Bula do Ácido Zoledrônico Sun Pharma

Este medicamento é usado para tratar a metástase óssea e reduzir a quantidade de cálcio no sangue de pacientes com hipercalcemia induzida por tumor (HIT).

Ácido zoledrônico também é indicado para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, como fraturas de ordem patológica, compressão medular, radioterapia e cirurgia ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor, em pacientes com câncer metastático ósseo.

O ácido zoledrônico faz parte de uma nova classe de bisfosfonatos de alta potência com atuação específica nos ossos.

Dentre os fármacos inibidores da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico é um dos mais potentes conhecidos até o momento.

Devido a sua elevada afinidade pelas células ósseas mineralizadas, os bisfosfonatos atuam de forma seletiva nos ossos, porém o mecanismo de ação preciso que leva à inibição da atividade dos osteoclastos ainda é desconhecido.

O ácido zoledrônico apresenta diversas propriedades antitumorais, podendo contribuir para a eficácia global no tratamento da doença óssea metastática.

Ácido zoledrônico não deve ser usado por pacientes alérgicos ao ácido zoledrônico bem como outros bisfosfonatos (grupo de substâncias do ácido zoledrônico) ou a quaisquer ingredientes da fórmula.

Ácido zoledrônico é contraindicado para uso em mulheres grávidas e/ou em período de amamentação.

Ácido zoledrônico é contraindicado para crianças.

Ácido zoledrônico pode ser preparado e administrado apenas por um profissional de saúde com experiência na administração de bifosfonatos intravenosos, e que esteja em ambiente hospitalar ou em clínicas com infraestrutura adequada.

A solução contendo ácido zoledrônico deve ser administrada por infusão intravenosa única em não menos que 15 minutos em um cateter separado de todas as outras drogas.

Ácido zoledrônico deve ser primeiramente reconstituído com 5 mL de água para injeção, obtendo assim, uma solução de concentração de 0,8 mg/mL. O conteúdo remanescente do frasco-ampola deve ser descartado.

Imediatamente após a reconstituição a solução deve ser diluída em bolsas de 100 mL. Se uma dose menor de ácido zoledrônico for necessária, retire primeiramente o volume apropriado da solução reconstituída e dilua em 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose 5% para infusão.

Não misture a solução concentrada de ácido zoledrônico com soluções contendo cálcio ou outro cátion bivalente como solução de Ringer lactato.

A frequência para você receber o ácido zoledrônico deve ser decidida pelo seu médico.

Se você está sendo tratado para a prevenção de eventos relacionados ao esqueleto, com tumor avançado com comprometimento ósseo a dose recomendada para o tratamento é de 4 mg de ácido zoledrônico (1 dose por infusão), a cada 3 a 4 semanas.

Suplementos orais diários de cálcio 500 mg e vitamina D 400 UI são recomendados aos pacientes, desde o início do tratamento.

Se você está sendo tratado para HIT (hipercalcemia induzida por tumor), a dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico (1 dose por infusão). A sua adequada hidratação deve ser verificada antes do início da infusão do ácido zoledrônico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento é restrito para uso hospitalar, não podendo ser utilizado diretamente pelo paciente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento com ácido zoledrônico é importante informar seu médico:

• Se você utiliza outro medicamento à base de ácido zoledrônico;
• Se você está utilizando outros medicamentos, prescritos ou não por um médico;
• Se você já apresentou ou apresenta problemas renais;
• Se você já apresentou ou apresenta problemas no fígado;
• Se você já apresentou ou apresenta problemas no coração;
• Se você faz ou pretende fazer algum tipo de tratamento odontológico e seu histórico de doença dentária;
• Se você tem histórico de fraturas ósseas;
• Se você tem comorbidades, como por exemplo: anemia, coagulopatias, infecções e câncer.

É muito importante manter uma boa higiene oral e dos cuidados odontológicos periódicos.

Se você estiver sob tratamento odontológico avise seu dentista do seu tratamento com ácido zoledrônico.

Procedimentos odontológicos invasivos devem ser evitados.

Antes do uso de ácido zoledrônico certifique-se que você ingeriu líquido suficiente conforme orientação médica, para evitar sua desidratação.

Advertência do Ácido Zoledrônico Sun Pharma

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Gravidez

Este medicamento não pode ser usado durante a gravidez. Avise seu médico no caso de estar ou desconfiar que possa estar grávida.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Este medicamento não deve ser utilizado em período de amamentação. Avise seu médico caso esteja amamentando. A eliminação do ativo ácido zoledrônico, no leite humano não é conhecida.

Uso em idosos

Pacientes idosos podem fazer o uso de ácido zoledrônico. Não existem evidências de necessidade de precauções adicionais ao uso de ácido zoledrônico em pacientes idosos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não existem estudos realizados sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas para pacientes em tratamento com ácido zoledrônico. É recomendado cautela para execução de atividades que necessitem de sua atenção.

Avise imediatamente seu médico sobre qualquer um dos seguintes eventos adversos:

• Aumento da temperatura corpórea. Pacientes em uso de ácido zoledrônico têm relatado comumente dores de cabeça e sintomas de gripe como febre, fadiga, fraqueza, sonolência, calafrios, e dores ósseas, musculares e nas juntas. Na maioria dos casos nenhum tratamento específico é necessário e os sintomas diminuem após algumas horas ou dias.
• Casos muito raros foram relatados de dores graves e ocasionalmente incapacitante nos ossos, músculos e/ou nas juntas.
• Raramente (reação incomum), osteonecrose de mandíbula (dano ósseo da mandíbula) pode ocorrer em alguns pacientes.
• Sintomas desta reação adversa podem ser: dor na boca, nos dentes ou na mandíbula, feridas ou inchaço no interior da boca, dormência ou "sensação de mandíbula pesada" ou dente mole. Se você sentir qualquer um destes sintomas, avise seu oncologista ou seu dentista imediatamente.

Outras reações adversas são:

• Reações gastrintestinais tais como náuseas e vômitos foram relatados, bem como perda de apetite. Ocasionalmente os eventos adversos podem também incluir reações de hipersensibilidade, pressão arterial alta, dificuldade respiratória, tontura, distúrbios do sono, formigamento ou dormência nas mãos e pés, ou diarreia. Também foram relatados ocasionalmente casos de pressão arterial baixa, os quais, em casos muito raros, resultaram em desmaio. Casos de rash (bolinhas vermelhas na pele), coceira e dor no peito foram observados. Raramente podem ocorrer batimento cardíaco lento e confusão mental.
• Como com os outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias do ácido zoledrônico), casos de conjuntivite têm sido relatados.
• Foram relatadas alterações na função renal através de exames de sangue (níveis mais altos de creatinina) com o uso de ácido zoledrônico; tais alterações também são conhecidas por ocorrerem com outras drogas deste tipo. Adicionalmente alguns casos de doença nos rins têm sido reportados, mas não está claro se são causados devido ao tratamento com ácido zoledrônico.
• Anemia, uma condição na qual o número de células vermelhas sanguíneas é reduzido, foi relatada; contagem baixa de células brancas e de plaquetas foram observados em alguns casos. Os níveis de cálcio, fosfato, magnésio e potássio no sangue podem se tornar muito baixos sem sintomas, seu médico deverá monitorá-los e tomar as medidas necessárias.

As reações adversas são classificadas de acordo com sua frequência.

Alterações sanguíneas e do Sistema Linfático
Comum	Anemia
Pouco comum	Trombocitopenia e leucopenia
Raro	Pancitopenia
Alterações do Sistema Nervoso
Comum	Cefaleia
Pouco comum	Tontura, parestesias, alteração do paladar, hipoestesia, hiperestesia, tremores e sololência
Muito rara	Convulsões, hipoestesia e tetania (secundários à hipocalcemia)
Alterações Psiquiátricas
Pouco comum	Ansiedade e alteração do sono
Raro	Confusão
Alterações oculares
Comum	Conjuntivite
Pouco comum	Visão turva
Raro	Uveíte, epselerite
Muito raro	Epselerite
Alterações gastrointestinais
Comum	Náusea, vômito, anorexia
Pouco comum	Diarreia, obstipação (constipação), dor abdominal, dispepsia, estomatite e boca seca
Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco comum	Dispneia, tosse e broncoconstrição
Rara	Doença pulmonar intersticial
Alterações da Pele e tecidos subcutâneos
Pouco comum	Prurido, rash (erupção cutânea - incluindo rash eritematoso e macular) e hiper-hidrose
Alterações musculoesqueléticas, do tecido conjuntivo e ósseo
Comum	Dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada
Pouco comum	Espasmos musculares, osteonecrose da mandíbula
Muito raro	Osteonecrose do canal auditivo externo (reação adversa à classe dos bisfosfonatos) e outros locais anatômicos, incluindo fêmur e quadril
Alterações Cardiovasculares
Pouco comum	Hipertensão, hipotensão, fibrilação atrial, hipotensão levando a síncope ou colapso circulatório
Raro	Bradicardia e arritmia cardíaca (secundária a hipocalcemia)
Alterações renais e urinárias
Comum	Insuficiência renal
Pouco comum	Insuficiência renal aguda, hematúria e proteinúria
Raro	Síndrome de Fanconi Adquirida
Alterações do Sistema Imunológico
Pouco comum	Reação de hipersensibilidade
Raro	Edema angioneurótico
Alterações gerais e do local de administração
Comum	Febre, síndrome tipo gripe (incluindo fadiga, arrepios, mal-estar e rubor)
Pouco comum	Astenia, edema periférico, reação do local de administração (incluindo dor, irritação, tumefação, enduração), dor torácica, aumento de peso, reação/choque anafilático e urticária
Raro	Artrite e inchaço articular como sintoma de reação de fase aguda
Alterações laboratoriais
Muito comum	Hipofosfatemia
Comum	Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e ureia, hipocalcemia
Pouco comum	Hipomagnesemia, hipocalcemia
Raro	Hipercalcemia, hipernatremia

Também foi observado ritmo cardíaco irregular (fibrilação atrial) em pacientes recebendo ácido zoledrônico para osteoporose na pós-menopausa. Atualmente não está claro se o ácido zoledrônico causa este ritmo cardíaco irregular, mas você deve informar seu médico se sentir tais sintomas após ter recebido ácido zoledrônico.

Outros bisfosfonatos podem causar dificuldades de respiração em pacientes com asma que são alérgicos à aspirina (ácido acetilsalicílico), apesar de não ter sido observado com o uso de ácido zoledrônico.

Pode ocorrer fratura incomum do fêmur, particularmente em pacientes em tratamento prolongado para a osteoporose.

Contate o seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto no quadril, coxa ou na virilha, pois isso pode ser um sinal precoce de uma possível fratura do fêmur.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Pó liofilizado para solução para infusão 4 mg

Embalagem com 1 frasco-ampola contendo 4 mg de ácido zoledrônico.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

4 mg de ácido zoledrônico (anidro*).

*Equivalente a 4,264 mg de ácido zoledrônico monoidratado.

Excipientes: manitol e citrato de sódio di-hidratado.

Caso você tenha recebido doses maiores que a recomendada, você deve ser monitorado por um médico. Nesse caso, pode ser observada insuficiência renal (incluindo falência renal) e anormalidades de eletrólitos séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). Uma infusão de suplemento de cálcio pode se fazer necessária.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise seu médico quais os medicamentos que você usa ou tenha usado, incluindo aqueles que não foram prescritos por um médico.

Seu médico deve ser informado caso você faça uso de aminoglicanos (tipo de medicamento usado para infecções graves), pois a combinação desse tipo de medicamento com ácido zoledrônico, e outros bifosfonados, pode fazer com que o nível de cálcio no sangue se torne muito baixo.

Converse com seu médico caso você esteja utilizando medicamentos antiangiogênicos como parte do seu tratamento, pois a combinação desses medicamentos com com o ácido zoledrônico, e outros bifosfonados, pode aumentar o risco de dano ósseo da mandíbula (osteonecrose).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto em pacientes com tumores ósseos avançados

Em um estudo com o objetivo de avaliar a eficácia do ácido zoledrônico na prevenção da perda mineral óssea em homens com carcinoma de próstata localmente avançado não-metastático recebendo terapia de supressão androgênica, 41 homens foram divididos aleatoriamente em dois grupos para receber infusão de ácido zoledrônico 4 mg (n=19) ou placebo (n=22) a cada três meses. As variáveis primárias de avaliação de eficácia foram a medida da densidade mineral óssea (DMO) da região lombar e a deoxipiridinolina urinária no basal e no final do tratamento. A análise da eficácia foi realizada pela alteração média e percentual destas variáveis a partir da comparação dos dados basais com os obtidos no final do tratamento. Foi observado que a DMO média aumentou significativamente para 1,18 g/cm² a partir de um valor basal de 1,09 g/cm2 no grupo que recebeu ácido zoledrônico. No grupo placebo a DMO média caiu para 0,99 g/cm2 a partir de 1.07 g/cm2 basal. A alteração percentual da DMO da região lombar foi de (+) 8,15% no grupo do ácido zoledrônico e de (-) 7,0% no grupo placebo. Houve também uma diminuição significativa dos níveis de deoxipiridinolina no grupo do ácido zoledrônico (p < 0,05) e um aumento significativo no grupo placebo (p < 0,001). Conclui-se que o ácido zoledrônico deve ser considerado em pacientes com baixo nível de DMO basal, em supressão androgênica, devido às suas propriedades na prevenção da diminuição da DMO bem como no aumento da mesma.¹

Em um estudo clínico, duplo-cego, pacientes com câncer de próstata hormônio-refratário e com metástases ósseas foram divididos de forma aleatória, para o tratamento intravenoso com ácido zoledrônico, 4 mg (n = 214), ácido zoledrônico 8 mg (a dose foi posteriormente reduzida para 4 mg - 8/4 mg, n = 221) ou placebo (n = 208) a cada 3 semanas por 15 meses. A taxa de eventos relacionados ao esqueleto foi maior entre os pacientes que receberam placebo do que entre os pacientes que receberam 4 mg de ácido zoledrônico (44,2% versus 33,2%; diferença de -11,0%, 95% de intervalo de confiança (IC): -20,3% para -1,8%; p = 0,021) e entre os pacientes que receberam 8/4 mg de ácido zoledrônico (38,5%; diferença versus placebo - 5,8%; IC 95%, -15,1% para 3,6%; p = 0,22). A diferença no tempo médio para ocorrência de um primeiro evento relacionado ao esqueleto foi de 321 dias para os pacientes que receberam placebo e 363 dias para os pacientes que receberam 8/4 mg de ácido zoledrônico (p = 0,491) e não foi detectado em pacientes que receberam 4 mg de ácido zoledrônico (p = 0,011 versus placebo).

Os marcadores de reabsorção óssea dos pacientes que receberam ácido zoledrônico diminuíram estatisticamente de forma significativa a cada dose recebida em comparação com aqueles que receberam placebo (p = 0,001). Sintomas de dor e a analgesia também foram menores nos grupos de tratamento com ácido zoledrônico em comparação com o grupo placebo, mas não houve diferenças na progressão da doença ou nos índices de qualidade de vida entre os grupos. A dose de 4 mg de ácido zoledrônico administrado como uma perfusão de 15 minutos foi bem tolerada, mas a dose de 8 mg foi associada com a disfunção renal.²

Outro estudo clínico com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do ácido zoledrônico na prevenção da perda óssea em pacientes com câncer de próstata hormônio-sensível e metástases ósseas e em uso prévio de terapia de privação androgênica foi realizado em pacientes que receberam 4 mg de ácido zoledrônico em infusão de 15 minutos a cada 3 semanas durante 1 ano. As densidades minerais ósseas basais da coluna lombar (L2 a L4) e do quadril total foram medidas por absormeciometria com raio X de dupla energia no início do estudo e após 12 meses. Marcadores bioquímicos da remodelação óssea (N-telopeptídeo e fosfatase alcalina óssea) e níveis séricos de creatinina foram também avaliados no momento basal e durante o estudo. Eventos relacionados ao esqueleto foram avaliados a cada visita. Dos 221 pacientes, 202 e 221 pacientes foram incluídos para a análise da eficácia e segurança, respectivamente. O aumento médio da densidade mineral óssea da coluna lombar e do quadril total foi de 7,7% (P <0,001) e 3,6% (P <0,001), respectivamente. Decréscimos nos níveis de N-telopeptídeos e fosfatase alcalina óssea foram significativos e sustentados. A diferença do tempo médio para o primeiro evento relacionado ao esqueleto não foi atingida: 11,9% dos pacientes tiveram um evento relacionado ao esqueleto.

Entre os eventos adversos mais comuns houve:

• Artralgia (20,4%), náuseas (14%), fadiga (14%) e dor nas costas (12,2%).

Os eventos adversos, devido à disfunção renal foram pouco frequentes. A alteração média máxima no nível sérico de creatinina em relação ao basal foi de 0,3 mg / dL. O ácido zoledrônico demonstrou ser seguro além do efeito significativo no aumento da densidade mineral óssea, sustentado pela supressão dos marcadores bioquímicos de remodelação óssea.³

Um estudo aberto aleatório de fase III com quatro braços avaliou a eficácia do ácido zoledrônico na prevenção de perda óssea associada com terapia endócrina adjuvante em pacientes em pré-menopausa. O estudo comparou tamoxifeno (20 mg/dia por via oral) e goserelina (3,6 mg a cada 28 dias por via subcutânea) versus ácido zoledrônico (4 mg por via intravenosa a cada 6 meses) versus anastrozol (1 mg/dia por via oral) e goserelina versus ácido zoledrônico por 3 anos em mulheres menopausadas com câncer de mama hormônio-reativo. Em um sub-protocolo de Densidade Mineral Óssea em três centros, pacientes foram submetidos a uma série de DMOs nos seguintes períodos: 0, 6, 12, 24, e 36 meses. Quatrocentos e um pacientes foram incluídos no subprotocolo de DMO. O tratamento endócrino sem ácido zoledrônico levou a uma perda óssea significativa (P < 0,001) depois de 3 anos de tratamento (DMO, -14,4% após 36 meses; redução média do índice T, -1,4). A perda óssea significativa mais grave foi observada em pacientes que receberam anastrozol/goserelina (DMO, -17,3%; redução média do índice T, -2.6) comparado com pacientes que receberam tamoxifeno/goserelina (DMO, -11,6%; redução média do índice T, -1,1). Em contraste, a DMO permaneceu estável no grupo tratado com ácido zoledrônico (P < 0,001 comparado com a terapia endócrina isolada). Nenhuma interação com idade ou outros fatores de risco foi observada. O ácido zoledrônico mostrou ser efetivo na dose de 4 mg a cada 6 meses na prevenção da perda óssea.⁴

Outro estudo avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrônico na prevenção de perda óssea. Neste estudo realizado em vários centros, mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama precoce receptor-positivo em terapia com letrozol adjuvante foram escolhidas aleatoriamente para receber inicialmente, ácido zoledrônico 4 mg por via intravenosa a cada 6 meses por 5 anos ou posteriormente quando o ácido zoledrônico foi administrado caso o índice da DMO da coluna lombar ou do quadril total caísse abaixo de -2,0 ou se uma fratura patológica não-traumática ocorresse. O ponto final primário foi obtido através da comparação da variação do índice da DMO na coluna vertebral entre os 2 grupos em 12 meses de acompanhamento; os outros pontos finais secundários pré-determinados avaliados foram obtidos através da comparação da variação da DMO do quadril total, coluna vertebral e marcadores de remodelação óssea, incidência de fratura e tempo de recidiva da doença de base. Os resultados após um total de 36 meses, 301 pacientes incluídos, demonstraram a diferença absoluta das médias de DMO de coluna vertebral e quadril entre a administração precoce em relação ao grupo tratado tardiamente de 6,7% e 5,2%, respectivamente (p < 0,0001). Embora este estudo não tenha sido para mostrar a eficácia na redução de fraturas, a incidência de fraturas foi ligeiramente superior no grupo tratado tardiamente (precoce: 17 [5,7%] versus postergado, 19 [6,3%]), mas estatisticamente não significativa (p =0,8638). Em relação aos eventos adversos houve; febre (27 [9%] versus 6 [2%], p =0,0002) e dor óssea (39 [13%] versus 20 [6,7%], P = 0,01). E foram mais comuns em pacientes submetidos a uso precoce do ácido zoledrônico: tosse (13 [4,3%] versus 27 [9%], p = 0,03) que em pacientes com tratamento postergado. Não houve disfunção renal grave ou casos confirmados de osteonecrose da mandíbula relatados. A recidiva da doença de base foi relatada em 9 pacientes que receberam o ácido zoledrônico precocemente (3,0%) e em 16 (5,3%) que atrasaram o tratamento. (Análise de Kaplan-Meier, p = 0,127), com uma redução absoluta de 2,3%. Foi observado que o início precoce da terapia com ácido zoledrônico é mais eficaz para impedir a perda óssea em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama associado ao uso de inibidores da aromatase do que quando comparado ao início do tratamento em pacientes com substancial perda óssea ou com fratura.⁵

Um estudo clínico duplo-cego, aleatório com 3 grupos, sendo que 1 grupo recebeu placebo e os outros dois receberam tratamento com ácido zoledrônico nas doses de 4 e de 8 mg a cada 3 semanas por 9 meses de forma concomitante com a quimioterapia antineoplásica, foi realizado para avaliar a eficácia e segurança do ácido zoledrônico em pacientes com metástases ósseas secundárias a tumores sólidos, com exceção de câncer de mama e/ou câncer de próstata. Dos 773 pacientes incluídos no estudo: cerca de 50%: 378 tinham o diagnóstico de câncer de pulmão de não-pequenas células, 74 pacientes tinham carcinoma renal (10%), 58 pacientes tinham câncer de pulmão de pequenas células (8%), 11 apresentavam adenocarcinoma de tireóide (2%) e 17 pacientes tinham carcinoma de cabeça ou pescoço. Aproximadamente 7% dos pacientes não tinham o diagnóstico de câncer do tipo primário e 23% tinham diagnóstico de outros tipos de tumores sólidos. A análise de eficácia primária foi proporcional ao número de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto (ERE), definido como fraturas patológicas, compressão da medula espinhal, radioterapia para o osso, e por cirurgia óssea. Análises secundárias (tempo para o primeiro ERE, morbidade esquelética e análise múltipla de eventos) incluíram hipercalcemia como um ERE. Nos 773 pacientes com metástases ósseas do câncer do pulmão ou outros tumores sólidos, a proporção com um ERE foi reduzido em ambos os grupos que receberam ácido zoledrônico em comparação com o grupo que recebeu placebo (38% para 4 mg e 35% para 8/4 mg de ácido zoledrônico versus 44% para o grupo placebo, p = 0,127 e p = 0,023 para os grupos de 4 mg e 8/4 mg, respectivamente). Adicionalmente, 4 mg de ácido zoledrônico aumentou significativamente o tempo para o primeiro evento (média de 230 dias contra 163 dias para o grupo placebo, p = 0,023), um importante ponto no prognóstico final desta população, além disso o risco de desenvolvimento de eventos esquelético foi reduzido significativamente, segundo análise múltipla de eventos (hazard ratio = 0,732; p = 0,017) (Tabela 1). O ácido zoledrônico foi bem tolerado, sendo estes os eventos adversos mais comuns em todos os grupos de tratamento: dor óssea, náuseas, anemia e vômitos.⁶

Tabela 1: Proporção de pacientes com eventos relacionados ao esqueleto por grupo de tratamento

-	Ácido zoledrônico 4mg (n=257)		Ácido zoledrônico 8/4mg (n=266)		Placebo (n=250)
Eventos relacionados ao esqueleto	N° de Pacientes	%	N° de Pacientes	%	N° de Pacientes	%
Radiação do osso	69	27	70	26	81	32
Fratura patológica	40	16	31	12	53	21
Vertebral	20	8	13	5	30	12
Não-vertebral	26	10	21	8	29	12
Cirurgia óssea	11	4	14	5	9	4
Compressão medular	7	3	7	3	10	4
Hipercalcemia relacionada à malignidade - HCM	0	0	2	1	8	3
Qualquer evento relacionado ao esqueleto	97	38	93	35	117	47

Um estudo clínico aleatório, realizado paralelamente em vários centros com grupos, comparou a eficácia e a segurança do ácido zoledrônico e do pamidronato no tratamento de pacientes com metástases ósseas osteolíticas ou lesões mistas. Um total de 1.648 pacientes com mieloma múltiplo Durie-Salmon fase III ou câncer de mama avançado e pelo menos uma lesão óssea foram distribuídos aleatoriamente para tratamento com - 4 mg (n=564) ou 8 mg (n=526) de ácido zoledrônico através de infusão intravenosa de 15 minutos ou 90 mg de pamidronato (n=558) através de 2 horas de infusão intravenosa a cada 3 a 4 semanas por 12 meses. O ponto final primário de eficácia foi proporcional ao número de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto em 13 meses. A proporção de doentes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto foi semelhante em todos os grupos (Tabela 2).

Tabela 2: N° de pacientes (%)

Patologia de base	Ácido zoledrônico 4mg	Ácido zoledrônico 8/4mg	Pamidronato
Mieloma múltiplo	86/183 (47)	79/160 (49)	82/167 (49)
Câncer de mama em QT	79/178 (44)	80/172 (47)	79/181 (43)
Câncer de mama em Hormonioterapia	83/200 (42)	83/192 (43)	97/207 (47)
Total	248/561 (44)	242/524 (46)	257/555 (46)

O tempo médio para o primeiro evento relacionado ao esqueleto foi de cerca de 1 ano em cada grupo de tratamento. A taxa de morbidade esquelética foi ligeiramente menor em doentes tratados com ácido zoledrônico do que naqueles tratados com pamidronato. Ácido zoledrônico 4 mg, diminuiu significativamente a incidência e taxa de eventos de radioterapia óssea, tanto em termos gerais como nos pacientes com câncer da mama que receberam terapia hormonal. A dor diminuiu em todos os grupos de tratamento com uso estável ou diminuiu a utilização de analgésicos. O ácido zoledrônico 4 mg e o pamidronato foram igualmente bem tolerados, os eventos adversos mais comuns foram dor óssea, náuseas, fadiga e febre. Menos de 5% de eventos adversos graves foram relacionados com a droga durante o estudo. A incidência de insuficiência renal em pacientes tratados com 4 mg de ácido zoledrônico com infusão de 15 minutos foi semelhante à apresentada pelos pacientes tratados com pamidronato.⁷

Um estudo clínico, duplo-cego, aleatório, controlado por placebo foi realizado por vários centros e conduzido com 228 pacientes com câncer de mama e metástases ósseas para avaliar a eficácia e a segurança do ácido zoledrônico para o tratamento das metástases ósseas. Cento e quatorze pacientes foram escolhidas aleatoriamente para receber 4 mg de ácido zoledrônico e outras 114 para receber placebo através de infusões de 15 minutos a cada 4 semanas durante 1 ano. A eficácia primária teve como ponto final a diferença na taxa de eventos relacionados ao esqueleto (ERE) em relação ao grupo de tratamento. Definiu-se ERE como fraturas patológicas, compressão da medula espinhal e a radiação ou cirurgia óssea. Os pontos finais secundários incluíram a porcentagem de doentes com pelo menos um ERE, o tempo para o primeiro ERE e a análise Andersen-Gill de múltiplos eventos. A taxa de ERE de 1 ano (excluindo hipercalcemia relacionada a malignidade-HCM e ajustado para fraturas prévias) foi de 0,61 (teste de permutação, P = 0,027), indicando que o ácido zoledrônico reduz a taxa de ERE em 39% (comparação com o grupo que recebeu placebo). A percentagem de pacientes com pelo menos um ERE (excluindo HCM) foi significativamente reduzida em 20% com o ácido zoledrônico (29,8% versus 49,6% para o grupo placebo, p =0,003). O ácido zoledrônico atrasou significativamente o tempo para o primeiro ERE (o tempo médio não atingiu 364 dias; Cox, p = 0,007) e reduziu o risco de EREs em 41% em análise de múltiplos eventos (risco = 0,59, p =0,019) comparado com o grupo placebo. O ácido zoledrônico foi bem tolerado e apresentou um perfil de segurança semelhante ao demostrado pelo grupo placebo. Nenhum paciente tratado com ácido zoledrônico atingiu aumento de 3 ou 4 da creatinina sérica. O estudo demonstrou que o ácido zoledrônico reduz as complicações ósseas significativamente em comparação com o grupo placebo em mulheres japonesas com metástases ósseas e câncer de mama.⁸

A hipercalcemia relacionada a malignidades (HCM) é uma das complicações metabólicas comuns e afeta cerca de 10% a 20% dos pacientes com câncer avançado. A incidência da HCM varia amplamente conforme o tipo de câncer, mas ocorre mais frequentemente em pacientes com mieloma múltiplo e carcinoma do pulmão, mama, rim, cabeça ou pescoço. Um estudo retrospectivo de hipercalcemia associada ao câncer relatou que a sobrevida média foi de 30 dias nos pacientes tratados. Os sintomas clínicos da HCM tais como náuseas, vômitos, estado mental alterado são angustiantes e diminuem a qualidade de vida nas fases avançadas da progressão do câncer. A HCM também pode levar à insuficiência renal.

Pacientes com ou sem metástases ósseas podem desenvolver HCM. A hipercalcemia é mediada por fatores secretados pelas células tumorais e pelo sistema imunológico, tais como a proteína relacionada ao hormônio da paratireóide paratormônios (PTHrP), prostaglandinas e citocinas. Estes fatores estimulam o excesso de reabsorção óssea e a liberação de cálcio a partir da matriz óssea. Como resultado, os pacientes têm perda óssea, estrutura óssea enfraquecida e elevação de cálcio circulantes. O PTHrP também estimula o aumento da reabsorção renal de cálcio, resultando em novos aumentos dos níveis séricos de cálcio.⁹

Dois estudos clínicos idênticos aleatórios, duplo-cego, duplo-simulado de braços paralelos foram conduzidos para comparar a eficácia e segurança do ácido zoledrônico com o pamidronato para o tratamento da hipercalcemia relacionada às malignidades (HCM). O total de 287 pacientes com HCM moderada a grave (com cálcio sérico corrigido [CSC]> ou = 3,00 mmol / L [12,0 mg / dL]) foram tratados com uma dose única de ácido zoledrônico de 4 ou 8 mg, por infusão de 5 minutos ou com 90 mg de pamidronato através de 2 horas de infusão. Uma análise pré-especificada dos dois estudos foi realizada com pontos finais incluindo taxa de resposta completa após 10 dias, duração da resposta e tempo de recaída. Dos 287 pacientes escolhidos aleatoriamente e avaliados quanto à segurança 275 foram avaliados quanto à eficácia. No tratamento da HCM, ambas as doses de ácido zoledrônico foram superiores às do pamidronato. As taxas das respostas completas por 10 dias foram 88,4% (p = 0,002) com ácido zoledrônico 4 mg e 8 mg 86,7% (p = 0,015), e 69,7% com o pamidronato 90 mg. A normalização da calcemia sérica- CSC ocorreu em 4 dias, em aproximadamente 50% dos doentes tratados com ácido zoledrônico e em apenas 33,3% dos pacientes tratados com pamidronato. O tempo médio da resposta completa foi favorável ao ácido zoledrônico 4 e 8 mg em relação ao pamidronato 90 mg com respostas em 32, 43, e 18 dias, respectivamente. O estudo demonstrou que o desempenho do ácido zoledrônico é superior do pamidronato. Além de indicar que 4 mg é a dose recomendada para o tratamento inicial do HCM e 8 mg para os casos de recaída ou hipercalcemia refratária.⁹

Foi realizado estudo observacional, prospectivo, aberto, pós-comercialização, realizado por 17 centros de oncologia clínica, envolvendo um total de 205 pacientes com metástases ósseas e idade média de 57,4 anos (Tabela 3).

Tabela 3: Tipos de câncer dos pacientes incluídos no estudo

Tipos de câncer	N
Câncer de Pulmão	24
Câncer de Próstata	46
Câncer de Mama	61
Mieloma múltiplo	29
Câncer de colo uterino	7
Carcinoma renal	8
Outros	18

Destes 205 pacientes, 193 foram tratados com 4 mg de ácido zoledrônico em dose única em infusão de 15 minutos a cada 3 – 4 semanas, sendo que destes, 181 pacientes receberam ácido zoledrônico devido à indicação exclusiva de evento relacionado ao esqueleto - ERE. Apenas 1 paciente incluído na avaliação tinha indicação para o tratamento de hipercalcemia relacionada à malignidade-HCM. 59 pacientes reportaram redução de eventos relacionados ao esqueleto contra apenas 8 que não apresentaram redução de eventos. 180 pacientes relataram redução da dor óssea. A qualidade de vida foi verificada pelo índice de desempenho ECOG, que demonstrou melhora estatisticamente significativa com o tratamento com o ácido zoledrônico (Tabela 4). Nenhum evento adverso sério foi reportado.

Tabela 4: Índice de desempenho ECOG

Índice de ECOG basal (100% dos pacientes)	Sem alteração no índice ECOG	Aumento do índice ECOG	Redução do índice ECOG
Índice ECOG 0 (11)	9 (81,82%)	2 (18,18%)	-
Índice ECOG ≥ 1	32 (20,92%)	-	121 (79,08%)
Final do Estudo	41	2	121

Foi verificado que ocorreu uma manutenção dos índices ECOG para a maioria dos pacientes que estavam no estágio 0 da escala (81,82%) e uma redução na escala ECOG > 1 de um percentual elevado de pacientes (79,08%) o que indica uma redução nas complicações da metástase óssea, resultando em uma melhora das condições de qualidade de vida dos indivíduos que foram tratados. A redução dos índices foi considerada estatisticamente significante (p<0,05).

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico faz parte de uma nova classe de bisfosfonatos de alta potência com atuação específica nos ossos. Dentre os fármacos inibidores da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico é um dos mais potentes conhecidos até o momento.

Devido a sua elevada afinidade pelas células ósseas mineralizadas, os bisfosfonatos atuam de forma seletiva nos ossos, porém o mecanismo de ação preciso que leva à inibição da atividade dos osteoclastos ainda é desconhecido. Durante estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea não prejudicando de forma adversa a formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

O ácido zoledrônico apresenta também diversas propriedades anti-tumorais, podendo contribuir para a eficácia global no tratamento da doença óssea metastática.

Durante estudos pré-clínicos foram demonstradas as seguintes propriedades:

• In vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos propícia ao crescimento das células tumorais, atividade anti-angiogênica e atividade antinociceptiva.
• In vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade anti-adesão/invasão.

Farmacocinética

Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas do fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguindo-se uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4 horas e < 1% do valor máximo após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco no 280º dia.

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases:

• Desaparecimento bifásico rápido da circulação sistêmica, com meia-vida t½ alfa de 0,24 e t½ beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t½ gama de 146 horas.

Não ocorreu acúmulo de fármaco no plasma após administração de doses múltiplas do fármaco a cada 28 dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose, e não é afetado pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. O aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva, da concentração plasmática versus tempo. Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes com hipercalcemia ou em pacientes com insuficiência hepática. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática na farmacocinética do ácido zoledrônico.

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina de forma significativamente positiva, em que o clearance (depuração) renal representa 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina, a qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com o clearance (depuração) da creatinina de 20 mL/min (insuficiência renal grave), ou 50 mL/min (insuficiência moderada), estima-se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 37% ou 72%, respectivamente, daquele de um paciente com clearance (depuração) da creatinina de 84 mL/min. Os dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave são limitados [o clearance (depuração) da creatinina < 30 mL/min].

O ácido zoledrônico não demonstra afinidade para os componentes celulares do sangue e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 56%) e independente da concentração de ácido zoledrônico.

Dados de Segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

A dose única intravenosa mais elevada e não-letal em camundongos foi de 10 mg/kg enquanto que em ratos foi de 0,6 mg/kg.

Toxicidade subcrônica e crônica

A administração do ácido zoledrônico por via subcutânea em ratos e por via intravenosa em cães foi bem tolerada em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4 semanas; bem como em doses diárias de 0,001 mg/kg por via subcutânea em ratos e 0,005 mg/Kg por via intravenosa em cães por até 52 semanas.

Teratogenicidade

O ácido zoledrônico não demonstrou teratogenicidade ou fetotoxicidade em coelhos, porém foi observada toxicidade materna. Em doses subcutâneas de ≥ 0,2 mg/Kg, administradas em ratos, o ácido zoledrônico demonstrou-se teratogênico.

Potencial mutagênico e carcinogênico

Em testes realizados com o ácido zoledrônico este não demonstrou ser mutagênico ou carcinogênico.

Tolerância local

A administração intravenosa em coelhos foi bem tolerada.

Este medicamento deve ser mantido a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Após o preparo, manter sob refrigeração entre 2°C e 8°C, durante no máximo 24 horas.

A solução refrigerada deve alcançar a temperatura ambiente antes da administração (entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide a embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Ácido zoledrônico é um pó liofilizado de coloração branca a esbranquiçada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.4682.0032

Farm. Resp.:
Ludmilla Vieira Machado de Castro
CRF-GO 3649

Fabricado por:
Sun Pharmaceutical Ind. Ltd.
Halol Baroda Highway, Halol - 389 350
Dist. Panchmahal, Gujarat State- Índia.

Importado e registrado por:
Sun Farmacêutica Do Brasil Ltda
Rodovia GO 080 Km 02
Jardim Pompeia - Goiânia - GO
CEP: 74690-170
CNPJ: 05.035.244/0001-23

SAC
0800 7199702

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.