até 16 semanas na maioria dos pacientes.

Em mulheres, as concentrações séricas de estradiol são suprimidas por volta do 21º dia após a primeira injeção do depot de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg e, com o tratamento contínuo a cada 28 dias, permanecem suprimidas a níveis comparáveis àqueles observados em mulheres na pós menopausa.

Esta supressão está associada: à diminuição da espessura do endométrio, à supressão do desenvolvimento folicular no ovário, a uma resposta do câncer de mama hormônio dependente (tumores que são RE positivos e/ou RPg positivos), à endometriose e ao leiomioma uterino. A supressão de estradiol resulta em amenorreia na maioria das pacientes.

Em mulheres, as concentrações séricas de estradiol são suprimidas ao redor de 4 semanas após a primeira injeção do depot de liberação prolongada de Acetato de Gosserrelina 10,8 mg e permanecem suprimidas até o final do período de tratamento. Em pacientes com estradiol já suprimido por um análogo do LHRH, a supressão é mantida com a mudança da terapia para Acetato de Gosserrelina 10,8 mg. A supressão do estradiol está associada a uma resposta da endometriose e do leiomioma uterino, e resulta em amenorreia na maioria das pacientes.

Durante o tratamento com análogos do LHRH pacientes podem entrar em menopausa natural.

Raramente, algumas mulheres não retornam a menstruar após o término da terapia.

No início do tratamento com Acetato de Gosserrelina, algumas mulheres podem apresentar sangramento vaginal de duração e intensidade variáveis. Tal sangramento representa, provavelmente, supressão do estrógeno e espera-se que o sangramento pare espontaneamente.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Acetato de Gosserrelina é um análogo sintético do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH), que ocorre naturalmente. A administração crônica de Acetato de Gosserrelina resulta na inibição da secreção de hormônio luteinizante (LH) pela hipófise, o que leva a uma queda nas concentrações séricas de testosterona nos homens e de estradiol nas mulheres. Assim como outros agonistas do LHRH, Acetato de Gosserrelina inicialmente pode aumentar, de forma transitória, as concentrações séricas de testosterona no homem e de estradiol nas mulheres.

Propriedades Farmacocinéticas

A biodisponibilidade de Acetato de Gosserrelina 3,6 mg é quase completa. A administração de um depot a cada 4 semanas assegura que concentrações eficazes sejam mantidas, sem acúmulo nos tecidos.

A administração de Acetato de Gosserrelina 10,8 mg, de acordo com as doses recomendadas, assegura que a exposição à gosserrelina seja mantida sem acúmulo clinicamente significativo. Acetato de Gosserrelina apresenta pouca ligação às proteínas plasmáticas e possui uma meia-vida de eliminação sérica de duas a quatro horas em pacientes com função renal normal. A meia-vida de eliminação é aumentada em pacientes com função renal comprometida.

Para Acetato de Gosserrelina 3,6 mg administrado mensalmente, o aumento da meia-vida de eliminação apresentará um efeito mínimo e para Acetato de Gosserrelina 10,8 mg administrado como recomendado, não levará a qualquer acúmulo. Por esta razão, não é necessária modificação de dose para esses pacientes.

Não há alteração significativa da farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática.

• Bula do Profissional do Medicamento Zoladex.

Câncer de Mama, Câncer de Próstata, Endometriose, Leiomioma do Útero