Alois Solução Oral

Alois^® (cloridrato de memantina) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a memantina, a amantadina ou aos componentes de formulação do produto.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças e adolescentes.

O produto Alois^® (cloridrato de memantina) é apresentado na forma de solução oral contendo 10 mg/mL.

A solução oral deve ser ingerida com um pouco de água, junto das refeições ou lanches.

Equivalência gotas/mL: 20 gotas correspondem a 1 mL.

A dose recomendada de Alois^® (cloridrato de memantina) para pacientes idosos e adultos é de 20 mg diariamente.

Para reduzir o risco de efeitos colaterais esta dose é gradualmente alcançada pelo seguinte esquema de tratamento diário:

-	Manhã	Tarde
1ª semana	10 gotas (5 mg)	Nenhuma administração
2ª semana	10 gotas (5 mg)	10 gotas (5 mg)
3ª semana	20 gotas (10 mg)	10 gotas (5 mg)
4ª semana e demais semanas	20 gotas (10 mg)	20 gotas (10 mg)

Populações especiais

Em pacientes com disfunção renal, a dose deve ser ajustada, baseada na eficácia clínica terapêutica bem como na função renal do paciente, sendo que a mesma deve ser monitorada frequentemente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Caso você esqueça de tomar Alois^® (cloridrato de memantina) no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Deve-se ter precaução nos pacientes em estados graves de confusão mental e em pacientes em tratamento com outros medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central.

Gravidez

Não há estudos adequados e bem controlados sobre a segurança do uso de memantina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram efeitos lesivos em relação a embriotoxicidade e teratogenicidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica o do cirurgião-dentista.

Amamentação

É provável que a memantina seja excretada no leite materno; com isso, cuidados especiais devem ser tomados quando o produto for prescrito a mulheres que estejam amamentando.

Pacientes com disfunção renal

Em pacientes com disfunção renal, a dose deve ser ajustada, baseada na eficácia clínica terapêutica, bem como na função renal do paciente, sendo que a mesma deve ser monitorada frequentemente.

A memantina deve ser utilizada com cuidado em pacientes com disfunção renal.

Pacientes com disfunção hepática

Não é necessário ajuste na dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Em pacientes com insuficiência hepática severa deve ser administrada com cautela.

Pacientes com epilepsia

A memantina deve ser utilizada com cuidado em pacientes com epilepsia.

Idosos

Os cuidados para pacientes idosos são os mesmos recomendados para os adultos.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Nos testes clínicos sobre demências moderadamente grave a grave, a incidência geral de efeitos adversos não foi diferente das do tratamento com o placebo, e os efeitos adversos foram geralmente de gravidade leve ou moderada.

A lista dos eventos adversos reportados durante o uso da memantina, organizada por frequência e manifestação, é a seguinte:

Reações comuns (entre 1 e 10%)

• Sistema nervoso central: confusão, tontura, dor de cabeça;
• Sistema respiratório: tosse;
• Sistema digestivo: diarreia, prisão de ventre.

Reações incomuns (entre 0,1 e 1%)

• Sistema nervoso central: alucinações, agressividade, ansiedade, depressão;
• Sistema cardiovascular: aumento ou diminuição da pressão arterial;
• Sintomas gerais: sintomas semelhantes à gripe, resfriado, fadiga, dor, ganho de peso;
• Sintomas musculoesqueléticos: dor nas costas;
• Sistema urinário: perda do controle da urina;
• Sistema digestivo: dor de estômago, vômitos.

Reações raras (entre 0,1 e 1%)

• Sistema nervoso: quedas, pensamentos sobre suicídio, alteração da forma de andar, insônia, mudanças de humor, nervosismo, convulsões;
• Alteração em exames laboratoriais: alteração dos exames do fígado;
• Sangue: redução da contagem das células do sangue, anemia, redução da contagem das plaquetas, redução da contagem dos glóbulos brancos, redução da contagem dos granulócitos (tipo de glóbulo branco), púrpura trombocitopênica trombótica;
• Sistema urinário: insuficiência renal aguda, desidratação, inchaço em todo corpo, infecção do trato urinário;
• Sistema cardiovascular: alteração do ritmo cardíaco, bloqueio atrioventricular, formação de coágulo nas veias das pernas, formação de coágulo nas veias dos pulmões, insuficiência do coração, ataque cardíaco, prolongamento do intervalo QT (alteração do eletrocardiograma), Torsades de Pointes (arritmia), ritmo cardíaco lento;
• Sistema digestivo: hepatite, pancreatite, náuseas, dor de garganta, perda de controle do intestino;
• Sistema respiratório: pneumonia, falta de ar, bronquite;
• Pele: síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com lesões em todo o corpo);
• Sintomas gerais: febre, perda de apetite;
• Metabolismo: aumento da glicose no sangue.

Os efeitos colaterais são leves a moderados. As reações adversas mais comuns são alucinações, confusão, tontura, cefaleia e cansaço. As reações adversas menos frequentes são ansiedade, hipertonia (aumento do tônus muscular), vômito, cistite e aumento da libido.

Em pacientes que já apresentaram ataque epilético, existe a possibilidade da memantina aumentar a chance de um novo ataque.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução oral 10 mg/mL

Caixa com frasco contendo 15 e 50 mL.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada mL (20 gotas) da solução oral contém:

Cloridrato de memantina (equivalente à 8,31 mg de memantina base)	10 mg*
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: sucralose, sorbitol, sorbato de potássio, citrato de sódio, metilparabeno, propilparabeno, álcool etílico, ácido cítrico monoidratado e água purificada.

*Cada gota possui 0,5mg de cloridrato de memantina.

Citrato de sódio e ácido cítrico monoidratado podem ser adicionados no momento da produção para ajustar o pH.

Em caso de ingestão acidental de uma grande quantidade deste medicamento o paciente poderá apresentar inquietação, alucinação, sonolência, estupor e por último o coma foi relatado em um caso. Em caso de superdose acidental, consultar o médico imediatamente. Na eventualidade da ingestão de doses muito acima das preconizadas, recomenda-se adotar as medidas habituais de controle das funções vitais. Tratamento sintomático e de suporte. Deve-se fazer lavagem gástrica, tão rápido quanto possível, após a ingestão oral. Administrar carvão ativado. O vomito não deve ser induzido, devido ao risco de convulsões após a superdosagem. Pacientes nos quais a superdosagem foi intencional devem ter acompanhamento psiquiátrico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O efeito dos seguintes medicamentos pode ser alterado pela memantina e suas doses devem ser ajustadas pelo médico:

• Amantadina, cetamina, dextrometorfano;
• Dantroleno, baclofeno;
• Cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina, nicotina;
• Hidroclortiazida;
• Agonista dopaminérgico, como a L-dopa, bromocriptina;
• Anticolinérgicos, anticonvulsivantes, barbituratos, neurolépticos e inibidores da MAO.

O clearance da memantina é reduzido pela acetazolamida e também pelo bicarbonato de sódio.

O uso de bebidas alcoólicas pode interferir na ação do Alois^® (cloridrato de memantina) podendo causar efeitos desagradáveis.

Interferência em exames laboratoriais

Até o momento não existem dados disponíveis relacionados a interferência de cloridrato de memantina em exames laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos em animais

Em estudos de curto prazo em ratos o Cloridrato de Memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) apenas quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos em longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.

Foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com o Cloridrato de Memantina não revelaram alterações oculares.

Em roedores foi observada em fosfolipídios e nos macrófagos pulmonares devido à acumulação do Cloridrato de Memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifilicas catiônicas.

Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destes achados é desconhecida.

Nos estudos padronizados com onde o Cloridrato de Memantina foi não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. O Cloridrato de Memantina não foi teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

Estudos em humanos

Num estudo piloto de utilização do Cloridrato de Memantina em monoterapia em uma população de pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no mini exame do estado mental (MMSE) compreendida entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos do Cloridrato de Memantina em comparação com o placebo após 6 meses (análise dos casos observados pela Impressão de Mudança Baseada Na Entrevista com o Clínico (CIBIC-plus): p=0,025; Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer — Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave (SIB): p=0,002)¹.

Um estudo piloto de utilização do Cloridrato de Memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada (pontuação inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com o Cloridrato de Memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo, em relação às medidas primárias: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24 com base na última observação levada adiante (LOCF)² . Num outro estudo em monoterapia na doença de Alzheimer leve a moderada foi randomizado um total de 470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente não se observou significado estatístico na medida de eficácia primária na semana 24³.

Uma meta-análise de dados de estudos com pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no MMSE abaixo de 20), que incluiu 6 estudos clínicos de fase III, placebo-controlados, de 6 meses de duração (incluiu estudos em monoterapia e estudos nos quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com o Cloridrato de Memantina nos domínios cognitivo, global e funcional ⁴ . Nos casos em que os pacientes apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um beneficio estatisticamente significativo do Cloridrato de Memantina na prevenção desta piora uma vez que 2 vezes mais pacientes no grupo placebo apresentaram piora nos três domínios do que no grupo do Cloridrato de Memantina (21% vs 11%, p<0,0001) ⁵ .

Referências bibliográficas:

1) Reisberg B, Doody R, Stõffier A, Schmitt F, Ferris S, Mõbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41.
2) Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704-15.
3) Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb;13(1):97-107.
4) Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stõfiler; Hans Jõrg Mõbius. Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:20-27
5) Wilkinson D, Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):138-45.

Características Farmacológicas 

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Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.

O Cloridrato de Memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

Farmacocinética 

Absorção 

O Cloridrato de Memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O t_max situa-se entre 3 e 8 horas.

Não existem indicações de que os alimentos influenciem a absorção do Cloridrato de Memantina.

Distribuição

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de Cloridrato de Memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 gmol) com grandes variações interindividuais. Quando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR) /Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 1/kg. Cerca de 45% do Cloridrato de Memantina encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.

Biotransformação

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas ao Cloridrato de Memantina circulantes estão presentes na forma do composto original. Os metabólitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e o 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabólitos exibe atividade como antagonista do receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 in vitro.

Num estudo com ¹⁴C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por excreção renal.

Eliminação 

O Cloridrato de Memantina é eliminada de forma monoexponencial com t_½, terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cl_tot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m² e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.

A passagem renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de depuração renal do Cloridrato de Memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou pela ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade 

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinético-farmacodinâmica 

Para uma dose de Cloridrato de Memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor k, (k, = constante de inibição) do Cloridrato de Memantina, o qual é de 0,5 gmol no córtex frontal humano.

Conservar Alois^® em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 35 dias. Manter o produto em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), proteger da luz.

Características do medicamento

Alois^® solução oral é incolor, de sabor adocicado e levemente amargo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0118.0615

Farmacêutico Responsável:
Rodrigo de Morais Vaz
CRF-SP nº 39282

Apsen Farmacêutica S/A
Rua La Paz, nº 37/67 - Santo Amaro
CEP 04755-020 - São Paulo – SP
CNPJ 62.462.015/0001-29
Indústria Brasileira

^® Marca Registrada de Apsen Farmacêutica S/A

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com retenção da receita.