Bula do Alfaeftrenonacogue

Alfaeftrenonacogue é uma proteína de fusão recombinante do fator IX de coagulação-Fc, indicado para adultos e crianças (≥12 anos de idade) previamente tratados, com hemofilia B (deficiência congênita de fator IX de coagulação) para:

• Controle e prevenção de episódios hemorrágicos.
• Manejo perioperatório (profilaxia cirúrgica).
• Profilaxia de rotina para prevenir ou reduzir a frequência de episódios hemorrágicos.

Alfaeftrenonacogue não é indicado para indução de tolerância do sistema imune em pacientes com hemofilia B.

Alfaeftrenonacogue é contraindicado a pacientes que possuem histórico conhecido de reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, ao produto ou aos seus componentes.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar (sacarose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Uso exclusivo via intravenosa após reconstituição.

Ler as instruções de uso antes de iniciar o uso de Alfaeftrenonacogue e a cada vez que adquirir um novo produto. Pode haver novas informações. Esta informação não substitui a discussão com o profissional de saúde sobre suas condições médicas ou seu tratamento.

O profissional de saúde deve demonstrar como reconstituir e administrar Alfaeftrenonacogue ao paciente ou seu cuidador na primeira vez em que Alfaeftrenonacogue for utilizado.

Verificar o prazo de validade no kit de Alfaeftrenonacogue.

Não utilizar o produto além de seu prazo de validade.

Deixar o frasco-ampola de Alfaeftrenonacogue e o diluente atingirem temperatura ambiente.

Não utilizar fontes de aquecimento externas, tais como colocar o frasco-ampola e/ou diluente em água quente.

Procurar uma superfície de trabalho limpa, plana e reunir todo o material que será necessário para reconstituir e administrar Alfaeftrenonacogue.

Lavar as mãos com água e sabão. Deve-se utilizar uma técnica asséptica (limpa e livre de bactérias) durante o procedimento.

Reconstituição

Uso intravenoso apenas após a reconstituição do produto.

Reconstituir Alfaeftrenonacogue apenas com o diluente que acompanha o produto (solução de cloreto de sódio 0,325%).

1. Remover a tampa de plástico do frasco-ampola de Alfaeftrenonacogue. Limpar a tampa de borracha do frasco-ampola com um algodão embebido em álcool e deixar a tampa de borracha secar. Após a limpeza, não tocar a tampa de borracha com sua mão ou permitir que a tampa toque em qualquer superfície.
2. Remover completamente o verso da embalagem do adaptador para frasco-ampola pela remoção da cobertura da embalagem. Não remover o adaptador para frasco-ampola da embalagem e não tocar no interior do adaptador para frasco-ampola.
3. Manter o frasco-ampola sobre uma superfície plana. Segurar a embalagem do frasco-ampola com uma mão e, utilizando a outra mão, colocar o adaptador sobre o frasco-ampola. A ponta do adaptador deve ser colocada diretamente acima do centro da tampa de borracha.
4. A ponta do adaptador deve ser colocada diretamente acima do centro da tampa de borracha. Empurrar o adaptador para frasco-ampola para baixo até que a ponta perfure o centro da tampa do frasco-ampola e esteja completamente inserida.
5. Levantar a embalagem do adaptador para frasco-ampola e descartar a embalagem de cobertura.
6. Utilizar somente a seringa de diluente fornecida na embalagem de Alfaeftrenonacogue. Segurar o êmbolo pelo disco circular. Colocar a ponta da haste do êmbolo na extremidade da seringa. Girar no sentido horário até que esteja bem conectado.
7. Com uma mão, segurar a seringa do diluente abaixo da tampa, com a tampa virada para cima. Certifique-se que esteja utilizando a seringa de diluente pela parte estriada diretamente abaixo da tampa. Não usar caso a tampa tenha sido removida ou não estiver bem conectada.
8. Com a outra mão, segurar a tampa e dobrá-la em um ângulo de 90° até que a tampa seja rompida. Após a tampa se romper, você verá a ponta de vidro da seringa. Não tocar a ponta de vidro da seringa ou o interior da tampa.
9. Certifique-se que o frasco-ampola esteja sobre uma superfície plana. Inserir a ponta da seringa na abertura do adaptador. Girar a seringa no sentido horário até que esteja firmemente conectada ao adaptador.
10. Pressionar lentamente o êmbolo para injetar todo o diluente no frasco-ampola. O êmbolo pode subir um pouco após este processo. Isto é normal.
11. Com a seringa ainda conectada ao adaptador, agitar suavemente o frasco-ampola até que o produto esteja completamente dissolvido. A solução final deve ser límpida a levemente opalescente e incolor. Não agitar. Não utilizar Alfaeftrenonacogue reconstituído se a solução contiver partículas visíveis ou estiver turva.
Se você estiver utilizando mais de um frasco-ampola, interromper a preparação nesta etapa e proceder conforme as instruções para combinação de dois ou mais frascos-ampola de Alfaeftrenonacogue.
12. Certifique-se que o êmbolo esteja completamente pressionado. Inverter o frasco-ampola de cabeça para baixo. Puxar lentamente o êmbolo para aspirar a solução para dentro da seringa. Tenha cuidado para não puxar o êmbolo completamente para fora da seringa.
13. Retirar cuidadosamente a seringa do adaptador para frasco-ampola e descartar o frasco-ampola com o adaptador ainda conectado. Não tocar a ponta da seringa ou o interior da tampa.
14. Utilizar Alfaeftrenonacogue reconstituído o mais rápido possível, não mais do que 3 horas após a reconstituição. Proteger da incidência direta dos raios do sol. Não refrigerar após a reconstituição.

Combinação de dois ou mais frascos-ampola (“Pooling”)

“Pooling” é o processo de combinação de dois ou mais frascos-ampola em uma seringa maior (não na seringa de diluente) antes da administração intravenosa.

Para combinar dois ou mais frascos-ampola de Alfaeftrenonacogue, após a etapa 10 acima, seguir os seguintes passos:

Certifique-se de deixar o adaptador para frasco-ampola conectado ao frasco-ampola, uma vez que este será necessário para conectar à seringa maior do tipo luer lock.

Não desconectar a seringa de diluente ou a seringa maior do tipo luer lock até que esteja pronto para conectar a seringa maior do tipo luer lock ao próximo frasco-ampola (com o adaptador para frascoampola conectado).

1. Remover a seringa de diluente do adaptador para frasco-ampola girando no sentido anti-horário até que esteja completamente desconectada.
2. Conectar a seringa maior do tipo luer lock separada, girando no sentido horário até que esteja firmemente conectada.
3. Puxar a haste do êmbolo lentamente para aspirar a solução para dentro da seringa. Repetir este procedimento com cada frasco-ampola que será utilizado. Após reunir a dose necessária, proceder à administração utilizando a seringa maior do tipo luer lock.

Administração

Somente para injeção intravenosa

Alfaeftrenonacogue é administrado por infusão intravenosa após reconstituição do produto em pó com o diluente.

O profissional de saúde deve ensinar como infundir Alfaeftrenonacogue. Uma vez ensinada a auto-infusão, você pode seguir estas instruções.

Não administrar Alfaeftrenonacogue reconstituído se este contiver material particulado, apresentar descoloração, ou se estiver turvo.

Alfaeftrenonacogue deve ser administrado apenas com o conjunto de infusão que acompanha o produto.

1. Conectar a seringa à extremidade do tubo do conjunto de infusão que acompanha o produto, girando no sentido horário até que esteja firmemente conectado. Não administrar Alfaeftrenonacogue reconstituído no mesmo tubo ou recipiente com outros medicamentos.
2. Aplicar um torniquete e limpar a área da pele onde será realizada a infusão, utilizando um lenço com álcool.
3. Empurrar o êmbolo até que todo o ar seja retirado da seringa e Alfaeftrenonacogue tenha atingido o final do tubo do conjunto de infusão. Não forçar Alfaeftrenonacogue através da agulha.
4. Remover a tampa de proteção da agulha do conjunto de infusão. Inserir a agulha do conjunto de infusão na veia. Remover o torniquete. Sempre verificar se a agulha está inserida adequadamente quando realizar a administração intravenosa.
5. Pressionar lentamente o êmbolo na seringa para administrar Alfaeftrenonacogue. Alfaeftrenonacogue deve ser injetado intravenosamente ao longo de vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente. A pequena quantidade de produto remanescente no conjunto de infusão não afetará o tratamento.
6. Após a infusão de Alfaeftrenonacogue, remover o conjunto de infusão e utilizar uma compressa de gaze estéril para pressionar o local da infusão durante vários minutos. Aplicar um curativo se necessário. Após a infusão de Alfaeftrenonacogue, remover e descartar qualquer solução medicamentosa não utilizada, frasco(s)-ampola vazio(s) e quaisquer outros acessórios médicos utilizados em um recipiente de descarte apropriado.

Posologia

Pacientes não previamente tratados

A segurança e a eficácia de Alfaeftrenonacogue não foram estabelecidas em pacientes não previamente tratados.

Orientações para Dosagem

Iniciar o tratamento com Alfaeftrenonacogue sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado, com experiência no tratamento de hemofilia B.

A dose e duração do tratamento dependerão da gravidade da deficiência do fator IX de coagulação, da localização e extensão da hemorragia, perfil farmacocinético e do estado clínico do paciente.

Os pacientes podem apresentar uma farmacocinética (por exemplo: meia-vida, recuperação in vivo) e respostas clínicas variadas. A dosagem e frequência de administração de Alfaeftrenonacogue deve levar em conta a resposta clínica individual. Cada rótulo do frascoampola de Alfaeftrenonacogue declara a potência de fator IX em unidades internacionais (UI). A potência de Alfaeftrenonacogue é atribuída utilizando um ensaio in vitro com base no tempo de trombloplastina parcial ativada (TTPA), o teste de coagulação de um estágio, calibrado contra o padrão internacional da Organização Mundial da Saúde (OMS) para concentrados de fator IX.

Medidas de atividade do fator IX em laboratório clínico podem ser afetadas pelo tipo de reagente TTPA ou padrão laboratorial utilizado (ver item 5. Advertências e Precauções). Um UI de Alfaeftrenonacogue por kg de peso corporal aumenta o nível de fator IX circulante em 1% (UI/dL).

Estimar a dose necessária ou o aumento do pico in vivo esperado no nível de fator IX, expresso em UI/dL (ou % do normal), utilizando as seguintes fórmulas:

UI/dL (ou % do normal) = [Dose Total (UI) / peso corporal (kg)] x recuperação (UI/dL por UI/kg);

Dose (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator IX (UI/dL ou % do normal) x recíproco da recuperação (UI/kg por UI/dL).

Para pacientes com idade igual ou superior a 12 anos, um ajuste de dose geralmente não é necessário.

Controle e prevenção de episódios hemorrágicos

A posologia de Alfaeftrenonacogue para controle e prevenção de episódios hemorrágicos é fornecida na Tabela 7.

Tabela 7: Posologia para controle e prevenção de episódios hemorrágicos

Gravidade do sangramento	Nível de fator IX requerido (UI/dL ou % do normal)	Intervalo de doses (horas)
Menor e moderada Por exemplo: hemartroses não complicadas, músculo superficial (exceto iliopsoas) sem comprometimento neurovascular, tecidos moles superficiais, membranas mucosas.	30-60	Repetir a cada 48 horas se houver evidências adicionais de sangramento.
Maior Por exemplo: Iliopsoas e músculo profundo com lesão neurovascular, ou perda substancial de sangue; faríngeo, retrofaríngeo, retroperitônio, Sistema Nervoso Central.	80-100	Considerar repetir a dose após 6 a 10 horas e então a cada 24 horas durante os 3 primeiros dias. Devido ao período de meia-vida longo de Alfaeftrenonacogue, a dose pode ser reduzida e a frequência da administração pode ser estendida após o terceiro dia para cada 48 horas ou um período maior, até a hemorragia cessar e a recuperação seja atingida.

Manejo perioperatório

A posologia de Alfaeftrenonacogue para o manejo perioperatório é fornecida na Tabela 8.

Tabela 8: Posologia para manejo perioperatório

Tipo de cirurgia	Nível de fator IX circulante requerido (UI/dL ou % do normal)	Intervalo entre doses (horas)
Menor (incluindo extração dentária simples)	50 a 80	Uma única infusão pode ser suficiente. Repetir conforme necessário após 24-48 horas até a hemorragia cessar e a recuperação seja atingida.
Maior	60 a 100 (nível inicial)	Considerar uma dose repetida após 6 a 10 horas e então a cada 24 horas durante os 3 primeiros dias. Devido ao período de meia-vida longo de Alfaeftrenonacogue, a dose pode ser reduzida e a frequência da administração em um cenário pós-cirúrgico pode ser estendida após o 3º dia para cada 48 horas ou um período maior, até hemorragia cessar e a recuperação seja atingida.

Profilaxia de Rotina

O regime posológico inicial recomendado é de 50 UI/kg, uma vez por semana, ou 100 UI/kg, uma vez a cada 10 dias.

Ajustar o regime de administração baseado na resposta individual.

As reações adversas comuns (incidência ≥1%) relatadas nos estudos clínicos foram dor de cabeça, parestesia oral e uropatia obstrutiva.

Experiência em Estudos Clínicos

Alfaeftrenonacogue foi avaliado em dois estudos completos de fase 3 e um estudo de extensão em andamento, em pacientes previamente tratados com hemofilia B grave (≤2% de atividade de fator IX endógeno). Um total de 153 pacientes foi tratado até 17 de outubro de 2014. Trinta pacientes (19,6%) eram pacientes pediátricos menores de 12 anos de idade, 11 pacientes (7,2%) eram adolescentes (12 a <18 anos de idade) e 112 pacientes (73,2%) eram adultos (≥18 anos de idade). Houve 123 pacientes (80,4%) tratados durante pelo menos 52 semanas e 93 pacientes (60,8%) tratados durante pelo menos 104 semanas. O número total de dias de exposição foi de 17.080, com uma mediana de 100 (intervalo de 1-351) dias de exposição por paciente.

As reações adversas ao medicamento foram notificadas em 14 de 153 (9,2%) pacientes tratados com Alfaeftrenonacogue. As reações adversas ao medicamento são consideradas como eventos adversos avaliados pelo investigador como relacionados ou possivelmente relacionados com o tratamento com Alfaeftrenonacogue. As reações adversas ao medicamento estão resumidas na Tabela 9.

Nenhum paciente foi retirado do estudo devido a uma reação adversa ao medicamento. Nos estudos, não foram detectados inibidores e nenhum evento de anafilaxia foi relatado.

Tabela 9: Resumo de reações adversas relatados para Alfaeftrenonacogue

¹ O programa clínico de Alfaeftrenonacogue incluiu 153 pacientes previamente tratados em profilaxia de rotina ou episódica (conforme demanda) a partir de dois estudos completos e um estudo de extensão em andamento até 17 de outubro de 2014.
² A frequência de reações adversas é baseada na seguinte escala: muito comum (≥1/10); Comum (≥1/100 e <1/10), Incomum (≥1/1.000 e <1/100), Rara (≥1/10.000 e <1/1.000), Muito rara (<1/10.000)

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não há interações medicamentosas conhecidas relatadas com o uso de Alfaeftrenonacogue. Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa com o produto.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade do tipo alérgica, incluindo anafilaxia, foram relatadas durante o uso de medicamentos de reposição do fator IX de coagulação e são possíveis com o uso de Alfaeftrenonacogue. Os primeiros sintomas de reações alérgicas, que podem progredir para anafilaxia, incluem angioedema, sensação de aperto no peito, hipotensão, rash, náusea, vômito, parestesia, agitação, sibilo e dispneia. O uso de Alfaeftrenonacogue deve ser interrompido se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, e o tratamento adequado deve ser iniciado.

Anticorpos neutralizantes (inibidores)

Pacientes que utilizam Alfaeftrenonacogue devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores de fator IX de coagulação através de observações clínicas e exames laboratoriais adequados. A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) do fator IX foi relatada durante a terapia de reposição no tratamento de hemofilia B. Se o nível de fator IX plasmático do paciente não aumentar conforme o esperado ou se a hemorragia não for controlada após a administração de Alfaeftrenonacogue, deve-se suspeitar da presença de um inibidor (anticorpos neutralizantes), e devem ser realizados os testes adequados.

Pacientes com inibidores do fator IX podem ter um maior risco de anafilaxia mediante a subsequente exposição ao fator IX. Os pacientes que apresentam reações alérgicas devem ser avaliados quanto à presença de um inibidor. Os pacientes devem ser observados atentamente quanto a sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda, particularmente durante as fases iniciais de exposição ao produto.

Complicações tromboembólicas

O uso de produtos contendo fator IX de coagulação foi associado ao desenvolvimento de complicações tromboembólicas, especialmente em indivíduos que recebem infusão contínua através de cateter venoso central. Alfaeftrenonacogue deve ser administrado por infusão em bolus ao longo de vários minutos.

A segurança da administração de Alfaeftrenonacogue por infusão contínua não foi estabelecida.

Testes laboratoriais de monitoramento

Para confirmar que os níveis de fator IX foram atingidos e mantidos, a atividade plasmática de fator IX deve ser monitorada por meio de teste de coagulação de um estágio. Os resultados de fator IX podem ser afetados pelo tipo de reagente TTPA usado. O resultado do teste de coagulação de um estágio utilizando reagente TTPA à base de caulim provavelmente resultará em uma subestimação do nível de atividade.

O desenvolvimento de inibidores de fator IX deve ser monitorado se os níveis de atividade plasmática no plasma não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com a dose recomendada de Alfaeftrenonacogue. O teste de Bethesda deve ser realizado para determinar se inibidores de fator IX estão presentes.

Gravidez

Categoria de risco na Gravidez: C.

Não foram realizados estudos de reprodução em animais com Alfaeftrenonacogue. Foi demonstrado que Alfaeftrenonacogue atravessa a placenta em camundongos. A experiência sobre a utilização de fator IX durante a gravidez e amamentação não está disponível. Não se sabe se Alfaeftrenonacogue pode afetar a capacidade reprodutiva ou causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Alfaeftrenonacogue deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto

Não há informações disponíveis sobre o efeito da terapia de reposição de fator IX no trabalho de parto. Utilizar o produto apenas se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Lactação

Não se sabe se Alfaeftrenonacogue é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cuidado ao administrar Alfaeftrenonacogue a mulheres lactantes.

Uso pediátrico

Foram avaliadas a segurança, a eficácia e a farmacocinética de Alfaeftrenonacogue em pacientes pediátricos previamente tratados com 12 a <18 anos de idade no estudo completo de fase 3. Não é necessário um ajuste de dose para adolescentes com 12 a <18 anos de idade.

Uso em idosos

Os estudos clínicos com Alfaeftrenonacogue não incluíram número suficiente de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se esta população apresenta resposta diferente de pacientes mais jovens. A seleção da dose para pacientes idosos deve ser individualizada.

Insuficiência renal

O uso de Alfaeftrenonacogue não foi avaliado em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos específicos de Alfaeftrenonacogue em pacientes com insuficiência hepática.

Resultados de Eficácia

A segurança, eficácia e farmacocinética de Alfaeftrenonacogue foram avaliadas em um estudo multicêntrico, aberto, pivotal de Fase 3. Este estudo comparou a eficácia de dois regimes de tratamento profilático até o tratamento episódico (conforme demanda), determinou a eficácia hemostática no tratamento de episódios hemorrágicos e determinou eficácia hemostática durante o manejo perioperatório de pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte. Um total de 123 pacientes previamente tratados (PPTs), com idade entre 12 a 71 anos, com hemofilia B grave (atividade endógena de fator IX de coagulação ≤ 2%) foram acompanhados por até 77 semanas.

Sessenta e três pacientes no braço de intervalo fixo semanal receberam Alfaeftrenonacogue para a profilaxia de rotina, a partir de uma dose inicial de 50 UI/kg. A dose foi ajustada para manter níveis séricos mínimos de fator IX entre 1% e 3% acima do nível basal ou superior, conforme clinicamente indicado para evitar o sangramento. A dose semanal mediana durante os últimos 6 meses de estudo, em 58 pacientes que estavam no estudo durante pelo menos nove meses, foi de 40,7 UI/kg (intervalo interquartil: 32,3, 54,1).

Vinte e nove pacientes no braço de intervalo individualizado receberam Alfaeftrenonacogue para a profilaxia de rotina a uma dose de 100 UI/kg a cada 10 dias, com o intervalo ajustado para manter níveis séricos mínimos de fator IX entre 1% e 3% acima do nível basal ou superior, conforme clinicamente indicado para prevenir o sangramento. O intervalo mediano durante os últimos 6 meses, em 26 pacientes que estavam no estudo durante pelo menos nove meses, foi de 13,8 dias (intervalo interquartil, 10,5, 14,0).

Vinte e sete pacientes receberam Alfaeftrenonacogue conforme necessário para o tratamento de episódios de hemorragia, no braço de tratamento episódico (conforme demanda).

Doze pacientes receberam Alfaeftrenonacogue para o manejo perioperatório em 14 procedimentos cirúrgicos de grande porte. Quatro pacientes neste braço não participaram de outros braços de tratamento.

Controle de Sangramento

Um total de 636 eventos hemorrágicos foi observado em 114 pacientes nos braços de profilaxia de intervalo fixo semanal, profilaxia de intervalo individualizado e tratamento episódico (conforme demanda). A avaliação da resposta para cada injeção foi registrada pelos pacientes 8-12 horas póstratamento. Uma escala de avaliação de 4 pontos de excelente, boa, moderada e sem resposta foi utilizada para avaliar a resposta. Os episódios de sangramento são resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resumo de Eficácia no Controle de Sangramento

Episódios hemorrágicos	(N= 636)
Nº de injeções para tratar o episódio hemorrágico	1 injeção 575 (90,4%)
	2 injeções 44 (6,9%)
	3 injeções 17 (2,7%)
Dose mediana média por injeção (UI/kg) para tratar o episódio hemorrágico (IQR)	46,07
	(32,86, 57,03)
Resposta à primeira injeção	(N= 613)
Excelente ou boa	513 (83,7%)
Moderada	90 (14,7%)
Sem resposta	10 (1,6%)

Profilaxia de rotina

Houve uma redução na taxa anualizada de hemorragia (TAH) de 83% (76% a 89%) para os pacientes no braço de intervalo fixo semanal e uma redução de 87% (80% a 92%) para os pacientes no braço de intervalo individualizado, em comparação ao braço de tratamento episódico (conforme demanda) baseado em um modelo binomial negativo. A duração mediana do tratamento no estudo foi de 51,4 semanas (intervalo <1-77). Uma comparação das taxas anuais de sangramento em pacientes passíveis de avaliação para eficácia é resumida na Tabela 2.

Tabela 2: Resumo da taxa anualizada de hemorragia (TAH) mediana (IQR)1 por braço de tratamento em pacientes ≥12 anos de idade

¹Mediana (intervalo interquartil, 25º e 75º percentis).

Manejo Perioperatório

Cirurgias de grande porte

A eficácia hemostática foi avaliada em vinte e oito (28) cirurgias de grande porte em dezoito (18) pacientes (≥17 anos) no estudo completo de fase 3 e no estudo de extensão em andamento. Das 28 cirurgias de grande porte, 23 cirurgias (82,1%) requereram uma dose pré-operatória para manter a hemostase durante a cirurgia. A dose mediana por injeção para manter a hemostase durante a cirurgia foi de 89,9 UI/kg (intervalo: 49 a 152 UI/kg).

A hemostase foi avaliada em 24 horas pós-operatório pelo investigador utilizando uma escala de avaliação de 4 pontos de excelente, boa, regular e nenhuma. A resposta hemostática foi avaliada por 27 cirurgias de grande porte e 100% foram classificadas como excelente ou boa. Não houve evidência clínica de complicações trombóticas em qualquer um dos pacientes.

A resposta hemostática da dosagem durante a cirurgia e pós-operatória para o estudo completo de fase 3 e o estudo de extensão em andamento encontram-se resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Resumo da resposta hemostática durante a cirurgia e pós-operatória

¹Uma cirurgia não foi avaliada com relação à resposta.

Cirurgias menores

Foi realizada uma avaliação hemostática em quarenta (40) procedimentos cirúrgicos menores em 26 pacientes no estudo completo de fase 3 e em um estudo de extensão em andamento. A resposta hemostática foi avaliada para 22 cirurgias menores, das quais 20 cirurgias menores foram classificadas como excelentes ou boas e 2 como regulares.

Impacto na Qualidade de Vida

No estudo completo de fase 3, a qualidade de vida foi mensurada utilizando o HAEM-A-QoL, um instrumento de qualidade de vida específico para a hemofilia. HAEM-A-QoL foi realizada em adultos (com idade igual ou superior a 18 anos) nos braços de tratamento profilático. As pontuações mais baixas representam melhor qualidade de vida; portanto, uma variação negativa da linha de base representa melhoria durante o curso do estudo. A mudança geral da linha de base sugere que os indivíduos relataram uma melhoria na sua qualidade de vida geral, independentemente do regime de pré-estudo. A alteração a partir da linha de base até à Semana 26, nos braços de profilaxia combinados por regime de pré-estudo, está resumida na Tabela 4.

Tabela 4: Alteração mediana da linha de base para o questionário HAEM-A-QoL (Braços de Intervalo fixo semanal e Intervalo individualizado combinados)

Nota: estatísticas resumidas são medianas (mínimo, máximo).

Características Farmacológicas

Alfaeftrenonacogue é uma proteína de fusão recombinante do fator IX de coagulaçãoFc, com longa ação, que consiste no fator IX de coagulação humano (rFIX) covalentemente ligado ao domínio Fc da imunoglobulina humana G1 (IgG1). A porção de fator IX de Alfaeftrenonacogue possui uma sequência primária de aminoácidos idêntica à forma alélica Thr148 do fator IX de coagulação derivado do plasma e possui características estruturais e funcionais semelhantes ao fator IX de coagulação endógeno. O domínio Fc de Alfaeftrenonacogue contém as regiões de dobradiça, CH₂ e CH₃ de IgG1. Alfaeftrenonacogue contém 867 aminoácidos com um peso molecular de aproximadamente 98 kDa.

Alfaeftrenonacogue não é derivado de sangue humano e não contém conservantes. A proteína de fusão recombinante do fator IX de coagulação-Fc é expressa em linhagem celular de rim embrionário humano (HEK), que produz alfaeftrenonacogue em um meio de cultura de células definido, que não contém proteínas derivadas de fontes animais ou humanas. O processo de purificação de alfaeftrenonacogue não inclui o uso de um reagente de anticorpo monoclonal. Para aumentar a segurança em relação a vírus, o processo de purificação possui uma etapa de nanofiltração e uma etapa de purificação em coluna cromatográfica que foi validada para a depuração viral. O conteúdo de proteína de fusão do fator IX-Fc ativado é limitado a ≤0,035 mol percentual alfaeftrenonacogue ativado/alfaeftrenonacogue.

Mecanismo de ação

Alfaeftrenonacogue é uma proteína de fusão recombinante que substitui temporariamente o fator IX de coagulação ausente, necessário para uma hemostasia eficaz. Alfaeftrenonacogue contém a região Fc da imunoglobulina humana G1 (IgG1) que se liga ao receptor Fc neonatal (FcRn). FcRn é parte de uma via que ocorre naturalmente e atrasa a degradação lisossômica de imunoglobulinas por colocá-las novamente na circulação, prolongando sua meia-vida no plasma.

Farmacodinâmica

A hemofilia B é um distúrbio hemorrágico caracterizado por uma deficiência funcional do fator IX de coagulação (FIX), que leva a um tempo de coagulação prolongado no ensaio do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), um teste convencional in vitro para a atividade biológica do fator IX de coagulação. O tratamento com Alfaeftrenonacogue diminui o TTPA durante o período eficaz de dosagem.

Farmacocinética

A farmacocinética de Alfaeftrenonacogue (alfaeftrenonacogue - fator IX de coagulação recombinante de longa duração) em relação ao alfanonacogue (fator IX de coagulação recombinante) foi avaliada em 22 pacientes (≥19 anos) após uma infusão intravenosa de 10 minutos em um estudo completo de fase 3. Os pacientes foram submetidos a um período de eliminação (washout) de 5 dias, antes de receber 50 UI/kg de alfanonacogue. A amostragem farmacocinética foi conduzida antes da administração, seguida por avaliações em 8 períodos de tempo até 96 horas após a dose. Após o período de eliminação (washout) de 120 horas (5 dias), os pacientes receberam uma única dose de 50 UI/kg de Alfaeftrenonacogue. As amostras farmacocinéticas foram coletadas antes da administração, e então subsequentemente em 11 períodos de tempo até 240 horas (10 dias) após a dose. Uma avaliação de repetição de farmacocinética de Alfaeftrenonacogue foi conduzida na Semana 26.

Os parâmetros farmacocinéticos para Alfaeftrenonacogue foram estimados com base no perfil de atividade de fator IX plasmático ao longo do tempo. Um laboratório central analisou todas as amostras de plasma do estudo utilizando um teste de coagulação de um estágio com reagente de TTPA com base em sílica calibrado contra padrões de fator IX plasmático. Para Alfaeftrenonacogue, a atividade máxima (C_máx) foi observada imediatamente após a infusão, por exemplo, em 10 minutos após o início da administração. O aumento da média geométrica na atividade de fator IX circulante a partir do nível pré-infusão foi 0,92 UI/dL por UI/kg e a meia-vida de eliminação foi de 82 horas. A meia-vida é influenciada pela região Fc de Alfaeftrenonacogue, na qual os modelos animais demonstraram ser mediadas através da via cíclica FcRn. O perfil farmacocinético de Alfaeftrenonacogue foi estável ao longo de doses repetidas conforme demonstrado pelos parâmetros farmacocinéticos comparáveis na Semana 26.

Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos para Alfaeftrenonacogue e alfanonacogue é apresentado na Tabela 5.

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos de Alfaeftrenonacogue e alfanonacogue

Farmacocinética na população pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaeftrenonacogue foram determinados em adolescentes com 12 a menos de 18 anos de idade em um estudo fase 3 completo.

Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados após uma infusão intravenosa de 10 minutos em 11 adolescentes que receberam uma dose única de Alfaeftrenonacogue. Foram coletadas amostras farmacocinéticas previamente à administração do medicamento e em vários períodos de tempo até 336 horas (14 dias) após a dose. Os parâmetros farmacocinéticos de Alfaeftrenonacogue foram estimados com base no perfil da atividade de fator IX plasmático sobre o tempo (Tabela 6). Um laboratório central analisou todas as amostras de plasma do estudo farmacocinético utilizando o teste de coagulação de um estágio com um reagente de TTPA com base em sílica calibrado contra padrões de fator IX plasmático.

Tabela 6: Comparação de parâmetros farmacocinéticos de Alfaeftrenonacogue para pacientes com 12 a <18 anos de idade

Parâmetros farmacocinéticos1	12 a <18 anos de idade (12, 17)
	N=11
RI (UI/dL por UI/kg)	0,8470 (0,6767, 1,0600)
AUC/Dose (UI*h/dL por UI/kg)	29,50 (25,13, 34,63)
t½ (h)	82,22 (72,30, 93,50)
TMR (h)	93,46 (81,77, 106,81)
CL (mL/h/kg)	3,390 (2,888, 3,979)
Vss (mL/kg)	316,8 (267,4, 375,5)

¹Parâmetros farmacocinéticos derivados de análise não compartimental são apresentados em média geométrica (95% IC).
Abreviações: IC = Intervalo de confiança; RI = Recuperação incremental; AUC = área sob a curva do tempo de atividade de fator IX; t½ = meia-vida terminal; TMR = tempo médio de residência; CL = depuração (clearance); Vss = volume de distribuição no estado de equilíbrio.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, diminuição da fertilidade

Não foram realizados estudos com animais que investigam os efeitos carcinogênicos de Alfaeftrenonacogue, uma vez que é um fator de reposição para a atividade de coagulação. Alfaeftrenonacogue não foi avaliado em ensaios de mutagenicidade ou testes de aberração cromossômica, uma vez que é um fator de proteína substituto para coagulação.

Alfaeftrenonacogue não foi avaliado em estudos de fertilidade animal. Não se sabe se (alfaeftrenonacogue) podem afetar a fertilidade ou o desenvolvimento de esperma em pacientes com hemofilia B. Nenhum impacto sobre os órgãos reprodutores masculinos ou femininos foi demonstrado em estudos toxicológicos.