Alkeran Comprimido 2mg, caixa com 25 comprimidos revestidos

O uso de Alkeran^® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida a qualquer componente da fórmula.

Alkeran^® não deve ser utilizado durante a amamentação.

Alkeran^® não deve ser utilizado por pacientes nos quais o câncer se mostrou resistente a melfalana. Você deve informar ao seu médico se utiliza medicamentos imunossupressores.

Categoria D de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado sem orientação médica por mulheres grávidas.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso oral.

Você deve administrar os comprimidos inteiros e pela boca, sem mastigar ou parti-los.

Posologia do Alkeran

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Mieloma múltiplo

• Um esquema de dose oral típico é de 0,15 mg/kg de peso corporal/dia, em doses divididas por quatro dias, repetidos em intervalos de 6 semanas.
• A administração de Alkeran^® comprimidos, concomitantemente com prednisona, pode ser mais eficaz do que o uso de Alkeran^® isoladamente. A combinação é normalmente usada em regime de dose intermitente.
• O prolongamento do tratamento por mais de um ano, em pacientes que respondem a ele, não parece melhorar os resultados.

Adenocarcinoma ovariano avançado

• Um tratamento oral típico é 0,2 mg/kg de peso corporal/dia, por 5 dias. Este regime é repetido a cada 4 a 8 semanas, ou de acordo com o critério de seu médico.

Câncer de mama

• Alkeran^® tem sido administrado por via oral com uma dose de 0,15 mg/kg de peso corporal ou 6 mg/m² de área de superfície corporal/dia por 5 dias e repetido a cada 6 semanas. Seu médico pode recomendar a diminuição da dose durante o tratamento.

Policitemia Vera

• Para indução da remissão, doses orais de 6 mg a 10 mg diários por 5 a 7 dias têm sido usadas, depois 2 mg a 4 mg diariamente até que se atinja um controle satisfatório da doença.

Para manutenção da terapia são administrados 2 mg a 6 mg por semana. O seu médico pode interromper o tratamento ou ajustar as doses, à critério.

Alkeran^® é um agente citotóxico para uso somente sob a supervisão de médicos experientes na administração destes agentes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

Se você esquecer uma dose, espere e tome a próxima dose no horário normal. Não tome uma dose para substituir a que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

Não é recomendada a administração de vacinas contendo microorganismos vivos em pacientes fazendo uso de Alkeran^®. Desta forma, antes de tomar uma vacina, converse com seu médico.

Monitoramento

Durante o tratamento com Alkeran^®, seu médico poderá fazer um monitoramento de suas células sanguíneas.

Seu médico poderá interromper o tratamento com Alkeran^® a critério.

Alkeran^® deve ser usado com cautela em pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou quimioterapia, tendo-se em vista o aumento de toxicidade na medula óssea.

Durante o tratamento com Alkeran^®, as pacientes do sexo feminino, no período pré-menopausa podem apresentar falta da menstruação.

Alkeran^® pode levar a esterilidade masculina transitória ou permanente.

Medicamentos que diminuem a resposta imunológica como o Alkeran^®, podem ativar os locais de desenvolvimento da tuberculose, naqueles pacientes que já tiveram tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob o uso de drogas que diminuem a resposta imunológica devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar equipamentos

Atualmente não existem dados disponíveis que sugiram que o Alkeran^® influencie na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação

Se você ou seu parceiro estiver fazendo uso de Alkeran^®, você deve usar contraceptivos de modo a evitar a gravidez.

O uso de Alkeran^® deve ser evitado, sempre que possível, durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. Em cada caso, deve ser considerado o risco potencial ao feto, em comparação ao benefício esperado para a mãe.

As mães em tratamento com Alkeran^® não devem amamentar seus filhos.

Categoria D de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Os efeitos indesejáveis associados ao uso de Alkeran^® mais comumente observados, em ordem de frequência foram:

• Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): diminuição da função da medula óssea causando diminuição nas células brancas responsáveis pela defesa do organismo, redução do número de plaquetas (células responsáveis pela coagulação) e anemia (diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue); náuseas, vômitos, diarreia; estomatite (inflamação da boca ou gengiva (em altas doses); queda de cabelo (em altas doses), enfraquecimento e aumento de fibras musculares, dores musculares e aumento da creatina fosfoquinase no sangue.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): queda de cabelo (em doses convencionais); aumento de pressão ou inchaço nos tecidos (síndrome compartimental), significativa elevação temporária da uréia sanguínea tem sido observada em estágios iniciais no tratamento com Alkeran^® em pacientes com mieloma e com danos nos rins.
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia hemolítica (redução das células vermelhas do sangue, causada pelas células de defesa do corpo); reações alérgicas como coceira, inchaço, rash cutâneo (erupção cutânea) e choque anafilático (reação alérgica intensa); pneumonite intersticial e fibrose pulmonar (incluindo relatos fatais); estomatite (inflamação da boca ou gengiva (com doses convencionais)); desordens no fígado que variam desde testes alterados da função do fígado até manifestações clínicas como hepatite e icterícia (apresentar pele e olhos amarelados) e obstruções nas veias hepáticas após tratamento com altas doses; lesões vermelhas arredondadas e placas vermelhas no corpo, coceira.
• Reações com frequência desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis): Leucemia mielóide aguda secundária e síndrome mielodisplásica (distúrbio sanguíneo), morte das fibras musculares, ausência de espermatozoides no sêmen, ausência de menstruação, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Insuficiência renal (dos rins)

Pode ser necessário que o médico reduza a dose e realize o monitoramento de pacientes com insuficiência renal.

Pacientes idosos

Nenhuma correlação foi demonstrada entre a idade do paciente e a eliminação de Alkeran^®.

Comprimidos revestidos 2 mg

Embalagens com 25 unidades.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Alkeran^® contém:

Melfalana	2 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio, sílica anidra coloidal, hipromelose*, dióxido de titânio*, macrogol* e água purificada.
*Componentes do revestimento.

Caso você ingira uma quantidade maior que a recomendada, procure socorro médico imediatamente.

Os efeitos gastrintestinais, incluindo náuseas, vômitos e diarréia são, provavelmente, os sinais mais comuns de uma superdose oral aguda.

Como não há antídoto conhecido, o quadro sanguíneo deve ser monitorado com cuidado, por no mínimo 4 semanas após a superdosagem e devem ser instituídas medidas gerais de suporte, associadas a transfusões de sangue e plaquetas adequadas, se necessário.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos não é recomendada em pacientes que apresentam deficiência no sistema de defesa do organismo.

Medicamentos como ácido nalidíxico, ciclosporina e interferons podem interagir com Alkeran^®.

Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que tenha usado antes ou que esteja usando durante o tratamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Para o tratamento de mieloma múltiplo, doses combinadas de Melfalana, prednisona e talidomida demostraram uma melhor resposta no tratamento e no tempo de sobrevida livre de progressão da doença, em pacientes idosos, quando comparado com o tratamento padrão com Melfalana e predinisona.Após acompanhamento médio de 38.1 meses, a média da sobrevida livre de progressão foi de 21.8 meses para aqueles submetidos ao tratamento com Melfalana, prednisona e talidomida e 14.5 meses para aqueles submetidos ao tratamento padrão. No estudo foram incluídos 331 pacientes.

Um total de 205 mulheres com câncer de ovário com estágio II ou IV que tiveram a doença persistente após o tratamento inicial foram tratadas com Melfalana (8 mg/m² por via oral, durante 4 dias) ou a combinação de Melfalana (6 mg/m² durante 4 dias) e hexametilmelamina (120 mg/m² por 14 dias) a cada 4 semanas. Não houve diferença na sobrevida global entre os dois tratamentos, mas o grupo de pacientes cuja doença progrediu à quimioterapia inicial apresentou maior sobrevida quando tratadas com a combinação de duas drogas. 

Foram estudados 27 pacientes com Policitemia Vera e reações hematológicas adversas, cuja doença requer supressão da função da Medula Óssea, foram tratados com Melfalana entre 20 e 72 meses, apresentando resultados de bons a excelentes, no terceiro mês, em 24 dos 27 pacientes. Ao final de um ano, 14 dos 27 pacientes não apresentavam evidências da doença, com esses resultados sendo suficientemente bons para estabelecer Melfalana como um dos mais efetivos tratamentos no controle da policitemia vera (Gerald L et al 1970). [3]

Referências

[1] PALUMBO, A. et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood. 112(8): 3107-14, 2008.
[2] PATER, JL. et al. Second-line chemotherapy of stage III-IV ovarian carcinoma: a randomized comparison of melphalan to melphalan and hexamethylmelamine in patients with persistent disease after doxorubicin and cisplatin. Cancer Treat Rep. 71(3): 277-81, 1987.
[3] LOGUE, GL.et al. Melphalan therapy of polycythemia vera. Blood. 36(1): 70-86, 1970.

Injetável

A Melfalana foi usada com sucesso no tratamento de melanoma avançado e em TNF – pode aumentar a resposta para melanoma e sarcoma.Os estudo abrangeu um total de 49 pacientes, sendo para melanoma (n=30), sarcoma (n=16) e outros turmores (n=3). O estudo apresentou, para melanoma, uma resposta completa e parcial de 40% e 37%, respectivamente, e de sarcoma de 20% e 33%. Durante fase de acompanhamento médio de 14 meses, 66% dos pacientes com melanoma que responderam ao tratamento não apresentaram progressão local, comparado com 37% dos pacientes com sarcoma. [1]

Em estudo apresentando 186 pacientes com sarcoma de tecidos moles, a perfusão isolada do membro com fator de necrose de tumor (TNF) em combinação com Melfalana pode ser executada com segurança em muitos centros e é um tratamento eficaz da indução com uma taxa de resposta elevada que pode conseguir o salvamento do membro. 18% dos pacientes apresentaram resposta completa e em 82% dos casos houve salvamento do membro. [2]

Em estudo realizado com 58 pacientes abaixo de 63 anos foi administrado alta dose de Melfalana (140mg/m²), 27% dos pacientes apresentaram redução completa do mieloma e 51% dos pacientes apresentaram redução parcial de mais de 50% do mieloma. Com a adição de altas doses de prednisolona (1g/m²/dia por 5 dias) à alta dose de Melfalana (140mg/m²), os percentuais foram similares, 27% dos pacientes apresentaram redução completa do mieloma e 59% apresentaram redução parcial de mais de 50% do mieloma. [3]

Em estudo observacional 10 pacientes foram analisados. O uso de Melfalana como segunda linha de tratamento em pacientes com câncer de ovário que receberam platina como tratamento de primeira linha apresenta 20% de resposta completa e 10% de resposta parcial. O tempo livre de progressão da doença na terapia com Melfalana foi de 8 meses. Tratamento apresenta menor perfil de toxicidade. [4]

Em estudo analisa que analisou 167 crianças, com estágio III e IV de neuroblastoma, dose elevada de Melfalana aumentou o cumprimento de EFS e a sobrevivência de crianças com neuroblastoma estágio IV acima de 1 ano de idade que conseguiram CR ou GPR após a terapia e a cirurgia de indução do OPEC. Os regimes multi-agentes mieloblástico são agora amplamente utilizados como terapia da consolidação para crianças em doenças em estágio IV e naquelas com outros estágios da doença. [5]

Referências

[1] HAYES, AJ. et al. Isolated limb perfusion with melphalan and tumor necrosis factor alpha for advanced melanoma and soft-tissue sarcoma. Ann Surg Oncol. 14(1): 230-8, 2007.
[2] EGGERMONT AM, et al. Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for limb salvage in 186 patients with locally advanced soft tissue extremity sarcomas. The cumulative multicenter European experience. Ann Surg. 224(6): 756-64, 1996.
[3] SELBY, PJ. et al. Multiple myeloma treated with high dose intravenous melphalan. Br J Haematol. 66(1): 55-62, 1987. [3]
[4] DAVIS - PERRY, S. et al. Melphalan for the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian cancer. Am J Clin Oncol. (4): 429-33, 2003.
[5] PRITCHARD, J. et al. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer. 44(4): 348-57, 2005.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

A Melfalana é um agente alquilante bifuncional. A formação de intermediários de carbono de cada um dos dois grupos bis-2-clorostil propicia a alquilação através de ligação covalente com o 7-nitrogênio de guanina no DNA, ligando, de modo cruzado, duas cadeias de DNA e, deste modo, impedindo a replicação celular.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção oral da Melfalana é altamente variável, no que diz respeito ao tempo da primeira detecção da droga no plasma e ao pico de concentração plasmática.

Em estudos que avaliaram a biodisponibilidade absoluta da Melfalana o resultado médio encontrado foi entre 56-85%.

Administração intravenosa pode ser usada para evitar a variabilidade na absorção associada ao tratamento mieloablativo.

Em um estudo com 18 pacientes que receberam 0,2 a 0,25 mg/kg de Melfalana, por via oral, a concentração plasmática máxima (faixa de 87 a 350 ng/ml) foi alcançada dentro de 0,5 a 2,0 horas.

A administração de Melfalana, imediatamente após a ingestão de alimentos, prolongou o tempo necessário para se atingir o pico de concentração plasmática e reduziu a área sob a curva de concentração plasmática x tempo em 39-45%.

Distribuição

A Melfalana liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas, com percentual de ligação variando entre 69%-78%. Há evidências de que a ligação à proteínas plasmáticas é linear na taxa de concentração plasmática usualmente encontrada na terapia de dose padrão, mas a ligação pode se tornar dose dependente nas concentrações observadas em tratamento com altas doses.

A albumina sérica é a proteína de maior ligação, ocorrendo em cerca de 55% a 60% das ligações e 20% das ligações a α1-glicoproteína ácida. Além disso, os estudos de ligação da Melfalana revelaram a existência de um componente irreversível atribuível a reação de alquilação com proteínas plasmáticas.

A Melfalana apresenta limitada penetração na barreira hematoencefálica. Diversos investigadores coletaram amostras do fluido cérebro- espinhal e não detectaram a droga. Concentrações baixas ( ~10% da plasmática) foram observadas em um estudo de doses únicas e elevadas em crianças.

Metabolismo

Dados in vivo e in vitro sugerem que a taxa de degradação espontânea ao invés do metabolismo enzimático é o maior determinante do tempo de meia-vida da droga no homem.

Eliminação

Em 13 pacientes que receberam Melfalana via oral de 0,6mg/kg de peso corporal, a média da meia-vida plasmática de eliminação terminal foi de 90 ±57 minutos, com 11% da droga recuperada na urina após 24 horas.

Em 18 pacientes que receberam Melfalana via oral, 0,2 – 0,25mg/kg de peso corporal, a meia-vida de eliminação média foi de 1,12 ±0,15 h.

Injetável

Absorção

A administração intravenosa pode ser usada para evitar a variabilidade na absorção associada ao tratamento mieloablativo.

Distribuição

A Melfalana liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas, com percentual de ligação variando entre 69%-78%. Há evidências de que a ligação a proteínas plasmáticas é linear na faixa de concentração plasmática usualmente alcançada com a dose padrão de Melfalana, mas a ligação pode se tornar dose dependente nas concentrações observadas com o uso de altas doses. A albumina sérica é a proteína de maior ligação, ocorrendo em cerca de 55% a 60% das ligações, e 20% das ligações à α1-glicoproteína ácida.

Além disso, os estudos de ligação da Melfalana revelaram a existência de um componente irreversível atribuível à reação de alquilação com proteínas plasmáticas. Após a administração de uma infusão de 2 minutos, com doses entre 5 a 23 mg/m² de área de superfície corporal (aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg de peso corporal) em 10 pacientes com câncer de ovário ou mieloma múltiplo, os valores médios de distribuição em estado de equilíbrio e no plasma (central compartment) foram de 29,1 ± 13,6 L e 12,2 ± 6,5 L, respectivamente.

Em 28 pacientes com várias doenças malignas, que receberam doses entre 70 e 200 mg/m² de área de superfície corporal como infusão de 2 a 20 minutos, os volumes médios de distribuição em estado equilíbrio e no plasma foram, respectivamente, de 40,2 ± 18,3 L e 18,2 ± 11,7 L.

Em 11 pacientes com melanoma maligno avançado, após perfusão hipertérmica (39ºC) no membro inferior com Melfalana a 1,75mg/kg de peso corporal, os valores de distribuição médio em estado de equilíbrio e no plasma foram de 2,87 ± 0,8 L e 1,01 ± 0,28 L respectivamente.

A Melfalana apresenta limitada penetração da barreira hematoencefálica.

Diversos investigadores, ao obter amostras do fluido cérebro-espinhal, não detectaram a droga. Concentrações baixas (~10% da concentração plasmática) foram observadas em um estudo de dose única e elevada em crianças.

Dados in vivo e in vitro sugerem que a taxa de degradação espontânea e não o metabolismo enzimático é a maior determinante do tempo de meia-vida da droga no homem.

Eliminação

Em 8 pacientes que receberam uma dose única em bolus de 0,5 a 0,6 mg/kg, as meias-vidas iniciais e finais foram relatadas como sendo de 7,7 ± 3,3 min e de 108 ± 20,8 min, respectivamente. Após a injeção de Melfalana, foram detectados mono-hidroxiMelfalana e diidroxiMelfalana no plasma dos pacientes. Estes alcançaram os níveis de pico em, aproximadamente, 60 min e 105 min, respectivamente. Uma meia-vida semelhante de 126 ± 6 minutos foi observada quando a Melfalana foi adicionada ao soro dos pacientes in vitro (37°C); sugerindo que uma degradação espontânea, mais do que o metabolismo enzimático, possa ser o principal determinante da meia-vida da droga no homem.

Após a administração por infusão e em um período de 2 min, de doses na faixa de 5 a 23 mg/m² (aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg) a um grupo de 10 pacientes com mieloma múltiplo, as meias-vidas iniciais e finais foram, respectivamente, 8,1 ± 6,6 min e 76,9 ± 40,7 min.

Em 15 crianças e 11 adultos, que receberam altas doses de Melfalana intravenoso (140 mg/m²) com diurese induzida, as meias-vidas iniciais e finais observadas foram de 6,5 ± 3,6 min e 41,4 ± 16,5 min, respectivamente.

As meias-vidas médias iniciais e finais de 8,8 ± 6,6 min e de 73,1 ± 45,9 min, respectivamente, foram encontradas em 28 pacientes com malignidades variadas, recebendo doses entre 70 e 200 mg/m² por infusão em período de 2-20 min.

Após uma perfusão hipertérmica (39°C) de 1,75 mg/kg de peso corporal, no membro inferior de 11 pacientes com melanoma maligno avançado, foram encontradas meias-vidas médias iniciais e finais de 3,6 ± 1,5 min e 46,5 ± 17,2 min, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência renal

O clearance de Melfalana pode estar reduzido na insuficiência renal.

Pacientes idosos

Nenhuma correlação foi demonstrada entre a idade e o clearance de Melfalana ou com a meiavida de eliminação terminal.

Mantenha o produto na embalagem original sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos / Características organolépticas

Alkeran^® é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos, biconvexos, redondos, brancos a quase brancos, de um lado gravado com um A, e do outro gravado GX EH3.

Alkeran^® é fornecido em frasco de vidro âmbar com fechamento resistente à criança, contendo 25 comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS.: 1.3764.0150

Farm. Resp.:
Dr. Ewerton Luiz Favoretti
CRF-ES nº 3042

Fabricado por:
Excella GmbH & Co. KG
Nürnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Alemanha

Registrado e Importado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra/ES
CNPJ: 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira

Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem.

Venda sob prescrição médica.