Resultados de Eficácia
Tratamento da osteoporose
Mulheres pós-menopáusicas
Efeito sobre densidade mineral óssea:
Demonstrou-se a eficácia de Alendronato Sódico 10mg em dose única diária em mulheres na pós-menopausa com osteoporose em quatro estudos clínicos, duplo cegos, controlados por placebo, com dois ou três anos de duração. Esses estudos incluíram dois estudos multicêntricos de grande porte de três anos de duração, de desenhos praticamente idênticos, sendo um deles realizado nos Estados Unidos (EUA) e o outro em 15 países diferentes (estudo multinacional), que envolveu 478 e 516 pacientes, respectivamente. O gráfico a seguir mostra os aumentos médios da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar, do colo femoral e em região do trocânter em pacientes que receberam Alendronato Sódico 10mg/dia em relação aos pacientes que receberam placebo por três anos para cada um dos estudos.
Estudos de Tratamento da Osteoporose em Mulheres Pós-Menopáusicas - Aumento da DMO (Alendronato Sódico 10mg/dia durante três anos)
Analisados de forma combinada, os estudos demonstraram que após três anos, a DMO da coluna lombar, do colo femoral e da região de trocânter dos pacientes que receberam placebo diminuiu de forma significativa, entre 0,65% e 1,16%. Nos pacientes que receberam Alendronato Sódico 10mg/dia foram observados aumentos altamente significativos, tanto em relação período basal como em relação ao placebo, em cada região mensurada, em cada um dos estudos. A DMO de corpo total também aumentou de forma significativa em ambos os estudos, indicando que os aumentos de massa óssea da coluna lombar e do quadril não ocorreram à custa de perdas em outros locais do esqueleto. Os aumentos de DMO ficaram evidentes logo aos três meses e continuaram por todo o período de três anos de acompanhamento de tratamento (veja os resultados para a coluna lombar na figura a seguir).
No período de extensão de dois anos desses estudos, o tratamento com Alendronato Sódico 10mg/dia resultou em aumentos contínuos da DMO da coluna lombar e da região de trocânter (aumentos adicionais absolutos entre os anos três e cinco: em coluna lombar, 0,94%; em região de trocânter, 0,88%). A DMO do colo femoral, antebraço e do corpo como um todo foi mantida. Portanto, Alendronato Sódico reverte a progressão da osteoporose. O Alendronato Sódico foi da mesma forma eficaz independentemente da idade, raça taxa de reabsorção óssea no período basal, função renal ou co-administração de ampla variedade de medicamentos comumente utilizados.
Estudos de Tratamento da Osteoporose em Mulheres Pós-Menopáusicas - Evolução do Efeito de alendroanto de sódio 10mg/dia Versus Placebo: Alteração Percentual da DMO da Espinha Lombar em Relação ao Período Basal
A equivalência terapêutica de Alendronato Sódico 70mg uma vez por semana (n = 519) e Alendronato Sódico 10mg/dia (n = 370) foi demonstrada em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com um ano de duração que envolveu mulheres na pós menopausa com osteoporose. Os aumentos médios da DMO da coluna lombar em um ano foram 5,1% (4,8%, 5,4%; 95% IC) no grupo com 70mg uma vez por semana e 5,4% (5,0%, 5,8%; 95% IC) no grupo 10mg/dia.
Os dois grupos de tratamento também foram similares quanto a aumentos da DMO em outros sítios do esqueleto.
Estes dados suportam a expectativa de que Alendronato Sódico 70mg uma vez por semana reduzirá a incidência de fraturas da mesma maneira que o tratamento diário (veja abaixo).
Efeito na incidência da fratura:
Para avaliar os efeitos de Alendronato Sódico na incidência de fratura vertebral, estudos nos EUA e multinacionais foram combinados numa análise que compara o placebo a um grupo de pacientes em tratamento com Alendronato Sódico (5 e 10mg ao dia durante três anos ou 20mg ao dia durante dois anos, seguido de 5 mg ao dia durante um ano). Houve uma redução média significativa, tanto do ponto de vista clínico como estatístico, de 48% na proporção de pacientes com uma ou mais fratura vertebral quando receberam Alendronato Sódico em relação àqueles que receberam placebo (3,2% versus 6,2%). Também foi observada uma redução ainda maior no número total de fraturas vertebrais (4,2 versus 11,3 por 100 pacientes). Além disso, dos pacientes que sofreram alguma fratura vertebral, aqueles que receberam Alendronato Sódico tiveram menor diminuição da altura (5,9mm vs. 23,3mm), devido à redução tanto na ocorrência como na gravidade das fraturas.
O Estudo de Intervenção de Fratura l (FIT- Fracture intervention Trial) consistiu em dois estudos com mulheres na pós-menopausa
Um estudo, com duração de três anos, cujas pacientes tinham pelo menos uma fratura vertebral por compressão no início do estudo (período basal) e outro estudo, com quatro anos de duração, com pacientes com massa óssea reduzida, mas sem fratura vertebral no período basal.
FIT (Estudo de Intervenção de Fratura): Estudo de Três Anos
Este estudo randômico, duplo-cego, controlado por placebo e que envolveu 2.027 pacientes (Alendronato Sódico, n = 1.022; placebo, n = 1.005), demonstrou que o tratamento com Alendronato Sódico resultou em reduções significativas, tanto do ponto de vista clínico como estatístico, na incidência de fratura em três anos de acompanhamento, como mostrado na tabela a seguir.
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Efeito do Alendronato Sódico sobre a Incidência de Fratura no Estudo de Três Anos (FIT) (pacientes com fratura vertebral no período basal)
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Pacientes com:
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% de Pacientes |
Redução (%) de Incidência de Fratura
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Alendronato
(n= 1022)
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Placebo
(n= 1005)
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Fraturas Vertebrais (diagnosticadas por radiografia)†
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≥ 1 nova fratura vertebral
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7,9 |
15,0 |
47+++
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≥ 2 novas fraturas vertebrais
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0,5 |
4,9 |
90+++
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Fraturas Sintomáticas (clínicas)
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≥ 1 fratura vertebral sintomática
|
2,3 |
5,0 |
54++
|
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Qualquer fratura sintomática
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18,1 |
18,1 |
26++
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Fratura do quadril
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1,1 |
2,2 |
51+
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Fratura do punho (antebraço)
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2,2 |
4,1 |
48+ |
†Número avaliável para fraturas vertebrais: Alendroanto de sódio, n= 984; placebo, n= 966
+p< 0,05, ++p< 0,01, +++p< 0,001
Além disso, nessa população de pacientes com fratura vertebral no período basal, o tratamento com Alendronato Sódico reduziu significativamente a incidência de hospitalizações decorrentes de qualquer causa (25,0% versus 30,7%, uma redução de 20%). Essa diferença parece estar relacionada, pelo menos em parte, com a redução da incidência de fraturas.
Os dois quadros a seguir demonstram a incidência cumulativa de fraturas de quadril e punho no Estudo de Três Anos do FIT. Nos dois quadros, a incidência cumulativa desses tipos de fratura é menor com Alendronato Sódico em comparação com o placebo em todos os momentos.
O Alendronato Sódico reduziu a incidência de fratura de quadril em 51% e de punho em 48%.
Incidência Cumulativa de Fraturas de Quadril e Punho no estudo de Três Anos do FIT (pacientes com fratura vertebral no período basal)
Estudo de Intervenção de Fratura (FIT): Estudo de Quatro Anos (com pacientes com massa óssea reduzida, porém sem fratura vertebral no período basal)
Este estudo duplo-cego, randômico, controlado por placebo, que envolveu 4.432 pacientes (Alendronato Sódico, n = 2.214; placebo, n = 2.218) demonstrou a redução da incidência de fraturas com o uso de Alendronato Sódico. O objetivo do estudo foi recrutar mulheres com osteoporose, isto é, com DMO do colo femoral pelo menos dois desvios padrão abaixo da média para mulheres adultas jovens no período basal. Entretanto, devido a revisões subsequentes dos valores normativos para DMO do colo femoral, verificou-se que 31% das pacientes não se enquadravam nesse critério de escolha, portanto, esse estudo incluiu tanto mulheres com osteoporose como sem osteoporose. Os resultados são apresentados na tabela a seguir para pacientes com osteoporose.
| Efeito de Alendronato Sódico sobre a Incidência de Fraturas em Pacientes Com Osteoporose† no Estudo de Quatro Anos do FIT (pacientes sem fratura vertebral no período basal) |
| Pacientes com: |
% de Pacientes |
Alendronato
(n= 1.545) |
Placebo
(n= 1.521) |
Redução (%) da
Incidência de
Fraturas |
| ≥ 1 fratura sintomática |
12,9 |
16,2 |
22** |
| ≥ 1 fratura vertebral††
|
2,5 |
4,8 |
48*** |
| ≥ 1fratura vertebral sintomática |
1,0 |
1,6 |
41†††
|
| Fratura do pulso (antebraço) |
3,9 |
3,8 |
Nenhuma |
†DMO basal do colo femoral pelo menos 2 DP abaixo da média para mulheres adultas jovens.
††Número avaliável para fratura vertebral: Alendronato Sódico n=1.426; placebo, n=1.428.
†††Não significativa
**p = 0,01, ***p <0,001
Em todas as pacientes (incluindo as sem osteoporose), as reduções de incidência de fraturas foram: para ≥ 1 fratura sintomática, 14% (p = 0,072); para ≥ 1 fratura vertebral, 44% (p = 0,001); ≥ 1 fratura vertebral sintomática, 34% (p = 0,178) e fratura de quadril, 21% (p = 0,44). As incidências de fraturas de punho em todas as pacientes foram de 3,7% no grupo em uso de Alendronato Sódico e 3,2% para o grupo placebo (não significativo).
Homens
A eficácia de Alendronato Sódico em homens com osteoporose foi demonstrada em dois estudos clínicos.
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, de dois anos de duração, com Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia envolveu 241 homens entre 31 e 87 anos (média, 63 anos). Em dois anos, os aumentos médios da DMO, em comparação com o placebo, em homens tratados com Alendronato Sódico 10mg/dia foram: em coluna lombar, 5,3%; em colo femoral, 2,6%; em região de trocânter, 3,1% e em corpo total, 1,6% (todos com p≤ 0,001). Compatível com os estudos em mulheres pós-menopáusicas que incluíram um número expressivamente maior de pacientes, nesses homens, Alendronato Sódico 10mg/dia reduziu a incidência de novas fraturas vertebrais (determinadas por radiografia quantitativa) em comparação ao uso de placebo (0,8% versus 7,1%, respectivamente; p= 0,017) e, da mesma forma, também reduziu a perda de estatura (-0,6 versus - 2,4mm, respectivamente; p= 0,022).
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com um ano de duração, com Alendronato Sódico 70mg uma vez por semana, envolveu 167 homens entre 38 e 91 anos (média, 66 anos). Em um ano, os aumentos médios da DMO, em comparação com o placebo, foram significativos nas seguintes regiões: coluna lombar, 2,8% (p≤ 0,001); colo femoral, 1,9% (p= 0,007); região de trocânter, 2,0% (p≤ 0,001); e corpo total, 1,2% (p=0,018). Esses aumentos da DMO foram semelhantes aos observados em um ano com o estudo de Alendronato Sódico 10mg uma vez ao dia.
Em ambos os estudos, Alendronato Sódico foi eficaz, independentemente da idade, função gonadal ou IMC no basal (colo femoral e coluna lombar).
Características Farmacológicas
O Alendronato Sódico é um bisfosfonato que atua como um potente inibidor específico da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. Os bisfosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato, que se liga à hidroxiapatita encontrada no osso.
Mecanismo de ação
No nível celular, o alendronato mostra localização preferencial nos locais de reabsorção óssea, especificamente sob os osteoclastos. Os osteoclastos aderem normalmente à superfície óssea, porém, não apresentam a borda em escova, indicativa de reabsorção ativa. O alendronato não interfere com o recrutamento ou fixação dos osteoclastos, mas inibe a atividade dos osteoclastos.
Farmacocinética
Absorção
Comparativamente a uma dose de referência administrada por via intravenosa, a biodisponibilidade do alendronato, em mulheres, foi de 0,64% com doses entre 5 e 70mg administradas por via oral após uma noite de jejum e duas horas antes de um desjejum padrão. A biodisponibilidade em homens (0,6%) foi semelhante. A biodisponibilidade diminuiu de modo equivalente (aproximadamente 40%) quando o alendronato foi administrado uma hora ou uma hora e meia antes de um desjejum. Nos estudos de osteoporose, o Alendronato Sódico foi eficaz quando administrado pelo menos 30 minutos antes da primeira alimentação ou da ingestão do primeiro líquido do dia.
A biodisponibilidade foi insignificante quando o alendronato foi administrado até duas horas depois de um desjejum padrão. A administração concomitante do alendronato com café ou suco de laranja reduz a biodisponibilidade em aproximadamente 60%.
Em indivíduos saudáveis, a prednisona (20 mg, três vezes ao dia, por 5 dias) não produziu mudanças clínicas significativas na biodisponibilidade oral do alendronato (um aumento médio variando de 20% até 44%).
Distribuição
Estudos em ratos mostraram que o alendronato distribui-se transitoriamente nos tecidos moles após a administração intravenosa de 1mg/kg, mas é rapidamente redistribuído nos ossos ou excretado na urina. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio, exclusivo do osso, é de, no mínimo, 28L em humanos. As concentrações plasmáticas do composto após doses terapêuticas por via oral são muito baixas para detecção analítica (menores que 5ng/mL). A taxa de ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 78%.
Metabolismo
Não há evidência de que o alendronato seja metabolizado por animais ou por seres humanos.
Eliminação
Após a administração de uma única dose intravenosa de alendronato marcado com [14C], aproximadamente 50% da radioatividade foi excretada na urina em 72 horas e pouca ou nenhuma radioatividade foi recuperada nas fezes. Após a administração de uma única dose intravenosa de 10mg, a depuração renal de alendronato foi de 71mL/min e a depuração sistêmica não excedeu 200mL/min. As concentrações plasmáticas caíram mais de 95% 6 horas após administração intravenosa. Estima-se que a meia-vida terminal em humanos exceda 10 anos, refletindo a liberação de alendronato do esqueleto.
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