Bula do Acetato de Nafarelina

Acetato de Nafarelina é indicado no tratamento da endometriose genital e extragenital, incluindo alivio da dor e redução das lesões endometriais, no tratamento clínico do leiomioma uterino antes da miomectomia ou histerectomia planejada, incluindo alívio dos sintomas, redução do fibroma e do volume uterino e para estimulação ovariana controlada prévia à fertilização in vitro.

Acetato de Nafarelina é contra-indicado a pacientes que apresentem hipersensibilidade a nafarrelina, a análogos de agonistas do hormônio de liberação da gonadotropina (GnRH) ou a qualquer componente do produto. Acetato de Nafarelina é também contra-indicado a mulheres grávidas (ou a pacientes que possam se tornar grávidas), lactantes e a pacientes com sangramento vaginal de causa não determinada.

Instruções para a aplicação de Acetato de Nafarelina.É muito importante que não seja esquecida nenhuma dose de Acetato de Nafarelina.

Como utilizar o frasco pulverizador

Atenção: Evitar inspirar a névoa durante o acionamento da bomba. Manter o produto longe do alcance das crianças e das mulheres grávidas.

1. Tampa plástica.
2. Bico pulverizador.
3. Abas.
4. Anel de segurança.
5. Bomba de pulverização.

Antes de utilizar o frasco de Acetato de Nafarelina pela primeira vez, acionar a bomba de pulverização.

Seguir os seguintes passos

1. Remover o invólucro plástico do frasco.
2. Remover o anel de segurança e a tampa plástica.
3. Colocar os dois dedos sobre as abas e o polegar no fundo do frasco.
4. Segurar o frasco na posição vertical e longe do rosto. Acionar a bomba, empurrando as abas para baixo, aplicando uma pressão uniforme, de maneira rápida e firme, cerca de 7 a 10 vezes, até ocorrer a pulverização. Em geral, a pulverização aparece após 7 bombeamentos.
5. Agora, a bomba de pulverização está acionada. Este acionamento só deve ser feito uma vez, quando iniciar um novo frasco de Acetato de Nafarelina. Ocorrerá desperdício do medicamento caso acione a bomba a cada utilização e não terá solução nasal suficiente para os 30 dias de tratamento.

Como aplicar Acetato de Nafarelina

1. Assoar o nariz suavemente, para limpar ambas as fossas nasais antes de aplicar Acetato de Nafarelina.
2. Remover o anel de segurança e a tampa plástica do frasco. Segurar o frasco como descrito anteriormente.
3. Inclinar a cabeça ligeiramente para a frente e colocar o bico do frasco dentro de uma das fossas nasais (não afundar muito o bico dentro da narina). Apontar o bico para trás e para o lado externo do seu nariz.
4. Fechar a outra narina com o dedo.
5. Aplicando pressão uniforme sobre as abas do frasco, acionar a bomba rápida e firmemente, apenas uma vez e, ao mesmo tempo, inspirar suavemente.
6. Retirar o bico pulverizador do nariz e inclinar a cabeça para trás durante alguns segundos. Isto permitirá que o medicamento se espalhe pelo fundo da narina.
7. Não pulverizar a outra narina a não ser que o seu médico tenha lhe dado instruções específicas para isso.

Informações importantes sobre a utilização de Acetato de Nafarelina

1. A bomba deve produzir uma pulverização fina, que só poderá ser obtida com um acionamento rápido e firme. É normal aparecerem algumas gotas maiores ou mesmo um pouco de líquido no interior da nevoa. Contudo, se a solução nasal sair da bomba sob forma de um jato de líquido, ao invés de uma névoa, o tratamento poderá ficar prejudicado. Neste caso, retornar o frasco à farmácia onde foi adquirido ou entrar em contato com o nosso SAC.
2. Não tentar aumentar o orifício do bico do frasco. Se o orifício for aumentado, a bomba liberará uma dose inadequada de Acetato de Nafarelina
3. A bomba de pulverização foi desenvolvida para liberar a quantidade certa do medicamento, não importando a força com que for acionada.
4. Limpar o bico do frasco após cada utilização. A falta de limpeza pode resultar em entupimento do orifício, obstruindo a liberação da dose correta do medicamento.

Limpeza do bico pulverizador

1. Segurar o frasco na posição horizontal. Enxaguar o bico com água morna, esfregando com os dedos ou com um pano macio, durante 15 segundos.
2. Secar o bico pulverizador com um tecido macio e limpo. Recolocar o anel de segurança e a tampa plástica.

Não tentar limpar o bico pulverizador com um objeto pontiagudo. Não tentar desmontar a bomba pulverizadora.

É importante limpar o bico pulverizador a cada utilização. Se isso não for feito, o orifício poderá entupir e obstruir a liberação da dose adequada do medicamento.

Posologia

Cada pulverização de Acetato de Nafarelina libera aproximadamente 100 mcL de solução, que corresponde a uma dose de 200 mcg de nafarrelina.

A paciente deve inclinar a cabeça ligeiramente para trás, depois de aplicar o produto e obedecer a um intervalo de 30 segundos entre cada pulverização.

As doses recomendadas para cada indicação de Acetato de Nafarelina estão descristas a seguir:

Endometriose, incluindo alívio da dor

1 pulverização (200 mcg de nafarrelina) em uma fossa nasal pela manhã e uma pulverização na outra fossa à tarde (dose total diária = 400 mcg). Iniciar o tratamento entre o 2º e o 4º dia do ciclo menstrual.

Duração do tratamento:

3 a 6 meses no máximo, de acordo com a gravidade da doença e a resposta da paciente. Se a paciente não responder ao tratamento, aumentar 1 pulverização (200 mcg de nafarrelina) em cada fossa nasal, duas vezes ao dia (dose total diária = 800 mcg).

Tratamento clínico do leiomioma uterino antes da miomectomia ou histerectomia planejada, incluindo alívio dos sintomas, redução do fibroma e do volume uterino

1 pulverização (200 mcg de nafarrelina) em uma fossa nasal pela manhã e uma pulverização na outra fossa nasal à tarde (dose total diária = 400 mcg).

Duração do tratamento:

3 meses.

Estimulação ovariana controlada prévia à fertilização in vitro

1 pulverização em uma ou em ambas as fossas nasais pela manhã (200-400 mcg de nafarrelina) e uma pulverização na outra ou em ambas as fossas nasais à tarde (dose total diária = 400 ou 800 mcg).

Protocolo curto:

Nos protocolos “curtos”, inicia-se a administração de GnRHa precocemente no ciclo folicular, com gonadotropinas exógenas (por exemplo, gonadotropina menopáusica humana (hMG)) adicionadas logo em seguida, enquanto o efeito “agudo” inicial do agonista está ocorrendo. Assim, o protocolo curto incorpora o efeito agudo como parte do processo de estimulação. O GnRHa continua a ser administrado concomitantemente, com doses variáveis de gonadotropinas por mais 10-15 dias, até que os folículos estejam grandes o suficiente. Nesse ponto, o agonista e as gonadotropinas são suspensos e administra-se hormônio gonadotrópico humano (hCG) para estimular o surto espontâneo de hormônio luteinizante (LH) e o desencadeamento dos processos que levam ao amadurecimento do oócito. Os oócitos são, então, retirados dos folículos antes da ocorrência da ovulação espontânea.

Protocolo longo:

Nos protocolos “longos” de estimulação ovariana controlada, inicia-se a administração de GnRHa no começo da fase folicular (2º dia) ou na metade ou final da fase lútea (em geral, 21º dia) do ciclo menstrual. O GnRHa é administrado até que o efeito agudo termine e ocorra a down-regulation hipofisária, evidenciada pelo aparecimento de sangramento como menstruação e, em alguns centros, pela determinação das concentrações séricas de estradiol, que aparecem diminuídas. Depois da down-regulation, que ocorre dentro de quatro semanas, a estimulação ovariana controlada é iniciada com gonadotropinas.

A estimulação normalmente dura de 8-12 dias e, então, o agonista e as gonadotropinas são suspensos e o hormônio gonadotrópico coriônico humano (hCG) é administrado, seguido da coleta de oócitos. A preferência pelo protocolo “longo” ou “curto” depende de fatores como experiência do médico, características e história da paciente e fatores específicos da equipe, como sistemas de monitorização. Iniciar o tratamento no começo da fase folicular (2º dia) ou na metade da fase lútea (21º dia do ciclo menstrual). O tratamento deve ser mantido até ser atingida a down-regulation. Se esta não ocorrer num prazo de 12 semanas, a nafarrelina deve ser descontinuada.

Quando ocorrer down-regulation (usualmente em 4 semanas), o tratamento com gonadotropina deve ser adicionado à nafarrelina até se atingir um estágio adequado de desenvolvimento folicular, quando então, ambos os fármacos são descontinuados e inicia-se a administração de gonadotropina coriônica para induzir a ovulação.

* Pacientes com recorrência dos sinais e sintomas da endometriose podem repetir o tratamento com a dose de 400 mcg/dia, durante 3 meses, desde que tenha decorrido o prazo de 6 meses do término do primeiro tratamento. Recomenda-se a avaliação da densidade óssea antes de iniciar o retratamento, para assegurar-se de que os valores situam-se dentro dos limites da normalidade.

No término do tratamento indicado pelo médico, ainda existe um remanescente do produto no frasco, que não deve ser reaproveitado, pois neste caso, a dose aplicada seria muito baixa, comprometendo a eficácia do tratamento,

Em caso de omissão de dose

Se a paciente esquecer de administrar uma dose no horário correto, instrua-a a fazê-lo imediatamente e reiniciar o tratamento regularmente nos horários habituais. No entanto, se houver esquecimento de uma ou mais doses, pode ocorrer sangramento vaginal. Pode ocorrer também ovulação. Neste caso, se a paciente teve relações sexuais sem o uso de métodos contraceptivos haverá risco de gravidez. A paciente dever ser instruída a consultar um médico quando houver interrupção do tratamento para confirmar que não esteja grávida.

O início do tratamento com nafarrelina pode causar exacerbação transitória da endometriose e de outros sintomas do desequilíbrio estrogênico. O tratamento crônico pode induzir um estado menopáusico.

Em aproximadamente 0,2% das pacientes ocorrem sintomas sugestivos de hipersensibilidade ao fármaco, como dor no peito, prurido, rash, dispnéia e urticária.

Nos estudos clínicos controlados conduzidos com a dose de 400 mcg/dia de nafarrelina, as reações adversas relatadas mais freqüentemente foram do tipo hipoestrogênico (incluindo alterações da libido, labilidade emocional, cefaléia, fogachos, insônia, ressecamento vaginal) e do tipo androgênico (incluindo acne, alterações do peso, redução das mamas, edema, hirsutismo, mialgia, seborréia e irritação da mucosa nasal). Em outros estudos clínicos e durante a farmacovigilância pós-comercialização da nafarrelina, foram observados alopecia, sintomas artríticos, depressão e parestesia. Também podem ocorrer alterações da pressão sangüínea e, muito raramente, hemorragia uterina.

Alterações na densidade óssea

Em adultos. após seis meses de tratamento com nafarrelina. acorreu diminuição muito pequena no conteúdo mineral do radio distal e do segundo metacarpo. Ocorreu uma redução na densidade óssea trabecular vertebral e na massa vertebral total, em media de 8,7% e 4.3%, respectivamente. A recuperação substancial do osso ocorreu durante o período pós-tratamento. A massa óssea vertebral total. medida por absorciometria diminuiu, em media, 5.9% ao final do tratamento. A massa óssea vertebral total media, reexaminada por absorciometria bifotônica seis meses após o final do tratamento foi de 1,4% abaixo dos níveis pré-tratamento.

Em pacientes com historia familiar de osteoporose, ou que fazem uso de álcool e/ou tabaco, ou que fazem tratamento com fármacos conhecidos por reduzir a massa óssea, tais como anticonvulsivantes ou corticosteróides, há maior risco de perda do conteúdo mineral ósseo durante o tratamento.

Alteração em testes laboratoriais

Enzimas plasmáticas: o monitoramento laboratorial regular durante o tratamento com Acetato de Nafarelina revelou que os níveis de SGOT e SGTP estavam mais de duas vezes acima do limite normal. Não foi constatada nenhuma outra evidência clínica ou laboratorial de alteração na função hepática e os níveis retornaram ao normal quando a tratamento foi interrompido.

Lipídios

Durante os estudos clínicos constatou-se que 9% dos pacientes tratados com Acetato de Nafarelina - 400 µg/dia e 2% dos pacientes tratados com danazol apresentavam níveis totais de colesterol acima de 250 mg/dL. Estes pacientes mantiveram os níveis de colesterol acima de 250 mg/dL ate o final do tratamento.

Para os pacientes que passaram por um pré-tratamento, apresentando níveis de colesterol abaixo de 250 mg/dL, 6% do grupo tratado com Acetato de Nafarelina - 400 µg/dia e 18% do grupo tratado com danazol apresentaram níveis de colesterol acima de 250 mg/dL no pós tratamento.

A média dos níveis totais de colesterol. antes do tratamento, foi de 191.8 (4.3) mg/dL no grupo tratado com Acetato de Nafarelina e 193,1 (4.6) mg/dL no grupo tratado com danazol. No final do tratamento, a média dos níveis totais de colesterol foi de 204.5 (4.8) mg/dL no grupo tratado com Acetato de Nafarelina e 207,7 (5,1) mg/dL no grupo tratado com danazol.

Os valores finais obtidos em relação aos valores iniciais foram estatisticamente significativos (p < 0.05) para ambos os grupos.

Triglicérides

Estudos clínicos revelaram que 12% dos pacientes tratados com Acetato de Nafarelina e 7% dos pacientes tratados com danazol apresentaram níveis de triglicérides acima do limite de 150 mg/dL.

A nafarrelina não causa interações de ordem farmacocinética, uma vez que sua degradação é devida à ação das peptidases e não ao sistema enzimático P-450.

Dado que a ligação protéica (principalmente à albumina) da nafarrelina ocorre na proporção de apenas cerca de 80%, as interações medicamentosas derivadas da ligação às proteínas plasmáticas são pouco prováveis. A administração de um vasoconstritor 30 minutos antes da nafarrelina diminui a absorção desta.

Geral

Da mesma forma que com outros fármacos desta classe, foi relatada a ocorrência de cistos ovarianos durante os primeiros dois meses de terapia com nafarrelina. A maioria desses eventos ocorreu em pacientes com síndrome do ovário policístico. Este aumento de cistos pode apresentar resolução espontânea, em geral, depois de quatro a seis semanas de tratamento; mas, em alguns casos, pode requerer descontinuação do fármaco e intervenção cirúrgica.

Se os sintomas da endometriose recorrerem após um período de tratamento, demandando a repetição da terapia, recomenda-se a avaliação da densidade óssea antes de iniciar o novo tratamento, para assegurar que os valores situam-se dentro dos limites da normalidade. O retratamento não pode ser recomendado uma vez que não estão disponíveis dados de segurança para sua realização.

A eficácia do tratamento da endometriose em mulheres abaixo de 18 anos não foi estabelecida. Se a utilização de um descongestionante nasal for necessária, recomenda-se a administração pelo menos 2 horas após a aplicação da nafarrelina. Se a paciente espirrar durante ou imediatamente após a aplicação da nafarrelina a absorção do fármaco pode ser prejudicada. Portanto, neste caso, recomenda-se repetir a aplicação.

A administração de nafarrelina em doses terapêuticas inibe o eixo hipófise-gonadal. A função normal do sistema hipofisário-gonadal é restaurado normalmente entre 4 e 8 semanas após a descontinuação do tratamento. Portanto, as provas funcionais do eixo hipófise-gonadal efetuadas durante o tratamento ou neste período de 4 a 8 semanas, são de difícil interpretação.

Uso durante a gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ticar grávidas durante o tratamento.

Acetato de Nafarrelina não deve ser utilizado durante a gravidez ou na suspeita de gravidez, pois pode causar dano fetal. Estudos em ratos revelaram anomalias fetais com a administração de nafarrelina durante o período de organogênese: houve aumento da mortalidade e diminuição do peso fetal, relacionados com a dose administrada. Os efeitos sobre a mortalidade fetal em ratos são conseqüências esperadas da alteração nos níveis hormonais induzida pelo fármaco.

Antes de se iniciar o tratamento com nafarrelina, deve-se assegurar que a paciente não esteja grávida. O uso regular deAcetato de Nafarelina nas doses recomendadas, usualmente inibe a ovulação e a menstruação, porém a contracepção não está assegurada. Se a paciente esquecer de algumas doses durante o tratamento, pode ocorrer ovulação e, conseqüentemente, o potencial de concepção existe. Durante o tratamento, deve-se evitar a gravidez utilizando métodos contraceptivos de barreira (diafragma, dispositivo intra-uterino ou preservativos), e não anticoncepcionais orais. Se a paciente engravidar durante o tratamento, a administração do medicamento deve ser suspensa e a paciente deve ser informada sobre os riscos potenciais para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso durante a lactação

Não se sabe se a nafarrelina é excretada pelo leite materno. Portanto, como medida de segurança, não se deve fazer uso de nafarrelina durante o período de amamentação.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não são conhecidos efeitos do fármaco na habilidade de dirigir e operar máquinas.

Resultados de Eficácia

Dois estudos abertos mostraram que a nafarrelina é eficaz quando usada além de seis meses para o tratamento da endometriose. A administração de 200 mcg de nafarrelina intranasal duas vezes ao dia foi feita adicionalmente por três meses para mulheres com sintomas contínuos de endometriose que tinham sido tratadas previamente com seis meses de nafarrelina. Ambos os estudos mostraram diminuições significantes na dismenorréia, dispareunia, e dor pélvica (p ≤ 0,01).

A administração de 200 mcg de nafarrelina intranasal, duas vezes ao dia durante seis meses, impediu o retorno dos sintomas em mulheres que tinham sido submetidas à cirurgia laparoscópica reducional para a endometriose sintomática. Neste estudo randomizado, duplo-cego, mulheres receberam nafarrelina ou placebo após a cirurgia.

As mulheres tratadas com nafarrelina demonstraram um maior tempo médio na necessidade de terapia alternativa para o retorno de seus sintomas da endometriose versus as mulheres tratadas com placebo (maior do que 24 meses versus 11,7 meses, respectivamente, p = 0,001)3 . Em um estudo multicêntrico, aberto, não randomizado, mulheres jovens (19-29 anos de idade) com sinais e sintomas de endometriose receberam 200 mcg de nafarrelina duas vezes ao dia durante 24 semanas. Os sinais e sintomas da endometriose diminuíram significantemente (p = 0,0014) durante o tratamento e nas primeiras menstruações pós-tratamento.

Em 11 pacientes com leiomioma uterino, o uso de 400 mcg duas vezes ao dia de nafarrelina, por seis meses, foi efetivo na redução do volume uterino (diminuição de 57 ± 7%) e do tamanho do leiomioma (redução de 46 ± 9%). A media dos níveis séricos de hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante e Estradiol foi reduzida significativamente com o usa de nafarrelina.

A utilização de uma dose mais baixa (200 mcg três vezes ao dia até o dia da administração da gonadotrofina coriônica humana) de nafarrelina durante a estimulação ovariana para a fertilização in vitro foi mais efetiva do que uma dose alta (200 mcg duas vezes ao dia como estimulação ovariana). No grupo de dosagem mais baixa, foram recuperados mais oócitos (p = 0,046) e mais ocócitos foram fertilizados (p = 0,018)6. Por meio de uma revisão sistemática de nove estudos randomizados e controlados, mulheres tratadas com nafarrelina (200 ou 400 mcg duas vezes ao dia ou 200 mcg três vezes ao dia) requereram menos ampolas de gonadotrofina menopáusica humana (hMG)/FSH para a estimulação ovariana e menos dias de estimulação.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A nafarrelina é um decapeptídeo sintético análogo ao hormônio de liberação da gonadotropina (GnRH) natural, com potente atividade agonista.

Administrada em doses únicas, a nafarrelina estimula a secreção das gonadotropinas hipofisárias, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH), com o conseqüente aumento da esteroidogênese ovariana e testicular.

No início do tratamento, pode ocorrer uma exacerbação transitória dos sintomas da endometriose. Com a repetição das doses, essa resposta estimulatória diminui gradualmente. A administração diária durante três a quatro semanas leva à diminuição da secreção das gonadotropinas hipofisárias e/ou à secreção de gonadotropinas de menor atividade biológica, com conseqüente supressão da esteroidogênese gonadal. Este bloqueio do eixo hipofisário-gonadal é reversível tão logo se suspenda o tratamento.

Propriedades farmacocinéticas

A nafarrelina passa rapidamente à circulação geral logo após a administração intranasal. A biodisponibilidade da solução nasal é, em média, de 2,8% (de 1,2% a 5,6%). A concentração plasmática máxima é obtida após 20 minutos da administração de uma dose de 400 mcg. São alcançados níveis plasmáticos de 0,62 ng/mL e 1,5 ng/mL, respectivamente, depois da administração de doses únicas de 200 e 400 mcg. A meia-vida plasmática está compreendida entre 2 e 4 horas. A administração de 200 ou 400 mcg de nafarrelina, duas vezes ao dia, em 18 mulheres saudáveis por 22 dias não levou a acúmulo significativo do fármaco. Quando descongestionantes nasais foram utilizados 30 minutos antes da administração de nafarrelina, a absorção da nafarrelina foi diminuída.

Estudos in vitro usando plasma humano revelaram que a nafarrelina liga-se às proteínas plasmáticas na proporção de 78 e 84%, principalmente à fração albumina. A taxa de ligação do GnRH natural está compreendida entre 22 e 25%.

Após administração subcutânea de nafarrelina marcada com ¹⁴C em 3 indivíduos, 44 a 56% e 19 a 44% de radioatividade foram recuperadas na urina e nas fezes respectivamente. Aproximadamente 3% da dose aparecem como fármaco inalterado na urina. A recuperação total da dose administrada foi, em média, de 83%. Seis metabólitos foram identificados, no entanto, suas atividades biológicas não foram determinadas.