Resultados de Eficácia
Diversos estudos clínicos demonstraram que as metilxantinas intravenosas são efetivas no controle da exacerbação aguda da asma. Nos estudos clínicos nos quais a concentração sérica é bem controlada, nenhum caso de eventos adversos sérios foi reportado. Os casos em que o uso da teofilina seria apropriado são em pacientes com exacerbação aguda da asma ou em crises refratárias ao tratamento convencional, como teria adjuvante. A Aminofilina é considerada adequada no controle da asma aguda quando associada à agonistas beta2 e corticosteroides endovenosos.
Montserrat et al1 trataram pacientes hospitalizados por causa de uma exacerbação da asma com Aminofilina intravenosa ou placebo em adição ao tratamento padrão com salbutamol inalável e corticosteroides intravenosos em um estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo. No grupo tratado com Aminofilina, o nível plasmático médio aumentou para 15.2 +/- 3.6mcg/mL e a capacidade vital forçada (CVF) e o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) também aumentou. O aumento nas funções pulmonares no grupo tratado com Aminofilina foi significativamente maior do que no grupo tratado com placebo. Nenhuma reação adversa foi descrita para Aminofilina injetável. Este estudo demonstrou que, quando administrada em níveis terapêuticos plasmáticos em exacerbações severas da asma, Aminofilina intravenosa aumentou moderadamente o fluxo aéreo sem alterar a troca gasosa pulmonar.
Mitenko e Ogilvie2 examinaram as respostas fisiológicas da administração intravenosa da Aminofilina em nove pacientes hospitalizados com asma e examinaram a relação entre a função pulmonar e a administração da droga. Melhora contínua do CVF e VEF1 foi observada em uma faixa de concentração plasmática de teofilina de 5-20mcg/mL. Em relação aos efeitos adversos, três dos nove pacientes experimentaram taquicardia com taxas de 100-120 b.p.m na maior concentração de teofilina (até 24.6mcg/mL). Apenas um desses três pacientes experimentou náusea. Sua concentração plasmática máxima de teofilina foi 24.62mcg/mL. Nenhum evento adverso sério foi reportado. Neste estudo a relação dose resposta foi observada em uma faixa de concentração plasmática de teofilina de 5-20mcg/mL. Os autores sugeriram que a teofilina intravenosa é segura e aceitável para o tratamento da asma dentro dessa faixa de concentração plasmática.
Wrenn et al3 conduziram um estudo intervencional randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para verificar o papel da Aminofilina no tratamento da exacerbação aguda da asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) quando utilizada em combinação aos agonistas beta2 adrenérgicos. Houve uma queda da taxa de admissão de pacientes em hospitais para os pacientes tratados com Aminofilina comparado com aqueles tratados com placebo. Em relação aos eventos adversos, não houve diferença significativa na sua frequência entre os grupos tratados.
Referências Bibliográficas
1- Montserrat JM, Barbera JA, Viegas C, Rocca J, Rodorigue-Roisin R. Gas Exchange response to intravenous aminophylline in patients with a severe exacerbation of asthma. Eur. Respir. J. 1995; 8: 28-33.
2- Mitenko PA, Ogilvie RI. Rational intravenous doses of theophylline. N. Engl. J. Med. 1973; 289: 600-3.
3- Wrenn K, Slove CM, Murphy F, Greenberg RS. Aminophylline therapy for acute bronchospastic diseases in the emergency room. Ann Intern. Med. 1991; 115: 241-247.
Características Farmacológicas
A teofilina, cuja estrutura química é 1,3-dimetilxantina, é uma xantina metilada, com baixa solubilidade, mas que aumenta muito pela formação de complexos com grande variedade de compostos, sendo o mais notável deles o complexo formado entre a teofilina e a etilenodiamina, produzindo a Aminofilina.
A Aminofilina causa dilatação dos brônquios e dos vasos pulmonares através do relaxamento da musculatura lisa. Dilata também as artérias coronárias e aumenta o débito cardíaco e a diurese. A Aminofilina exerce efeito estimulante sobre o SNC e a musculatura esquelética. Pode ser administrada durante períodos prolongados.
Seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido, mas envolve a inibição da fosfodiasterase e o consequente aumento das concentrações de AMP cíclico no músculo liso, bloqueio dos receptores da adenosina, alteração da concentração dos íons cálcio e inibição dos efeitos das prostaglandinas bem como da liberação de histamina e leucotrienos. Estimula o centro respiratório medular, talvez por aumentar a sensibilidade do mesmo às ações estimulantes do dióxido de carbono e aumentar a ventilação alveolar.
A teofilina é distribuída para todos os compartimentos corpóreos, atravessa a placenta e passa para o leite materno. O volume de distribuição aparente geralmente varia entre 0,4-0,6 litro/Kg.
Estes valores são significativamente maiores nos lactentes prematuros. Em concentrações terapêuticas, a ligação da teofilina às proteínas plasmáticas é, em media, de cerca de 60%, mas diminui para cerca de 40% nos lactentes recém-nascidos e nos adultos com cirrose hepática.
A teofilina metabolizada no fígado resulta nos metabólitos: ácido 1,3-dimetilurico e ácido 1-metilurico, através do 1-metilxantina intermediário e 3- metilxantina. A demetilação resulta na 3-metilxantina e possivelmente a 1-metilxantina, catalisada pela isoenzima CYP1A2 do citocromo P450; a hidroxilação ao ácido 1-metilurico é catalisada por CYPE1 e por CYPA3.
Os metabólitos são excretados na urina. Nos adultos, aproximadamente 10% de uma dose de teofilina é excretada inalterada na urina, mas nos neonatos em torno de 50% é excretada inalterada e uma proporção grande excretada como cafeína. As diferenças interindividuais consideráveis na taxa do metabolismo hepático da teofilina resultam em variações grandes nas concentrações séricas e na meia-vida. O metabolismo hepático é afetado mais por fatores tais como: a idade, fumante, doença, dieta e interações da droga. A meia-vida sérica da teofilina, em um adulto asmático de outra maneira saudável, não fumante é 6 a 12 horas, nas crianças 1 a 5 horas, em fumantes 4 a 5 horas e nos neonatos e em prematuros 10 a 45 horas. A meia-vida sérica da teofilina pode ser aumentada nas pessoas idosas e nos pacientes cardíacos ou com doenças hepáticas.
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