Bula do Alfacorifolitropina

Estimulação Ovariana Controlada (EOC) em associação com um antagonista de GnRH para o desenvolvimento de folículos múltiplos em mulheres participantes de programa de Tecnologia em Reprodução Assistida (TRA).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com:

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes da fórmula do produto;
• Tumores do ovário, mama, útero, hipófise ou hipotálamo;
• Sangramento vaginal anormal (não menstrual) sem causa conhecida/diagnosticada;
• Insuficiência ovariana primária;
• Cistos ovarianos ou ovários aumentados;
• Tumores fibrosos do útero incompatíveis com a gravidez;
• Malformações dos órgãos reprodutores incompatíveis com a gravidez;
• Fatores de risco de SHEO:
  • Um histórico de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO);
  • Um ciclo prévio de estimulação ovariana controlada (EOC) que resultou em mais do que 30 folículos ≥ 11 mm mensurados por exame de ultrassom;
  • Uma contagem inicial de folículos antrais > 20;
  • Síndrome dos ovários policísticos (SOP).

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas, ou que suspeitam que possam estar grávidas.

O tratamento com Alfacorifolitropina deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

Método de administração

A injeção subcutânea de Alfacorifolitropina deve ser aplicada pela própria mulher ou pelo seu parceiro, desde que instruções apropriadas tenham sido dadas pelo médico. A auto-administração de Alfacorifolitropina deve ser realizada apenas por mulheres que estão muito motivadas, adequadamente treinadas e com acesso a aconselhamento de especialistas.

Na ausência de estudos de compatibilidade, o medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Componentes da seringa com agulha de Alfacorifolitropina:

Preparando a injeção

1. Lave as mãos com sabão e água e seque-as antes de usar Alfacorifolitropina.
2. Limpe o local da injeção (a área logo abaixo do umbigo) com algodão embebido em antisséptico (por exemplo, álcool), para eliminar qualquer bactéria na superfície.
3. Limpar cerca de 5 cm em torno do ponto de aplicação e deixar o antisséptico secar por pelo menos um minuto antes da administração.
   
4. Enquanto aguarda o antisséptico secar, retire a tampa da agulha rompendo a etiqueta no local indicado por perfuração.
5. Mantenha o protetor da agulha sobre a agulha.
6. Coloque o protetor da agulha (contendo a agulha) sobre uma superfície seca e limpa, enquanto prepara a seringa.
   
7. Segure a seringa com a tampa cinza para cima.
8. Com seu dedo, bata delicadamente na seringa para ajudar a deslocar as bolhas de ar para a parte superior da seringa.
   
9. Mantenha a seringa em posição vertical, apontando para cima.
10. Desenrosque a tampa da seringa no sentido indicado na figura.
    
11. Mantenha a seringa em posição vertical, apontando para cima.
12. Adapte o protetor de agulha (contendo a agulha) girando no sentido indicado na figura.
    
13. Mantenha a seringa na posição vertical, apontando para cima.
14. Retire o protetor da agulha puxando-o para cima e jogue-o fora.
15. Tenha cuidado com a agulha.
    

Modo de aplicar a injeção

1. Segure a seringa entre os dedos indicador e médio na posição vertical.
2. Coloque seu polegar na base do êmbolo.
3. Cuidadosamente empurre o êmbolo para cima até que uma fina gota apareça na ponta da agulha.
   
4. Com a outra mão faça uma prega na pele entre os dedos polegar e indicador.
5. Insira toda a agulha com um ângulo de 90 graus na dobra da pele.
6. Cuidadosamente pressione o êmbolo até que ele não possa mais ser forçado e empurre-o para baixo.
7. Conte até cinco para garantir que toda a solução tenha sido injetada.
   
8. Tire seu polegar do êmbolo.
9. A agulha será automaticamente retirada para dentro da seringa onde ficará permanentemente.
   

Posologia do Alfacorifolitropina

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No tratamento de mulheres em idade reprodutiva, a dose de Alfacorifolitropina é baseada no peso e na idade.

Uma dose única de 100 microgramas é recomendada em mulheres que pesam 60 kg ou menos e que têm 36 anos de idade ou menos.

Uma dose única de 150 microgramas é recomendada em mulheres:

• Que pesam mais de 60 kg, independente da idade.
• Que pesam 50 kg ou mais e que têm mais de 36 anos de idade.

Mulheres com mais de 36 anos e que pesam menos de 50 kg não foram estudadas.

---		Peso corporal
		Menos que 50 kg	50 – 60 kg	Mais que 60 kg
Idade	36 anos ou menos	100 microgramas	100 microgramas	150 microgramas
	Mais que 36 anos	Não estudado	150 microgramas	50 microgramas

As doses recomendadas de Alfacorifolitropina foram estabelecidas apenas para um esquema de tratamento com antagonista de GnRH administrado a partir do dia 5 ou 6 de estimulação.

Dia 1 de estimulação

Alfacorifolitropina deve ser administrado como injeção única por via subcutânea, preferivelmente na parede abdominal, durante a fase folicular inicial do ciclo menstrual.

Dia 5 ou 6 de estimulação

O tratamento com antagonista do Hormônio Liberador de Gonadotropina (GnRH) deve ser iniciado no 5º ou 6º dia de estimulação dependendo da resposta ovariana, ou seja, do número e tamanho de folículos em crescimento. A determinação simultânea das concentrações séricas de estradiol também é útil. O antagonista de GnRH é usado para impedir oscilações prematuras das concentrações de hormônio luteinizante (LH).

Dia 8 de estimulação

Sete dias após a injeção com Alfacorifolitropina realizada no dia 1 de estimulação, o tratamento da estimulação ovariana controlada pode ser continuado com injeções diárias de hormônio folículo estimulante (recombinante) - (rec)FSH até que tenha sido atingido o critério para desencadeamento final de maturação de oócitos (3 folículos ≥ 17 mm). A dose diária de (rec)FSH pode depender da resposta ovariana, a qual deve ser monitorada por avaliações ultrassonográficas regulares a partir do 5º ou 6º dia de estimulação. Em respondedoras normais, recomenda-se a dose diária de 150 UI de (rec)FSH.

A administração de (rec)FSH no dia da administração de gonadotropina coriônica humana (hCG) pode ser omitida, dependendo da resposta ovariana. Em geral, o desenvolvimento folicular adequado é atingido em média no 9º dia do tratamento (variação de 6 a 18 dias).

Tão logo sejam observados três folículos ≥ 17 mm, uma injeção única de 5.000 até 10.000 UI de hCG urinário é administrada no mesmo dia ou no dia subsequente à indução final de maturação de oócitos. No caso de uma resposta ovariana excessiva, veja recomendações dadas no item “Quais cuidados devo ter ao usar o Alfacorifolitropina?” para reduzir o risco de desenvolvimento de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO).

Os eventos adversos relatados mais frequentemente durante os estudos clínicos com Alfacorifolitropina (N=2.397) são desconforto pélvico (6,0%), síndrome de hiperestimulação ovariana (4,3%) cefaleia (4,0%), dor pélvica (2,9%), náusea (2,3%), fadiga (1,5%) e sensibilidade mamária (1,3%).

A tabela a seguir mostra as principais reações adversas ao medicamento em mulheres tratadas com Alfacorifolitropina em estudos clínicos de acordo com a classificação por sistema de órgãos e frequência:

• Comum (≥ 1%, < 10%).
• Incomum (≥ 0,1%, < 1%).

Classificação por sistema de órgão	Frequência	Reação adversa
Distúrbios psiquiátricos	Incomum	Mudanças de humor
Distúrbios do sistema nervoso	Comum	Cefaleia
	Incomum	Tontura
Distúrbios vasculares	Incomum	Fogacho
Distúrbios do sistema gastrintestinal	Comum	Náusea
	Incomum	Distensão abdominal, vômito, diarreia, constipação
Distúrbios do tecido musculoesqueléticos e conectivo	Incomum	Dor nas costas
Gravidez, puerpério e condições perinatais	Incomum	Abortamento espontâneo
Distúrbios do sistema reprodutor e das mamas	Comum	SHEO, dor pélvica, desconforto pélvico, sensibilidade mamária
	Incomum	Torção ovariana, dor nos anexos uterinos, ovulação precoce, dor mamária
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Comum	Fadiga
	Incomum	Hematoma no local da injeção, dor no local da injeção, irritabilidade
Investigações laboratoriais	Incomum	Aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase
Lesões, intoxicação e complicações do procedimento	Incomum	Dor do procedimento

Há relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade, tanto locais como generalizadas, incluindo erupção cutânea.

Além disso, foram relatados casos de gravidez ectópica e gestações múltiplas, considerados como relacionados à TRA ou à subsequente gravidez.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

A administração de mais de uma injeção de Alfacorifolitropina dentro de um ciclo de tratamento ou uma dose muito alta de Alfacorifolitropina e/ou do (rec)FSH podem aumentar o risco da ocorrência da síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO). Após a administração de Alfacorifolitropina, não deve ser administrado outro medicamento que contenha FSH até o dia de estimulação 8, uma vez que isso também pode aumentar o risco de SHEO.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação entre Alfacorifolitropina e outros medicamentos. Considerando que a alfacorifolitropina não é um substrato das enzimas do citocromo P450, não são previstas interações metabólicas com outros medicamentos.

Alfacorifolitropina pode causar um resultado falso positivo no teste de gravidez por hCG se o teste for administrado durante a fase de estimulação ovariana do ciclo de TRA. Isto pode ocorrer devido à reatividade cruzada de alguns testes de gravidez por hCG com o peptídeo carboxi-terminal da subunidade beta de Alfacorifolitropina.

Avaliação de infertilidade antes de iniciar o tratamento

Antes de iniciar o tratamento, a infertilidade do casal deve ser analisada conforme apropriado. Em particular, a mulher deve ser avaliada quanto ao hipotiroidismo, insuficiência adrenocortical, hiperprolactinemia e tumores hipofisários ou hipotalâmicos, e tratamento específico apropriado deve ser administrado.

Condições médicas para as quais gravidez é contraindicada também devem ser avaliadas antes de iniciar o tratamento com Alfacorifolitropina.

Dose durante o ciclo de estimulação

Alfacorifolitropina destina-se exclusivamente a injeção única por via subcutânea. Injeções adicionais de Alfacorifolitropina não devem ser administradas dentro do mesmo ciclo de tratamento.

Após a administração de Alfacorifolitropina, não deve ser administrado outro medicamento que contenha FSH até o dia de estimulação 8.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a taxa de eliminação da alfacorifolitropina pode ser reduzida. Portanto, não se recomenda o uso de Alfacorifolitropina nessas mulheres.

Uso não recomendado com agonista de GnRH

Os dados sobre o uso de Alfacorifolitropina em combinação com agonistas do GnRH são limitados. Desse modo, o uso de Alfacorifolitropina não é recomendado em combinação com um agonista do GnRH.

Síndrome da hiperestimulação ovariana (SHEO)

A SHEO é um evento clínico distinto do aumento ovariano não complicado. Os sintomas e sinais clínicos de SHEO leve e moderada são dor abdominal, náusea, diarreia, aumento leve a moderado dos ovários e cistos ovarianos. A SHEO grave pode comprometer a vida da paciente. Os sintomas e sinais clínicos da SHEO grave são grandes cistos ovarianos, dor abdominal aguda, ascite, derrame pleural, hidrotórax, dispneia, oligúria, anormalidades hematológicas e ganho de peso. Raramente, pode ocorrer tromboembolia arterial ou venosa em associação com a SHEO. Anormalidades transitórias nos testes de função hepática sugestivas de disfunção hepática, que podem ser acompanhadas por alterações morfológicas na biópsia hepática, foram relatadas em associação com a SHEO.

SHEO pode ser causada pela administração da gonadotropina coriônica humana (hCG) e pela gravidez (hCG endógeno). A SHEO precoce geralmente ocorre dentro de 10 dias após a administração da hCG e pode ser associada com uma resposta ovariana excessiva à estimulação pela gonadotropina. A SHEO tardia ocorre mais de 10 dias após a administração da hCG, como consequência das alterações hormonais da gestação. Por causa do risco de desenvolver SHEO, as pacientes devem ser monitoradas por pelo menos duas semanas após a administração da hCG.

Mulheres com fatores de risco conhecidos para uma resposta ovariana alta podem ser, especialmente, tendenciosas a desenvolver SHEO durante ou após o tratamento com Alfacorifolitropina. Para mulheres em seu primeiro ciclo de estimulação ovariana, para as quais os fatores de risco são apenas parcialmente conhecidos, é recomendada observação rigorosa para sinais e sintomas precoces da SHEO.

Seguir a prática clínica atual para reduzir o risco de SHEO durante a tecnologia de reprodução assistida (TRA). A aderência à dose recomendada de Alfacorifolitropina e ao regime terapêutico e monitoração cuidadosa da resposta ovariana é importante para reduzir o risco de SHEO. Para monitorar os riscos de SHEO, devem ser realizadas avaliações por ultrassonografia do desenvolvimento folicular antes do tratamento e em intervalos regulares durante o mesmo; a determinação simultânea das concentrações plasmáticas de estradiol também pode ser útil. Na TRA existe um aumento do risco de SHEO com 18 ou mais folículos com diâmetro de 11 mm ou mais. Se SHEO se desenvolver, um gerenciamento padrão e apropriado da SHEO dever ser implementado e seguido.

Torção ovariana

Torção ovariana tem sido relatada após o tratamento com gonadotropinas, incluindo Alfacorifolitropina. Torção ovariana pode estar associada com outros fatores, tais como SHEO, gravidez, cirurgia abdominal prévia, histórico de torção ovariana, cisto ovariano prévio ou atual. Danos ao ovário decorrentes do reduzido suprimento sanguíneo podem ser limitados pelo diagnóstico precoce e distorção imediata.

Gestações múltiplas e nascimento

Foram relatados gestações e nascimentos múltiplos para todos os tratamentos com gonadotropinas, incluindo Alfacorifolitropina. Antes de iniciar o tratamento, a mulher e seu parceiro devem ser advertidos a respeito dos potenciais riscos para a mãe (complicações gestacionais e no parto) e para o recém- nascido (peso baixo ao nascer). Em mulheres submetidas a procedimentos de TRA, o risco de gravidez múltipla é relacionado principalmente ao número de embriões transferidos.

Gravidez ectópica

Mulheres inférteis submetidas à TRA têm um aumento na incidência de gestações ectópicas. É importante a confirmação ultrassonográfica precoce de que a gravidez é intrauterina e exclusão da possibilidade de gravidez extrauterina.

Malformações congênitas

A incidência de malformações congênitas após TRA pode ser discretamente maior do que após concepções espontâneas. Acredita-se que isso se deve a diferenças nas características dos pais (por exemplo, idade materna, características do esperma) e à maior incidência de gestações múltiplas.

Neoplasias do ovário e do sistema reprodutor

Houve relatos de neoplasias ovarianas e outras neoplasias do sistema reprodutor, tanto benignas quanto malignas, em mulheres submetidas a esquemas de múltiplos tratamentos para tratamento da infertilidade. Ainda não está estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta ou não o risco basal desses tumores em mulheres inférteis.

Complicações vasculares

Eventos tromboembólicos, separados e em associação com SHEO, foram relatados após tratamento com gonadotropinas, incluindo Alfacorifolitropina. Trombose intravascular, que pode ser originária de vasos arteriais ou venosos, pode resultar na redução do fluxo sanguíneo para órgaões vitais ou extremidades. Em mulheres com fatores de risco para eventos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, obesidade grave ou trombofilia, o tratamento com gonadotropinas, incluindo Alfacorifolitropina, pode também aumentar esse risco. Nessas mulheres, os benefícios da administração de gonadotropina, incluindo Alfacorifolitropina, devem ser avaliados em relação aos riscos. Deve-se notar, no entanto, que a gravidez por si só também representa um aumento do risco de trombose.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Alfacorifolitropina pode causar tontura. As pacientes devem ser advertidas de que se sentirem tontura não devem dirigir nem operar máquinas.

Gravidez e lactação

Gravidez

O uso de Alfacorifolitropina durante a gravidez é contraindicado. No caso de exposição inadvertida a Alfacorifolitropina durante a gravidez, dados clínicos não são suficientes para excluir um resultado adverso de gravidez. Em estudos com animais foi observada toxicidade reprodutiva.

Lactação

O uso de Alfacorifolitropina durante a amamentação não é indicado.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Pacientes idosas

Alfacorifolitropina destina-se exclusivamente ao uso em mulheres adultas em idade reprodutiva, não sendo indicado para pacientes idosas.

Pacientes pediátricas

O uso de Alfacorifolitropina na população pediátrica não é relevante dentro da indicação aprovada.

Pacientes com insuficiência renal

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência renal. Uma vez que a taxa de eliminação de alfacorifolitropina pode ser reduzida em pacientes com insuficiência renal, o uso de Alfacorifolitropina nessas mulheres não é recomendado.

Pacientes com insuficiência hepática

Apesar de não estarem disponíveis dados de pacientes comprometidos hepaticamente, é improvável que a insuficiência hepática afete a eliminação de alfacorifolitropina.

Atenção diabéticos: Contém açúcar.

Este medicamento pode causar doping.

Resultados de Eficácia

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Em três estudos clínicos randomizados e duplo cegos (ENSURE1 , ENGAGE2 e PURSUE3,4), o tratamento com injeção única subcutânea de Alfacorifolitropina 100 mcg (estudo ENSURE) ou 150 mcg (estudo ENGAGE e PURSUE) nos primeiros 7 dias de EOC foi comparado ao tratamento com dose diária de 150, 200 ou 300 UI de (rec)FSH, respectivamente. Supressão pituitária com um antagonista de GnRH (injeção de acetato de ganirrelix na dose diária de 0,25 mg) foi usada em cada um dos três estudos clínicos.

No estudo ENSURE, 396 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 18 e 36 anos com peso corporal menor ou igual a 60 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 100 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte de um programa de TRA. O desfecho primário de eficácia foi o número de oócitos recuperados. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que dois dias de (rec)FSH foram necessários para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH foi administrado no dia do hCG para este estudo).

No estudo ENGAGE, 1.506 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 18 e 36 anos e com peso acima de 60 kg ou menor ou igual a 90 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 150 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte de um programa de TRA. O desfecho co-primário de eficácia foi a taxa de gravidez em curso e número de oócitos recuperados. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que dois dias de (rec)FSH foram necessários para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH foi administrado no dia do hCG para este estudo).

No estudo PURSUE, 1.390 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 35 e 42 anos e com peso corporal maior ou igual a 50 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 150 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte do programa TRA. O desfecho primário de eficácia foi a taxa de gravidez vital e o número de oócitos recuperados foi um desfecho secundário de eficácia. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que um dia de (rec)FSH foi necessário para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH não foi administrado no dia do hCG para este estudo).

Número de oócitos recuperados

No três estudos, o tratamento com injeção única de Alfacorifolitropina, 100 ou 150 mcg, nos sete primeiro dias de EOC, resultou em um número elevado de oócitos recuperados comparados à dose diária de (rec)FSH. Porém, as diferenças estavam dentro da equivalência predefinida (ENGAGE e ENSURE) ou das margens de não-inferioridade (PURSUE). Veja a Tabela 1 a seguir.

Tabela 1: Número médio de oócitos recuperados dos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

Parâmetro	ENSURE (18-36 anos) (peso corporal menor ou igual a 60 kg)		ENGAGE (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)		PURSUE (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
---	Alfacorifolitropina 100 µg	(rec)FSH 150 UI	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 200 UI	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 300 UI
	N=268	N=128	N=756	N=750	N=694	N=696
Número médio de oócitos	13,3	10,6	13,8	12,6	10,7	10,3
Diferença [95% IC]	2,5 [1,2; 3,9]		1,2 [0,5; 1,9]		0,5 [-0,2;1,2]

Gravidez de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE

No estudo ENGAGE, a não-inferioridade foi demonstrada pela taxa de gravidez em curso entre Alfacorifolitropina e (rec)FSH, sendo a taxa de gravidez em curso definida como a presença de, pelo menos, um feto com atividade cardíaca avaliado, pelo menos, na décima semana após a transferência embrionária.

No estudo PURSUE, a não-inferioridade foi demonstrada pela taxa de gravidez vital entre Alfacorifolitropina e (rec)FSH, sendo a taxa de gravidez vital definida como a porcentagem de mulheres com pelo menos um feto com atividade cardíaca avaliado na 5ª ou 6ª semana após a transferência embrionária.

Os resultados de gravidez de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE estão resumidos na Tabela 2 a seguir.

Tabela 2: Resultados de gravidez dos ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

Parâmetro	Ciclos frescos do ENGAGE† (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)			Ciclos frescos do PURSUE‡ (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
---	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 200 UI	Diferença [95% IC]	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 300 UI	Diferença [95% IC]
---	N=756	N=750	---	N=694	N=696	---
Taxa de gravidez vital	39,9%	39,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	23,9%	26,9%	-3,0 [-7,3; 1,4]
Taxa de gravidez em curso	39,0%	38,1%	1.1 [-3,8; 5,9]	22,2%	24,0%	-1,9 [-6,1; 2,3]
Taxa de natalidade*	35,6%	34,4%	1,3 [-3,5; 6,1]	21,3%	23,4%	-2,3 [-6,5; 1,9]

^†O desfecho primário de eficácia no estudo ENGAGE foi gravidez em curso (avaliado pelo menos, na décima semana após a transferência embrionária).
^‡O desfecho primário de eficácia no estudo PURSUE foi a taxa de gravidez vital definida como a porcentagem de mulheres com pelo menos um feto com atividade cardíaca avaliado na 5ª ou 6ª semana após a transferência embrionária.
^*A taxa de natalidade foi o desfecho secundário de eficácia nos estudos ENGAGE e PURSUE.

Nestes estudos clínicos, o perfil de segurança de uma única injeção de Alfacorifolitropina foi comparável à aplicação diária de injeções de (rec)FSH.

Gravidez a partir de ciclos de Transferência de Embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE

O acompanhamento do estudo de TEC para o estudo ENGAGE incluiu mulheres que tiveram pelo menos um embrião descongelado para uso até pelo menos um ano após a criopreservação. O número médio de embriões transferidos nos ciclos de TEC do ENGAGE foi 1,7 em ambos os grupos de tratamentos.

O acompanhamento do estudo de TEC para o estudo PURSUE incluiu mulheres que tiveram pelo menos um embrião descongelado para uso em até dois anos da data da última criopreservação para este estudo. O número médio de embriões transferidos nos ciclos de TEC do PURSUE foi de 2,4 em ambos os grupos de tratamento. Este estudo também forneceu dados de segurança sobre as crianças nascidas a partir de embriões criopreservados.

Os resultados de gravidez dos ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE estão resumidos na Tabela 3 a seguir.

Tabela 3: Resultados de gravidez dos ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

---	Ciclos de TEC do estudo ENGAGE (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)						Ciclos de TEC do estudo PURSUE (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
	Alfacorifolitropina 150 µg			(rec)FSH 200 UI			Alfacorifolitropina 150 µg			(rec)FSH 300 UI
	n	N	%	n	N	%	n	N	%	n	N	%
Ciclo de TEC 1ª
Gravidez em curso	55	148	37,2	45	147	30,6	43	152	28,3	42	145	29,0
Natalidade	---	---	---	---	---	---	43	152	28,3	41	145	28,3
Ciclo de TEC 2ª
Gravidez em curso	9	38	23,7	9	31	29,0	8	23	34,8	6	14	42,9
Natalidade	---	---	---	---	---	---	8	23	34,8	6	14	42,9
Ciclo de TEC 3ª
Gravidez em curso	1	9	11,1	0	4	0,0	2	5	40,0	1	4	25,0
Natalidade	---	---	---	---	---	---	2	5	40,0	1	4	25,0
Ciclo de TEC 4ª
Gravidez em curso	0	3	0,0	0	1	0,0	0	1	0,0	2	2	100,0
Natalidade	---	---	---	---	---	---	0	1	0,0	2	2	100,0
Ciclo de TEC 5ª
Gravidez em curso	0	2	0,0	0	1	0,0	---	---	---	---	---	---
Natalidade	---	---	---	---	---	---	---	---	---	---	---	--

n = número de mulheres com o evento.
N = número total de mulheres.
^a Por transferência embrionária.

Gravidez resultante da adição de ciclos de TEC aos de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE (Taxa cumulativa de gravidez vital)

A taxa cumulativa de gravidez vital (por mulher e por ciclo) foi calculada baseada nos resultados dos ciclos frescos e subsequente TEC de um único coorte de mulheres que receberam Alfacorifolitropina ou (rec)FSH nos estudos ENGAGE e PURSUE.

A taxa cumulativa de gravidez vital do estudo ENGAGE em mulheres tratadas com injeção única de 150 mcg de Alfacorifolitropina foi similar as mulheres tratadas diariamente com 200 UI de (rec)FSH.

A taxa cumulativa de gravidez vital do estudo PURSUE em mulheres tratadas com injeção única de 150 mcg de Alfacorifolitropina foi similar as mulheres tratadas diariamente com 300 UI de (rec)FSH.

Os resultados de gravidez estão resumidos na Tabela 4 a seguir.

Tabela 4: Resultados de gravidez de ciclos frescos de TRA combinados com ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

Parâmetro	ENGAGE (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)		PURSUE (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
---	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 200 UI	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 300 UI
Taxa cumulativa de gravidez vital por mulher†	N=756	N=750	N=694	N=696
	48,1%	46,0%	31,1%	33,0%
Taxa cumulativa de gravidez vital por ciclo ‡	Nc=980	Nc=974	Nc=875	Nc=861
	37,7%	35,8%	25,6%	28,0%

N= Número de mulheres.
Nc= Número de ciclos.
^†A taxa cumulativa de gravidez vital foi calculada por mulher e baseada nos ciclos frescos e de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE.
^‡A taxa cumulativa de gravidez vital foi calculada por ciclo e baseada nos ciclos frescos e de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE.

Malformações congênitas reportadas em crianças nascidas a partir dos ciclos de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC)

Após a utilização de Alfacorifolitropina, 61 crianças nasceram após o ciclo de TEC no estudo de acompanhamento do PURSUE e 607 crianças nasceram após os ciclos frescos de TRA nos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE combinados. A taxa de malformações congênitas (maior e menor combinadas) reportadas em crianças nascidas após o ciclo de TEC no estudo de acompanhamento PURSUE (16,4%) foi similar a reportada em crianças nascidas após os ciclos frescos de TRA nos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE combinados (16,8%).

Imunogenicidade

Das 2.511 mulheres tratadas com Alfacorifolitropina que foram avaliadas para a formação de anticorpos pós-tratamento, quatro (0,16%) tiveram evidência de formação de anticorpos, incluindo três que foram expostas apenas uma vez ao Alfacorifolitropina, e uma que foi exposta duas vezes ao Alfacorifolitropina. Em cada caso, esses anticorpos foram não-neutralizantes e não interferiram na resposta da estimulação ou na resposta fisiológica normal do eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Ovariano (HHO). Duas das quatro mulheres engravidaram durante o mesmo ciclo de tratamento em que os anticorpos foram detectados, sugerindo que a presença de anticorpos não-neutralizantes após estimulação com Alfacorifolitropina não é clinicamente relevante.

Eletrofisiologia cardíaca⁵

Em um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado com 4 períodos, controlado com placebo e com o ativo, 70 mulheres saudáveis na pós-menopausa receberam uma única dose terapêutica subcutânea de 150 mcg de alfacorifolitropina, uma única dose supraterapêutica subcutânea de 240 mcg de alfacorifolitropina, 400 mg de moxifloxacina oral e placebo. Ambas doses de alfacorifolitropina não prolongaram o intervalo QTc em até 216 horas após a dose. Após retorno aos valores basais e ajuste com placebo, a variação máxima média do intervalo QTc após administração de uma dose terapêutica de 150 mcg de alfacorifolitropina foi 1,4 ms (IC 95% unilateral superior: 3,4 ms). Após administração de uma dose supraterapêutica de 240 mcg de alfacorifolitropina, a variação máxima média do intervalo QTc foi 1,2 ms (IC 95% unilateral superior: 3,6 ms).

Referências bibliográficas:

1 - Mauw von E, Elbers J, Witjes H, Zandvliet AS, Hermens Y. A phase III, randomized, double-blind, active-controlled, equivalence clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of 100 μg Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian stimulation (COS) using daily recombinant FSH (recFSH) as a reference. Clinical Trial Report on Protocol 107012. Report no. INT00051394, October 2011, Module 5.3.5.1.
2 - Koper NP, Witjes H, IJzerman-Boon PC, Janssens CJJG. H. A phase III, randomized, double-blind, active-controlled, non-inferiority clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian stimulation using daily recombinant FSH as a reference. Clinical Trial Report on Protocol 38819. Report no. INT00043029, October 2011, Module 5.3.5.1.
3 - Stegmann B, Vitjes H, Amorin G. A Phase III, Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Non-Inferiority Trial to Investigate the Efficacy and Safety of a Single Injection of MK-8962 (CORIFOLLITROPIN ALFA) to Induce Multifollicular Development for Controlled Ovarian Stimulation (COS) Using Daily Recombinant FSH (recFSH) as a Reference in Women Aged 35 to 42 Years (PURSUE). Clinical Trial Report on Protocol P06029. August 2014, Module 5.3.5.1
4 - Stegmann B, Gates D, Guan Y. Follow-up protocol to collect the outcome and safety of frozen/thawed embryo transfer (FTET) cycles after cryopreservation of embryos in clinical study P06029 (Phase 3; Protocol No. P06031/P017). Clinical Trial Report on Protocol P06031/P017. August 2015, Module 5.3.5.4
5 – de Kam PJ, van Kuijk JH, Zandvliet AS, Thomsen T. Single therapeutic and supratherapeutic doses of corifollitropin alfa, a sustained follicle stimulant, do not prolong the QTcF-interval in healthy postmenopausal volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015 Sep;53(9):772-82. doi: 10.5414/CP202363.

Características Farmacológicas

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A alfacorifolitropina é uma glicoproteína produzida nas células de ovário de hamster chinês por tecnologia recombinante de DNA, utilizando um meio de cultura definido quimicamente sem adição de antibióticos, proteínas de origem animal ou humana (livre de proteínas) ou quaisquer outros componentes de origem animal ou humana.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema reprodutor, gonadotropinas.
Código ATC: G03GA09.

A alfacorifolitropina é designada como um estimulante folicular sustentado, com o mesmo perfil farmacodinâmico do hormônio folículo-estimulante recombinante (rec)FSH, mas com uma duração da atividade do FSH acentuadamente prolongada. Devido à sua capacidade de iniciar e manter o crescimento folicular múltiplo durante uma semana inteira, uma única injeção subcutânea da dose recomendada de Alfacorifolitropina pode substituir as primeiras sete injeções de qualquer preparação de uso diário de (rec)FSH em um ciclo de tratamento de Estimulação Ovariana Controlada (EOC). A longa duração da ação do FSH foi atingida pela adição de um peptídeo carboxi-terminal da subunidade beta da gonadotropina coriônica humana (hCG) à cadeia beta do FSH humano. A alfacorifolitropina não possui atividade intrínseca do LH/hCG.

Propriedades farmacocinéticas

Parâmetros farmacocinéticos da alfacorifolitropina foram avaliados após administração subcutânea em mulheres submetidas ao ciclo de tratamento EOC.

Devido à longa meia vida de eliminação, após a administração da dose recomendada, as concentrações séricas da alfacorifolitropina são suficientes para manter o crescimento folicular múltiplo sustentado durante uma semana inteira. Portanto, uma única injeção subcutânea de Alfacorifolitropina pode ser usada como alternativa às primeiras sete injeções diárias de (rec)FSH na EOC para o desenvolvimento de múltiplos folículos e gravidez em programa de Tecnologia em Reprodução Assistida (TRA).

O peso corporal é um determinante da exposição à alfacorifolitropina. A exposição média de alfacorifolitropina (AUC) após uma injeção subcutânea única é de 665 horas*ng/mL (426 - 1.037 horas*ng/mL¹ ) e é semelhante após a administração de 100 mcg de alfacorifolitropina em mulheres com peso corporal menor ou igual a 60 kg e de 150 mcg de alfacorifolitropina em mulheres com peso corporal acima de 60 kg.

Absorção

Após a injeção subcutânea única de Alfacorifolitropina, as concentrações séricas máximas (Cmax) média da alfacorifolitropina são de 4,24 ng/mL (2,49-7,21 ng/mL¹ ) e são atingidas na média Tmax de 44 horas (35 a 57 horas¹ ) após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 58% (48 a 70%¹ ).

Distribuição

A distribuição, metabolismo e eliminação da alfacorifolitropina são muito semelhantes aos de outras gonadotropinas, tais como o FSH, hCG e LH. Após a absorção para o sangue, a alfacorifolitropina se distribui principalmente aos ovários e rins. A eliminação ocorre predominantemente através dos rins. O volume de distribuição no estado estacionário é de 9,2 L (6,5 – 13,1 L¹ ). A exposição à alfacorifolitropina aumenta proporcionalmente com a dose dentro do intervalo de 60 mcg a 240 mcg.

Eliminação

A alfacorifolitropina apresenta meia vida (t_1\2) de eliminação de 70 horas (59-82 horas¹ ) e clearance de 0,13 L/h (0,10 – 0,18 L/h¹ ). A eliminação da alfacorifolitropina ocorre predominantemente através dos rins, e a taxa de eliminação pode ser reduzida em pacientes com insuficiência renal. O metabolismo hepático contribui em menor extensão para a eliminação da alfacorifolitropina.

¹Variação prevista em 90% das pacientes.

Outras populações especiais

Insuficiência hepática

Apesar de não estarem disponíveis dados de pacientes comprometidos hepaticamente, é improvável que a insuficiência hepática afete o perfil farmacocinético da alfacorifolitropina.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não evidenciaram perigo especial para humanos, com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetidas, bem como de farmacologia de segurança.

Os estudos de toxicologia reprodutiva em ratos e coelhos indicaram que a alfacorifolitropina não afeta adversamente a fertilidade. A administração da alfacorifolitropina em ratos e coelhos antes e logo após o acasalamento e durante o início da gravidez, resultou em embriotoxicidade. Em coelhos, quando administrado anteriormente ao acasalamento, foi observada teratogenicidade.

Ambas embriotoxicidade e teratogenicidade são consideradas uma consequência do estado superovulatório do animal, não capaz de suportar um número de embriões acima de um teto fisiológico. A relevância destes achados para o uso clínico de Alfacorifolitropina é limitada.

• Bula do Profissional do Medicamento Elonva^®.

Estimulação do Desenvolvimento Folicular, Folículos Múltiplos, Tratamento de Reprodução Assistida