Bula do Akynzeo

Akynzeo^® é indicado para adultos em casos de:

• Prevenção de náusea e vômitos agudos ou tardios associados com quimioterapia antineoplásica (para câncer) altamente emetogênica baseada em cisplatina;
• Prevenção de náusea e vômitos agudos ou tardios associados com quimioterapia antineoplásica (para câncer) moderadamente emetogênica.

A quimioterapia para o câncer pode estar associada com uma alta incidência de náuseas e vômitos, principalmente quando certos agentes, como a cisplatina, são utilizados. Akynzeo^® é um medicamento conhecido como antiemético. É utilizado para ajudar a prevenir a náusea e vômito que ocorre logo em seguida ou após um tempo da administração de certos medicamentos para tratamento de câncer.

Akynzeo^® é contraindicado caso você apresente hipersensibilidade (alergia) a qualquer componente do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso oral.

Quimioterapia Altamente Emetogênica, incluindo Quimioterapia à Base de Cisplatina

• Deve-se tomar uma cápsula de Akynzeo^® aproximadamente 1 hora antes do início da quimioterapia.
• Seu médico poderá prescrever ainda a administração de 12 mg de dexametasona por via oral 30 minutos antes da quimioterapia no dia 1, e 8 mg por via oral uma vez ao dia nos dias 2 a 4.

Quimioterapia a Base de Antraciclinas e Ciclofosfamida e Quimioterapia Não Considerada Altamente Emetogênica

• Deve-se tomar uma cápsula de Akynzeo^® aproximadamente 1 hora antes do início da quimioterapia.
• Seu médico poderá prescrever ainda a administração de 12 mg de dexametasona por via oral 30 minutos antes da quimioterapia no dia 1. A administração de dexametasona nos dias 2 a 4 não é necessária.

Tabela 1. Descrição da posologia recomendada de Akynzeo^® quando associado ao uso de dexametasona:

-	Quimioterapia Altamente Emetogênica, incluindo Quimioterapia à Base de Cisplatina	Quimioterapia a Base de Antraciclinas e Ciclofosfamida e Quimioterapia Não Considerada Altamente Emetogênica
Dia 1 (quimioterapia)	1 cápsula Akynzeo® 1 hora antes da quimioterapia + 12 mg dexametasona 30 minutos antes da quimioterapia	1 cápsula Akynzeo® 1 hora antes da quimioterapia + 12 mg dexametasona 30 minutos antes da quimioterapia
Dia 2	8 mg dexametasona	-
Dia 3	8 mg dexametasona	-
Dia 4	8 mg dexametasona	-

Akynzeo^® pode ser ingerido com ou sem alimento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você se esqueça de utilizar este medicamento, informe seu médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não deve ser utilizado após a quimioterapia para tratar náusea e vômito decorrentes desta.

Informe seu médico caso apresente qualquer uma das situações descritas abaixo:

• Você já apresentou reação alérgica à palonosetrona ou qualquer outro medicamento utilizado para náusea ou vômito;
• Você possui problemas de fígado;
• Você está grávida ou planeja engravidar;
• Você está amamentando ou planeja amamentar.

Alergia

Reações alérgicas, incluindo anafilaxia (reação grave), foram relatadas em pacientes com ou sem alergia conhecida a outros medicamentos para tratamento de náusea ou vômito.

Síndrome serotoninérgica

O desenvolvimento da síndrome serotoninérgica (estimulação excessiva dos neurônios pelo excesso de serotonina, um neurotransmissor) foi relatado. A maioria dos relatos está associada ao uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (por exemplo, inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRIs), inibidor da recaptação de serotonina e noraepinefrina (SNRIs), inibidor da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanila, lítio, tramadol, e azul de metileno intravenoso).

Efeito na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Akynzeo^® possui moderada influência na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas. Uma vez que pode causar tontura, sonolência ou fadiga, não se deve dirigir veículos ou operar máquinas caso estes sintomas ocorram.

Gravidez

Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com Akynzeo^® em mulheres grávidas. Akynzeo^® deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios justificarem o risco em potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres com potencial para engravidar /contracepção nas mulheres

Antes de iniciar o tratamento com Akynzeo^®, deve-se realizar um teste de gravidez de modo a assegurar que você não esteja grávida.

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia e até um mês após o tratamento com este medicamento.

Mães amamentando

Não se sabe se Akynzeo^® está presente no leite humano.

Informe seu médico caso esteja amamentando. Ele irá definir se você deve descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para você.

Uso em crianças

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Akynzeo^® em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Uso em idosos

A natureza e a frequência das reações adversas foram semelhantes nos pacientes idosos e jovens. Em geral, deve- se ter cautela na administração em pacientes idosos, uma vez que eles apresentam uma maior frequência na diminuição da função hepática, renal e cardíaca e doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Insuficiência Hepática (do fígado)

Não são necessários ajustes de dose de Akynzeo^® caso você apresente insuficiência hepática leve a moderada. Porém, deve-se evitar o uso de Akynzeo^® caso você apresente insuficiência hepática grave.

Insuficiência Renal (dos rins)

Não são necessários ajustes de dose para Akynzeo^® caso você apresente insuficiência renal leve a moderada. Deve-se evitar o uso de Akynzeo^® caso você apresente insuficiência renal grave ou doença renal em estágio terminal.

As principais reações adversas observadas com Akynzeo^® são:

• Dor de cabeça;
• Constipação; 
• Fadiga (cansaço).

Reações adversas tabuladas

O perfil de segurança de Akynzeo^® foi avaliado em 1169 pacientes com câncer recebendo pelo menos um ciclo de quimioterapia para câncer altamente ou moderadamente emetogênica em três estudos. As reações adversas relatadas com maior incidência com Akynzeo^® do que com a palonosetrona isolada são listadas na tabela abaixo.

Classe do sistema orgânico	Reação comum	Reação incomum	Reação rara
Infeções e infestações	-	-	Cistite (inflamação/infecção na bexiga)
Distúrbios do sangue e sistema linfático	-	Neutropenia (baixo número de neutrófilos), leucocitose (aumento do número de glóbulos brancos)	Leucopenia (diminuição do número de glóbulos brancos), linfocitose (aumento do número de linfócitos)
Distúrbios metabólicos e nutricionais	-	Diminuição do apetite	Diminuição do potássio no sangue
Distúrbios psiquiátricos	-	Insônia	Psicose aguda (disfunção na capacidade de pensamento), alteração de humor, distúrbios do sono
Distúrbios do sistema nervoso	Dor de cabeça	Tontura	Perda ou diminuição da sensibilidade
Distúrbios oculares	-	-	Conjuntivite, visão turva
Distúrbios auditivos e do labirinto	-	Vertigem	-
Distúrbios cardíacos	-	Bloqueio atrioventricular de primeiro grau (alteração na condução elétrica do coração), cardiomiopatia (aumento do músculo cardíaco), distúrbio de condução	Alterações no ritmo cardíaco, bloqueio atrioventricular de segundo grau (alteração na condução elétrica do coração), bloqueio do ramo do feixe (alteração no ritmo cardíaco), insuficiência da válvula mitral (válvula do coração), isquemia miocárdica (diminuição do fluxo de sangue pelas artérias do coração), extra-sístole ventricular (alteração no batimento cardíaco)
Distúrbios vasculares	-	Aumento da pressão arterial	Diminuição da pressão arterial
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	-	Soluço	-
Distúrbios gastrintestinais	Constipação	Dor abdominal, diarreia, flatulência, má digestão, náusea	Dificuldade de engolir, língua coberta
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos	-	Perda de cabelo ou pelos, erupção na pele	-
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	-	-	Dor nas costas
Distúrbios gerais e no local de administração	Cansaço	Perda ou diminuição da força física	Calor, dor no peito não cardíaca, gosto anormal do produto
Investigações	-	Aumento de enzimas do fígado, aumento de enzimas do sangue, aumento da creatinina sérica, alterações no eletrocardiograma	Aumento de enzimas do sangue, alterações no eletrocardiograma

Descrição de Reações Adversas Selecionadas

As reações adversas comuns não foram atribuídas ao netupitanto, uma vez que sua frequência foi similar quando comparada com a palonosetrona oral isolada. Embora reações adversas de inchaço dos olhos, falta de ar e dores musculares tenham sido relatadas com palonosetrona oral, tais reações não foram observadas durante o desenvolvimento de Akynzeo^®.

Casos muito raros de anafilaxia (alergia medicamentosa), reações anafiláticas/anafilactoides e choque (queda da pressão arterial) foram relatadas a partir do uso pós-comercialização de palonosetrona intravenosa.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsula 0,56 mg + 300 mg

Disponível em embalagens contendo 1 cápsula.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Akynzeo^® contém:

Netupitanto	300 mg
Cloridrato de palonosetrona	0,56 mg (equivalente a 0,5 mg de palonosetrona)

Excipientes: celulose microcristalina, ésteres láuricos de sacarose, povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio, água purificada, monocaprilocaprato de glicerila, gelatina, sorbitol, glicerol, dioleato de poliglicerila, dióxido de titânio, butil-hidroxianisol, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdose com Akynzeo^®. No caso de superdose, Akynzeo^® deve ser descontinuado e o tratamento de suporte geral e monitoramento devem ser fornecidos.

Devido à atividade antiemética de Akynzeo^®, a êmese (vômito) induzida pode não ser efetiva. Estudos de diálise não foram realizados; devido ao grande volume de distribuição, é improvável que a diálise seja um tratamento efetivo para superdose de Akynzeo^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico caso esteja utilizando qualquer outro medicamento, uma vez que estes podem influenciar na ação de Akynzeo^®, ou podem ter sua ação influenciada pelo uso deste medicamento.

Dexametasona

Seu médico deverá indicar uma dose reduzida de dexametasona quando esta for utilizada com Akynzeo^®.

Midazolam

Seu médico deve considerar os potenciais efeitos de aumento na concentração plasmática de midazolam ou outros benzodiazepínicos (alprazolam, triazolam) ao administrar esses medicamentos com Akynzeo^®.

Eritromicina

Seu médico deve considerar os potenciais efeitos de aumento na concentração plasmática de eritromicina ao administrar esse medicamento com Akynzeo^®.

Interações com agentes quimioterápicos

Akynzeo^® pode afetar a exposição a agentes quimioterápicos (medicamentos utilizados para o tratamento do câncer), entre eles docetaxel, paclitaxel, etoposídeo, irinotecano, ciclofosfamida, ifosfamida, imatinibe, vinorelbina, vimblastina e vincristina. Aconselha-se cautela e monitoramento para reações adversas relacionadas aos quimioterápicos.

Interação com contraceptivos orais

É improvável que Akynzeo^® apresente efeito sobre a eficácia de contraceptivos orais contendo levonorgestrel e etinilestradiol.

Rifampicina

Deve-se evitar o uso concomitante de Akynzeo^® com a rifampicina, pois esta substância pode diminuir o efeito de Akynzeo^®.

Cetoconazol

O uso concomitante de Akynzeo^® com cetoconazol pode aumentar a exposição ao componente netupitanto presente no medicamento Akynzeo^®. No entanto, não são necessários ajustes de dose para uma administração de dose única de Akynzeo^®.

Outras interações

Seu médico deverá ter cautela ao prescrever Akynzeo^® com outros medicamentos como digoxina, dabigatrana ou colchicina, zidovudina, ácido valproico e morfina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

A administração oral de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto em combinação com dexametasona mostrou prevenir as náuseas e vômitos agudos e tardios associados aos ciclos iniciais e repetidos de quimioterapias em dois estudos.

Estudo 1¹

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, paralelo, duplo-cego, controlado, com 694 pacientes, a eficácia e segurança de uma dose única oral de netupitanto em combinação com palonosetrona oral foi comparada com uma dose oral única de palonosetrona em pacientes com câncer que receberam um regime de quimioterapia que incluiu cisplatina (dose média = 75 mg/m²). A eficácia de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto foi avaliada em 135 pacientes que receberam Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto (netupitanto 300 mg e cloridrato de palonosetrona 0,56 mg) e 136 pacientes que receberam palonosetrona 0,5 mg oral.

Os regimes de tratamento para os braços tratados com Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto e palonosetrona estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 - Regime de Tratamento Antiemético Oral no Estudo de Quimioterapia Altamente Emetogênica:

Regime de Tratamento	Dia 1	Dias 2 a 4
Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto	Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto - netupitanto 300 mg/ cloridrato de palonosetrona 0,56 mg - dexametasona 12 mg	Dexametasona 8 mg uma vez ao dia
Palonosetrona	Palonosetrona 0,5 mg - dexametasona 20 mg	Dexametason 8 mg duas vezes ao dia

Dentre os 135 pacientes que receberam Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto, 43% eram mulheres, e todos os pacientes eram brancos. A idade variou de 19 a 77 anos, com uma idade média de 53 anos.

Durante o estudo, 86% dos 135 pacientes tratados no braço Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto receberam um agente quimioterápico concomitante além da cisplatina determinada pelo protocolo. Os agentes quimioterápicos mais comuns e a proporção de pacientes expostos foram ciclofosfamida (34%), fluoruracila (24%), etoposídeo (21%) e doxorrubicina (16%).

Os principais parâmetros de avaliação finais de eficácia foram a resposta completa (RC) (definido como nenhum episódio emético e nenhum uso de medicação de resgate) para o intervalo de 25-120 horas (fase tardia), RC para o intervalo de 0-24 horas (fase aguda) e RC dentro de 120 horas (fase geral) após o início da administração da quimioterapia.

Um resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela 2.

Tabela 2 - Proporção de Pacientes que Responderam por Grupo de Tratamento e Fase do Estudo 1:

	Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto netupitanto 300 mg / cloridrato de palonosetrona 0,56 mg N = 135 %	Palonosetrona 0,5 mg N = 136 %	Valor de p*
Resposta completa
Fase Tardia**	90,4	80,1	≤ 0,05
Fase Aguda***	98,5	89,7	≤ 0,01
Fase Geral§	89,6	76,5	≤ 0,01

* Valores de p ajustados para múltiplas comparações utilizando o teste de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por gênero.
** Fase tardia: 25 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.
***Fase aguda: 0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina.
§ Fase geral: 0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.

Estudo 2²

Em um estudo de superioridade, multicêntrico, randomizado, paralelo, duplo cego, controlado por ativo, a eficácia e segurança de uma dose oral única de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto foram comparadas com uma dose única oral de palonosetrona 0,5 mg em pacientes com câncer, programados para receber o primeiro ciclo de um regime de antraciclina e ciclofosfamida (AC) para o tratamento de um tumor maligno sólido (Estudo 2). Todos os pacientes receberam uma dose oral única de dexametasona.

Os regimes de tratamento para os braços Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto e palonosetrona estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3 - Regime de Tratamento Antiemético Oral no Estudo 2:

Regime de Tratamento	Dia 1	Dias 2 a 4
Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto	Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto - netupitanto 300 mg/ cloridrato de palonosetrona 0,56 mg - dexametasona 12 mg	Nenhum tratamento antiemético
Palonosetrona	Palonosetrona 0,5 mg - dexametasona 20 mg	Nenhum tratamento antiemético

Após a conclusão do ciclo 1, os pacientes tiveram a opção de participar de um estudo de extensão de múltiplos ciclos, recebendo o mesmo tratamento designado no ciclo 1. Não houve limite pré-especificado do número de ciclos consecutivos repetidos para qualquer paciente.

Um total de 1.455 pacientes foi randomizado para o braço Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto ou o braço palonosetrona. Um total de 1.450 pacientes (Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto n=725; palonosetrona n=725) recebeu o medicamento do estudo: dentre esses, 1.438 pacientes (98,8%) concluíram o ciclo 1 e 1.286 pacientes (88,4%) continuaram o tratamento na extensão de múltiplos ciclos. Um total de 907 pacientes (62,3%) concluiu a extensão de múltiplos ciclos até um máximo de oito ciclos de tratamento.

Dentre os 725 pacientes que receberam Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto, 711 (98%) eram mulheres, 79% eram Brancos, 14% Asiáticos, 6% Hispânicos e < 1% eram Negros ou Outros. A idade variou de 22 a 79 anos, com uma idade média de 54 anos. Um total de 724 pacientes (99,9%) foi tratado com ciclofosfamida. Todos os pacientes foram adicionalmente tratados com doxorrubicina (68,0%) ou epirrubicina (32,0%).

Durante o primeiro ciclo, 32% dos 725 pacientes tratados com Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto receberam um agente quimioterápico concomitante em adição aos regimes determinados pelo protocolo, sendo os quimioterápicos mais comuns a fluoruracila (28,3%) e docetaxel (2,6%).

Os parâmetros primários de avaliação final de eficácia foram a taxa de RC na fase tardia, 25-120 horas após o início da administração da quimioterapia.

Os principais parâmetros secundários de avaliação final de eficácia incluíram a RC para as fases aguda e geral.

Um resumo dos principais resultados do Estudo 2 é apresentado na Tabela 4.

Tabela 4 - Proporção de Pacientes que Responderam por Grupo de Tratamento e Fase – Ciclo 1 no Estudo 2:

	Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto netupitanto 300 mg / cloridrato de palonosetrona 0,56 mg N = 724 %	Palonosetrona 0,5 mg N = 725 %	Valor de p*
Parâmetro primário de avaliação final
Resposta completa
Fase Tardia**	76,9	69,5	0,001
Principais parâmetros secundários de avaliação final
Resposta completa
Fase Aguda***	88,4	85,0	0,047
Fase Geral§	74,3	66,6	0,001

* Valor de p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por faixa etária e região.
***Fase aguda - 0 a 24 horas após o regime com antraciclina e ciclofosfamida.
** Fase tardia - 25 a 120 horas após o regime com antraciclina e ciclofosfamida.
§Fase geral - 0 a 120 horas após o regime com antraciclina e ciclofosfamida.

Múltiplos ciclos

Os pacientes continuaram a extensão de múltiplos ciclos por até 7 ciclos adicionais de quimioterapia. A proporção de pacientes com resposta completa na fase tardia por grupo de tratamento em cada ciclo (ciclos 2 a 6) é apresentada na Figura 1. Um número limitado de pacientes recebeu tratamento além do ciclo 6. Durante todos os ciclos, a taxa de RC na fase tardia foi maior para Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto do que para a palonosetrona. A atividade antiemética de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto foi mantida durante todos os ciclos repetidos para estes pacientes que continuaram cada um dos múltiplos ciclos.

Figura 1 - Proporção de Pacientes com Resposta Completa na Fase Tardia por Grupo de Tratamento e Ciclo no Estudo 2:

Estudos clínicos adicionais (Estudo 3 e Estudo 4) foram conduzidos para apoiar a eficácia de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto.

Estudo 3³

Em um estudo separado, 309 pacientes recebendo ciclos iniciais e repetidos de quimioterapia (incluindo regimes de carboplatina, cisplatina, oxaliplatina e doxorrubicina) receberam Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto; a eficácia foi mantida por todos os ciclos.

Estudo 4⁴

Um estudo clínico de não-inferioridade, multicêntrico, multinacional, randomizado, controlado por ativo, duplocego, duplo-mascarado, de grupos paralelos, a eficácia e segurança de uma única dose oral de palonosetrona 0,5 mg foram comparadas à palonosetrona 0,25 mg intravenosa em pacientes com câncer, programados para receber quimioterapia à base de cisplatina altamente emetogênica (≥ 70 mg/m²). O objetivo deste estudo foi demonstrar que a palonosetrona 0,5 mg oral contribui para a eficácia de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto durante a fase aguda (primeiras 24 horas após a quimioterapia para o câncer) no cenário de quimioterapia à base de cisplatina. Um total de 739 pacientes (palonosetrona oral n=370; palonosetrona intravenosa n=369) recebeu o medicamento do estudo.

O parâmetro primário de avaliação final da eficácia foi a resposta completa (RC) (definida como nenhum episódio emético e nenhum uso de medicação de resgate) dentro de 24 horas (fase aguda) após o início da administração da quimioterapia à base de cisplatina. No braço palonosetrona oral, 89,4% dos pacientes alcançaram uma RC na fase aguda comparado a 86,2% dos pacientes no braço palonosetrona intravenosa, com uma diferença de 3,21% (IC 99%: -2,74% a 9,17%). A não-inferioridade de palonosetrona oral em relação à palonosetrona intravenosa foi demonstrada uma vez que o limite inferior do IC 99% bicaudal para a diferença nas proporções de pacientes com RC foi maior (ou seja, mais próximo a zero) do que a margem de não-inferioridade pré-definida de -15%.

Referências bibliográficas:

1. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy- induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized doseranging pivotal study. Hesketh PJ, Rossi G, Rizzi G, et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1340-6.
2. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Aapro M, Rugo H, Rossi G,et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1328-33.
3. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A,et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1333-9.
4. Efficacy and safety of oral palonosetron compared with IV palonosetron administered with dexamethasone for the prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV) in patients with solid tumors receiving cisplatin- based highly emetogenic chemotherapy (HEC). Karthaus M, Tibor C, Lorusso V,et al. Support Care Cancer. 2015 Feb 28.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de Ação

O netupitanto é um antagonista seletivo dos receptores da substância P/neuroquinina (NK1) humana. A palonosetrona é um antagonista do receptor de 5-HT3 com uma forte afinidade de ligação para este receptor e pouca ou nenhuma afinidade para outros receptores.

A quimioterapia para o câncer pode estar associada com uma alta incidência de náuseas e vômitos, principalmente quando certos agentes, como a cisplatina, são utilizados. Os receptores de 5-HT3 estão localizados nos terminais dos nervos vago na periferia e centralmente na zona de ativação quimiorreceptora da área postrema. Os agentes quimioterápicos causam náuseas e vômitos pela estimulação da liberação de serotonina a partir das células enterocromafínicas do intestino delgado. A serotonina, então, ativa os receptores de 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito. É conhecido que o desenvolvimento de vômitos agudos depende da serotonina e foi demonstrado que seus receptores de 5-HT3 estimulam seletivamente a resposta emética.

Os vômitos tardios foram amplamente associados com a ativação dos receptores de neuroquinina 1 (NK₁) da família taquiquinina (amplamente distribuídos nos sistemas nervosos central e periférico) pela substância P. Como demonstrado em estudos in vitro e in vivo, o netupitanto inibe as respostas mediadas pela substância P.

Farmacodinâmica

Ocupação do Receptor de NK₁

A ocupação do receptor para o regime de dose para NVIQ (náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia) de netupitanto foi mensurada em um estudo de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) em humanos. O netupitanto mostrou atravessar a barreira hematoencefálica com uma ocupação do receptor de NK1 de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0%, e 76,0% no estriado em 6, 24, 48, 72 e 96 horas, respectivamente, após a administração de 300 mg de netupitanto.

Eletrofisiologia Cardíaca

A administração concomitante de uma dose única de 600 mg de netupitanto e 1,5 mg de palonosetrona não teve efeitos significativos sobre o intervalo QTc.

Farmacocinética

Após a administração de uma dose única de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto em indivíduos saudáveis, o pico das concentrações plasmáticas de netupitanto e palonosetrona foi alcançado em aproximadamente 5 horas.

Tabela 4 - Parâmetros de Farmacocinética (média e CV%) Após Administração de Dose Única de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto a Indivíduos Saudáveis:

-	Netupitanto	Palonosetrona
Cmáx (ng/mL)	434 (56)	1,53 (25)
Tmáx(h)	5 (2-12)	5 (1-12)
AUC (ng*h/mL)	14.401 (51)	56,7 (33)
T½ (h)	96 (61)	44 (34)

¹Mediana (mín.-máx.)

Quando administrado em condições de alimentação, a exposição sistêmica ao netupitanto e palonosetrona foi semelhante àquela obtida em condições de jejum.

Em pacientes com câncer que receberam uma dose única de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto uma hora antes da quimioterapia (docetaxel, etoposídeo ou ciclofosfamida), a C_máx e AUC do netupitanto e seus metabólitos foram semelhantes àquelas em indivíduos saudáveis. A C_máx e AUC médias de palonosetrona em pacientes com câncer foram semelhantes àquelas em indivíduos saudáveis.

Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética de netupitanto e palonosetrona quando 450 mg de netupitanto oral e 0,75 mg de palonosetrona oral foram administrados concomitantemente.

Netupitanto

Absorção:

Após a administração oral de uma dose única de netupitanto, o netupitanto começou a ser mensurável no plasma entre 15 minutos e 3 horas após a administração. As concentrações plasmáticas alcançaram a C_máx em aproximadamente 5 horas. Houve um aumento maior do que proporcional à dose na exposição sistêmica com o aumento da dose de 10 mg para 300 mg e um aumento proporcional à dose na exposição sistêmica com o aumento da dose de 300 mg para 450 mg.

Distribuição:

Nos pacientes com câncer, a disposição de netupitanto foi caracterizada por um grande volume de distribuição aparente (Vz/F: 1.982 ± 906 L) (média ± DP). A ligação de netupitanto às proteínas plasmáticas humana é superior a 99,5% em concentrações do fármaco variando de 10-1.300 ng/mL e às ligações proteicas de seus principais metabólitos (M1, M2 e M3) são superiores a 97% em concentrações do fármaco variando de 100 a 2.000 ng/mL.

Metabolismo:

Uma vez absorvido, o netupitanto é extensivamente metabolizado para formar os três principais metabólitos; derivado desmetil, M1; derivado N-óxido, M2; e derivado OH-metil, M3. O metabolismo é mediado principalmente pela CYP3A4 e, em menor extensão, pela CYP2C9 e CYP2D6. Os metabólitos M1, M2 e M3 mostraram ligar-se ao receptor da substância P/neuroquinina 1 (NK₁).

A C_máx média foi de aproximadamente 11%, 47% e 16% de netupitanto para os metabólitos M1, M2 e M3, respectivamente. A AUC média para os metabólitos M1, M2 e M3 foi de 29%, 14% e 33% de netupitanto, respectivamente. O t_máx mediano para o metabólito M2 foi de aproximadamente 5 horas e de aproximadamente 17-32 horas para os metabólitos M1 e M3.

Eliminação:

O netupitanto é eliminado do corpo de forma multiexponencial, com uma meia-vida de eliminação aparente em pacientes com câncer de 80 ± 29 horas (média ± DP) e com um clearance sistêmico estimado de 20,3 ± 9,2 L/h (média ± DP) após uma dose única oral de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto.

Após a administração oral única de [14C]-netupitanto, aproximadamente metade da radioatividade administrada foi recuperada na urina e fezes dentro de 120 horas após a administração. O total de 3,95% e 70,7% da dose radioativa foi recuperado na urina e fezes coletadas ao longo de 336 horas, respectivamente, e a fração média de uma dose oral de netupitanto excretada inalterada na urina é de menos do que 1%, sugerindo que o clearance renal não é uma via de eliminação significativa para as entidades relacionadas ao netupitanto. Estima-se que aproximadamente 86,5% e 4,7% da radioatividade administrada seja excretada nas fezes e urina em 30 dias após a dose.

Palonosetrona

Absorção:

Após a administração oral, a palonosetrona é bem absorvida com sua biodisponibilidade absoluta alcançando 97%. Após doses orais únicas utilizando solução tamponada, as concentrações máximas médias de palonosetrona (C_máx) e a área sob a curva de concentração-tempo (AUC0-∞) foram proporcionais à dose ao longo do intervalo de administração de 3,0 a 80 µg/kg em indivíduos saudáveis.

Distribuição:

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente 8,3 ± 2,5 L/kg. Aproximadamente 62% da palonosetrona se liga às proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

A palonosetrona é eliminada por diversas rotas com aproximadamente 50% metabolizada para formar dois metabólitos principais, N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada um destes metabólitos tem menos do que 1% da atividade antagonista do receptor de 5-HT3 da palonosetrona. Estudos de metabolismo in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em uma menor extensão, a CYP3A4 e CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona. No entanto, os parâmetros de farmacocinética não são significativamente diferentes entre metabolizadores fracos e extensivos de substratos da CYP2D6.

Eliminação:

Após a administração de uma dose única oral de 0,75 mg de [14C]-palonosetrona a seis indivíduos saudáveis, 85% a 93% da radioatividade total foi excretada na urina e 5% a 8% foi eliminada nas fezes. A quantidade de palonosetrona inalterada excretada na urina representou aproximadamente 40% da dose administrada. Nos pacientes com câncer, o t1/2 foi de 48 ± 19 horas. Após uma dose única de aproximadamente 0,75 mg de palonosetrona por via intravenosa, o clearance corporal total de palonosetrona em indivíduos saudáveis foi de 160 ± 35 mL/h/kg (média ± DP) e o clearance renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg.

Populações Especiais

Gênero:

Em uma análise agrupada, a C_máx de netupitanto foi 35% maior em mulheres do que em homens, enquanto a AUC foi semelhante entre homens e mulheres. Em indivíduos do sexo feminino, a AUC média para palonosetrona foi 35% maior e a C_máx média foi 26% maior do que nos indivíduos do sexo masculino.

Geriátrica:

Em pacientes com câncer que receberam Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto, as análises de farmacocinética da população indicaram que a idade (dentro do intervalo de 29 a 75 anos) não influencia a farmacocinética do netupitanto ou palonosetrona. Em indivíduos idosos e saudáveis (> 65 anos de idade), a AUC0-∞ e a C_máx médias foram 25% e 36% maiores, respectivamente, para netupitanto, e 37% e 10% maiores, respectivamente, para palonosetrona, comparado àquelas em adultos mais jovens saudáveis (22-45 anos de idade).

Insuficiência Hepática:

Os efeitos da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de netupitanto e palonosetrona foram estudados após a administração de uma dose oral única de Cloridrato de Palonosetrona + Netupitanto a pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh 5 a 6), moderada (escore Child-Pugh 7 a 9) ou grave (escore Child-Pugh > 9).

Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a AUC0-∞ média de netupitanto foi 67% e 86% maior, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis e a C_máx média para netupitanto foi aproximadamente 40% e 41% maior, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis.

Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a AUC0-∞ média de palonosetrona foi 33% e 62% maior, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis e a C_máx média para palonosetrona foi aproximadamente 14% maior e inalterada, respectivamente, do que em indivíduos saudáveis.

A farmacocinética de netupitanto e palonosetrona foi avaliada a partir de apenas dois pacientes com insuficiência hepática grave. Estes dados são muitos limitados para tirar uma conclusão.

Insuficiência renal:

Em uma análise de farmacocinética da população, a insuficiência renal leve e moderada não afetou significativamente a farmacocinética do netupitanto em pacientes com câncer. O netupitanto não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

A insuficiência renal leve a moderada não afeta significativamente os parâmetros de farmacocinética da palonosetrona. Em um estudo com palonosetrona intravenosa, a exposição sistêmica total à palonosetrona aumentou aproximadamente 28% nos pacientes com insuficiência renal grave em relação aos indivíduos saudáveis.

A farmacocinética da palonosetrona ou do netupitanto não foi estudada em indivíduos com doença renal em estágio final.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Netupitanto:

Estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico não foram realizados com netupitanto. O netupitanto não foi genotóxico no teste de Ames, no teste de mutação celular em linfomas de camundongos, ou no teste in vivo de micronúcleos em ratos.

A administração oral diária de netupitanto em ratos em doses de até 30 mg/kg (1,9 vezes a AUC humana em ratos machos e 3,7 vezes a AUC humana em ratos fêmeas na dose humana recomendada) não teve efeito sobre a fertilidade ou desempenho reprodutivo.

Palonosetrona:

Em um estudo de 104 semanas de carcinogenicidade em camundongos CD 1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona em 10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica à palonosetrona (AUC plasmática) de aproximadamente 90 a 173 vezes a exposição humana (AUC = 49,7 ng.h/mL) na dose oral recomendada de 0,5 mg. Em um estudo de 104 semanas de carcinogenicidade em ratos Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e 15, 45 e 90 mg/kg/dia, respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição sistêmica da palonosetrona (AUC plasmática) 82 e 185 vezes a exposição humana na dose recomendada.

O tratamento com palonosetrona produziu incidências elevadas de feocromocitoma adrenal benigno e feocromocitoma combinado benigno e maligno, incidências elevadas de adenoma de células das ilhotas pancreáticas e adenoma e carcinoma combinados e adenoma pituitário em ratos machos. Em ratos fêmeas, produziu adenoma e carcinoma hepatocelular e aumentou as incidências de adenoma de células C da tireoide e adenoma e carcinoma combinados.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, teste de mutação progressiva em células ovarianas de hamster chinês (CHO/HGPRT), no teste de síntese de DNA não programada de hepatócitos ex vivo (UDS), ou no teste de micronúcleos em camundongos. Contudo, foi positivo para efeitos clastogênicos no teste de aberração cromossômica em células ovarianas de hamster chinês (CHO). A palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia (aproximadamente 921 vezes a dose oral humana recomendada com base na área de superfície corporal) não teve efeitos sobre a fertilidade e desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Akynzeo^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas de Akynzeo^® (netupitanto 300 mg/cloridrato de palonosetrona 0,56 mg) são cápsulas duras com corpo branco e tampa caramelo com “HE1” impresso no corpo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro M.S. – 1.2576.0036

Registrado e Importado por:
United Medical Ltda.
CNPJ: 68.949.239/0001-46

Produzido por:​​​​​​​
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. (HBP)
Damastown- Irlanda

SAC
0800-770-5180
sac.brasil@knighttx.com

Venda sob prescrição médica.