Bula do Apidra

Apidra é destinada ao tratamento do diabetes mellitus que requer tratamento com insulina.

Apidra é um antidiabético que contém insulina glulisina, uma insulina humana análoga, produzida a partir da tecnologia de DNA recombinante. A atividade principal das insulinas é a regulação do metabolismo da glicose.

Tempo médio de início de ação

Após a administração subcutânea, o efeito de Apidra apresenta início de ação mais rápido e duração mais curta do que a insulina humana regular.

Apidra não deve ser utilizada em pacientes com alergia à insulina glulisina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

• Injetar o medicamento na frente das coxas, antebraços ou na frente da cintura (abdome).
• Mude o local dentro da área que você injeta todos os dias. Isso reduzirá o risco de pele encolhendo ou engrossando ou de caroços no local.
• Não use exatamente o mesmo local para cada injeção.
• Não aplique onde a pele apresenta depressões, é mais espessa ou tem caroços.
• Não aplique onde a pele está sensível, machucada, com escamas ou dura, ou com cicatrizes ou pele danificada.

Apidra deve ser administrada por via subcutânea por injeção (em até 15 minutos antes ou imediatamente após uma refeição). A apresentação de Apidra em frasco-ampola também pode ser administrada por bomba de infusão subcutânea externa e por infusão intravenosa.

A administração subcutânea deve ser realizada por injeção na parede abdominal, na coxa ou no músculo deltoide, ou por infusão subcutânea contínua na parede abdominal. Como ocorre com todas as insulinas, os locais de injeção ou infusão dentro de uma determinada área (abdome, coxa ou deltoide) devem, obrigatoriamente, ser alternados de uma administração para a outra, para reduzir o risco de lipodistrofia e amiloidose cutânea localizada. Não aplicar em áreas com lipodistrofia ou amiloidose cutânea localizada.

Como ocorre com todas as insulinas, a taxa de absorção e, consequentemente, o início e a duração da ação podem ser alterados pelo local da administração, exercícios e outras variáveis.

Preparo e Manipulação

Antes do primeiro uso, Apidra deve ser mantida em temperatura ambiente por 1 a 2 horas.

Apidra só deve ser utilizada se a solução estiver límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e se tiver consistência aquosa.

As orientações para uso de Apidra em bomba de infusão subcutânea contínua (frasco-ampola) ou na caneta compatível para aplicação de insulina (refil) devem ser estritamente seguidas.

Os frascos-ampola ou os refis vazios nunca devem ser reutilizados, devendo ser adequadamente descartados.

Apidra refil

Apidra em refil para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina não permite que o seu conteúdo seja misturado a nenhuma outra insulina.

Se a caneta compatível para aplicação de insulina não estiver funcionando adequadamente, a solução pode ser retirada do refil com uma seringa (adequada para insulina com 100 UI/ml) e administrada.

Verifique sempre o manual para utilização da caneta compatível para aplicação de insulina e siga estritamente suas recomendações. Se você tiver dúvidas relacionadas à caneta e sua utilização, entre em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor da Sanofi Medley.

Apidra frasco-ampola

Antes da retirada da insulina do frasco-ampola pela primeira vez, deve-se remover a tampa plástica protetora.

Não se deve agitar o frasco-ampola vigorosamente, pois pode causar a formação de espuma. A espuma pode interferir com a medida correta da dose.

Mistura de Insulinas para injeção subcutânea

Apidra pode ser misturada à insulina humana NPH (protamina neutra de Hagedorn).

Caso seja misturada à insulina humana NPH, Apidra deve ser a primeira a ser colocada na seringa. A administração deve ocorrer imediatamente após a mistura.

As misturas não devem ser administradas por via intravenosa.

Bomba de infusão subcutânea contínua

Apidra pode ser usada para Infusão Subcutânea Contínua de Insulina (ISCI) em sistemas de bomba adequados para infusão de insulina. Os pacientes que utilizam a bomba de infusão subcutânea contínua devem ser orientados de forma abrangente a respeito do uso do sistema da bomba.

O cateter de infusão e o reservatório utilizados com Apidra devem ser assepticamente trocados pelo menos a cada 48 horas.

Estas instruções podem diferir das instruções de manuais de bombas em geral. É importante que as instruções específicas de Apidra sejam seguidas com o uso deste medicamento. O não cumprimento das instruções específicas de Apidra pode levar a sérios eventos adversos.

Quando usada com uma bomba de infusão de insulina, a Apidra não deve ser misturada com diluentes ou nenhuma outra insulina.

No caso de Apidra ser administrado por bomba de infusão, você deve ter à disposição um sistema de administração de insulina alternativo caso a bomba apresente falhas.

Infusão intravenosa

Para a administração intravenosa, Apidra deve ser utilizada na concentração de 1 UI de insulina glulisina / mL em sistemas de infusão contendo solução de cloreto de sódio 0,9% como fluido estéril e usando bolsas de infusão de policloreto de vinila (PVC) que contenha uma linha de infusão exclusiva para este fim.

Após a diluição para uso intravenoso, tanto a solução como a bolsa de infusão devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes de ser administrada. A solução deve estar límpida, incolor e sem nenhuma partícula sólida visível. Nunca utilize a solução se ela estiver turva e se apresentar partículas sólidas.

Apidra é incompatível com solução de dextrose e solução de Ringer, portanto, não pode ser usada com esses fluidos. Não existem estudos do uso de Apidra com outros tipos de soluções.

Quando Apidra é administrada por via intravenosa, não se deve misturá-la com diluentes que não seja a solução de cloreto de sódio 0,9% nem com outras insulinas.

Não há estudos dos efeitos de Apidra administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via recomendada pelo médico.

Populações especiais

Caso você apresente insuficiência do fígado ou dos rins, as exigências de insulina podem ser menores.

Posologia do Apidra

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Apidra refil deve ser administrado por via subcutânea.

Apidra frasco-ampola deve ser administrado por via subcutânea ou intravenosa.

Apidra é uma insulina humana recombinante análoga que demonstrou ter a mesma potência da insulina humana. Uma unidade internacional de Apidra tem o mesmo efeito redutor da glicose no sangue de uma unidade internacional de insulina humana regular. Após a administração subcutânea, seu início de ação é mais rápido e sua duração de ação mais curta.

A dose de Apidra deve ser individualizada e determinada com base nas orientações médicas de acordo com as suas necessidades.

Apidra deve normalmente ser usada em esquemas que incluem uma insulina de ação mais prolongada ou uma insulina basal análoga.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Caso tenha sido esquecida a administração de uma dose ou caso tenha sido administrada uma dose muito baixa de Apidra, o nível de glicose no sangue pode se elevar demasiadamente. Procure orientação médica, verifique o nível de glicose no sangue frequentemente. Deve-se corrigir a hiperglicemia de acordo com a necessidade.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Em decorrência da curta duração de ação de Apidra, os pacientes diabéticos também necessitam de uma insulina de ação mais prolongada ou de uma terapia com bomba de infusão de insulina para manter o controle adequado da glicose.

Qualquer alteração da insulina deve ser feita com cautela e apenas sob supervisão médica.

As alterações na potência da insulina, no fabricante, no tipo (p. ex., regular, NPH, análogos), na espécie (animal, humana) ou no modo de fabricação (DNA recombinante versus insulina de origem animal) podem resultar na necessidade de alteração da dose.

O tratamento antidiabético oral concomitante pode necessitar ser ajustado.

As necessidades de insulina podem ser alteradas durante condições intercorrentes, como doenças, distúrbios emocionais ou estresse.

Você deve ser instruído a realizar a rotação contínua do local da injeção para reduzir o risco de desenvolver lipodistrofia (alteração na distribuição de gordura no subcutâneo, neste caso, causado pela aplicação da medicação repetidas vezes no mesmo local) e amiloidose cutânea localizada (depósito de amiloide, uma substância que surge de lesões na pele). Há um risco potencial de absorção retardada de insulina e piora do controle glicêmico após injeções de insulina em locais com essas reações. Foi relatado que uma mudança repentina no local da injeção para uma área não afetada resultou em hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue). O monitoramento da glicose no sangue é recomendado após a mudança no local da injeção, e o ajuste da dose dos medicamentos antidiabéticos pode ser considerado.

Fale com seu médico se você desenvolver alterações na pele no local da injeção. O local da injeção deve ser alternado para evitar alterações na pele, como caroços sob a pele. A insulina pode não funcionar muito bem se você aplicar em uma área com caroços. Contacte o seu médico se estiver aplicando numa área irregular antes de começar a aplicar em uma área diferente. O seu médico pode lhe dizer para verificar mais de perto o seu açúcar no sangue e para ajustar a dose de insulina ou de outros medicamentos antidiabéticos.

Hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no sangue)

O tempo de ocorrência de hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas usadas e pode, portanto, variar quando o esquema terapêutico é alterado.

Em determinadas condições, como ocorre com todas as insulinas, os sintomas de alerta de hipoglicemia podem ser alterados, menos pronunciados ou ausentes, por exemplo:

• Se o controle da quantidade de glicose no sangue estiver consideravelmente melhor;
• Se a hipoglicemia estiver se desenvolvendo gradativamente;
• Se você for idoso;
• Quando uma neuropatia autônoma (doença que afeta um ou vários nervos) estiver presente;
• Se você tem uma longa história de diabetes;
• Se você está recebendo tratamento concomitante com alguns medicamentos.

Essas situações podem resultar em hipoglicemia severa (e, possivelmente, perda de consciência) antes que você tenha consciência da ocorrência da hipoglicemia.

Bomba de infusão subcutânea contínua

O mau funcionamento da bomba de insulina, do cateter de infusão ou erros de manipulação podem rapidamente levar o paciente a hiperglicemia, cetose e cetoacidose diabética. A rápida identificação e correção da causa da hiperglicemia, cetose ou cetoacidose diabética é necessária.

Injeção subcutânea temporária com Apidra pode ser necessária. Pacientes que utilizam a terapia com bomba de infusão subcutânea contínua de insulina devem ser treinados a administrar insulina por injeção e ter um sistema de administração de insulina alternativo disponível.

A monitoração da glicose no sangue é recomendada em todos os pacientes diabéticos.

Gravidez

Não existem estudos clínicos bem controlados do uso de Apidra em mulheres grávidas.

Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de 300 resultados reportados) expostas à insulina glulisina indicou que não há problemas de segurança no uso da insulina glulisina durante a gravidez, no feto e nos recém nascidos.

É primordial às pacientes diabéticas ou com histórico de diabetes durante a gravidez, a manutenção de um bom controle metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez.

As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro trimestre da gravidez, geralmente aumentam durante o segundo e o terceiro trimestres e rapidamente diminuem após o parto.

Seu médico deverá realizar um monitoramento rigoroso do controle da quantidade de açúcar no seu sangue.

As pacientes diabéticas devem informar seus médicos se estiverem grávidas ou planejando engravidar.

Amamentação

Não se sabe ao certo se Apidra é eliminada no leite materno.

A dose de insulina e a dieta podem precisar de ajuste em mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Sua capacidade de concentração e reação pode estar prejudicada como resultado da hipoglicemia ou hiperglicemia (aumento da taxa de açúcar no sangue) ou, por exemplo, em decorrência de comprometimento visual. Isso pode constituir um risco em situações em que essas habilidades são de especial importância (p. ex., dirigir um carro ou operar máquinas).

Deve-se tomar precauções para evitar a hipoglicemia durante a condução de veículos. Isso é particularmente importante caso você apresente nível de consciência diminuído ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia ou se você apresenta episódios frequentes de hipoglicemia. Deve-se considerar se é aconselhável dirigir veículos ou operar máquinas nessas circunstâncias.

Este medicamento pode causar doping.

As reações adversas observadas foram as conhecidas para essa classe farmacológica e, consequentemente, comuns às insulinas.

• Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento): Hipoglicemia em geral, a reação adversa mais frequente da terapia com insulina, pode ocorrer se a dose de insulina for muito alta em relação à necessidade de insulina.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Alergia local em pacientes ocorre eventualmente como vermelhidão, inchaço e coceira no local da administração da insulina. Essas reações geralmente desaparecem em alguns dias ou poucas semanas. Em alguns casos, essas reações podem estar relacionadas a fatores diferentes da insulina, como irritantes em agentes de limpeza da pele ou técnica inadequada de administração.
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Reações alérgicas sistêmicas. Essas reações à insulina (incluindo a insulina glulisina) podem, por exemplo, estar associadas à erupção cutânea (incluindo prurido) no corpo todo, falta de ar, chiados, redução da pressão arterial, pulso rápido ou sudorese. Casos severos de alergia generalizada, incluindo reação anafilática (reação alérgica grave e imediata), podem ser potencialmente fatais.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Reações do tecido cutâneo e subcutâneo. Como ocorre com qualquer terapia com insulina, pode ocorrer lipodistrofia (alteração da distribuição da gordura no local da injeção) e atraso na absorção da insulina. Amiloidose cutânea localizada ocorreu no local da injeção com insulinas. Hiperglicemia foi relatada com injeções repetidas de insulina em áreas de amiloidose cutânea localizada; hipoglicemia foi relatada com uma mudança repentina para um local de injeção não afetado. O rodízio contínuo do local de injeção ou infusão na região de administração pode ajudar a reduzir ou prevenir essas reações.

Alterações da pele no local de injeção

Se você aplicar insulina com muita frequência no mesmo local, o tecido adiposo pode encolher (lipoatrofia) ou engrossar (lipo-hipertrofia). Caroços sob a pele também podem ser causados pelo acúmulo de uma proteína chamada amiloide (amiloidose cutânea localizada). A insulina pode não funcionar muito bem se você aplicar em uma área com caroços. Mude o local da injeção a cada aplicação para ajudar a prevenir essas alterações na pele.

Misturas acidentais entre insulina glulisina e outras insulinas, particularmente insulinas de ação prolongada, foram relatadas.

De modo a evitar erros de medicação entre insulina glulisina e outras insulinas você deve sempre verificar o rótulo da insulina antes de cada injeção.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Pacientes idosos

A hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em idosos.

Crianças

Apidra pode ser administrada em crianças com idade igual ou superior a 4 anos. A administração de Apidra em crianças menores de 4 anos ainda não foi estudada.

Pacientes com insuficiência dos rins

As necessidades de Apidra, como ocorre com todas as insulinas, podem ser menores caso você apresente insuficiência dos rins.

Pacientes com insuficiência do fígado

Caso você tenha insuficiência do fígado, as necessidades de insulina podem ser menores devido a uma menor capacidade de gliconeogênese (produção de glicose pelo fígado) e redução do metabolismo de insulina.

Solução Injetável 100 UI/mL

Apidra refil

Embalagem com 1 refil ou 5 refis com 3 mL para utilização com caneta compatível para aplicação de insulina.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico acima de 4 anos.

Apidra frasco-ampola

Embalagem com 1 frasco-ampola ou 5 frascos-ampolas com 10 mL.

Uso subcutâneo ou intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 4 anos.

Cada mL contém:

3,49 mg de insulina glulisina equivalente a 100 UI de insulina humana.

Excipientes: metacresol, trometamol, cloreto de sódio, polissorbato 20, hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado e água para injetáveis.

Em caso de superdose acidental, procure imediatamente atendimento médico de emergência.

Sintomas

Hipoglicemia pode ocorrer em decorrência de um excesso de insulina em relação à ingestão de alimentos, gasto de energia ou ambos.

Caso tenha sido administrada uma dose muito alta de Apidra, poderá ocorrer hipoglicemia. Em geral, para evitar hipoglicemia deve-se ingerir uma quantidade maior de alimentos e monitorar o nível de glicose no sangue.

Tratamento

Os episódios leves/moderados de hipoglicemia podem, em geral, ser tratados com carboidratos orais. Podem ser necessários ajustes na dose do medicamento, nos padrões de refeição ou na atividade física.

Os episódios severos com coma, convulsão ou comprometimento do sistema nervoso podem ser tratados com glucagon intramuscular/subcutâneo ou glicose intravenosa concentrada. Pode ser necessária uma ingestão contínua de carboidratos e observação porque a hipoglicemia pode retornar após a recuperação clínica aparente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-medicamento

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem exigir ajuste na dose da insulina humana.

As substâncias que podem intensificar o efeito de diminuição da glicose no sangue e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia são:

• Antidiabéticos orais, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamida.

As substâncias que podem reduzir o efeito de diminuição da glicose no sangue são:

• Corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon, isoniazida, estrogênios e progestogênios (p. ex., em anticoncepcionais orais), derivados de fenotiazina, somatropina, agentes simpatomiméticos (p. ex., epinefrina, salbutamol, terbutalina), hormônios tireoideanos, inibidores da protease e medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ex., olanzapina e clozapina).

Betabloqueadores, clonidina ou sais de lítio podem tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito de diminuição da glicose no sangue, decorrente da insulina. A pentamidina pode causar hipoglicemia, que pode ocasionalmente ser seguida de hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos, como betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais de contrarregulação adrenérgica podem estar reduzidos ou ausentes.

Medicamento - substância química

Álcool

Pode tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito de diminuição da glicose no sangue, decorrente da insulina.

Nicotina

O efeito do fumo na farmacocinética e farmacodinâmica de Apidra não foi estudado.

Medicamento-exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de insulina glulisina em exames laboratoriais.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Solução injetável 100 UI/mL / Solução injetável Solostar 100 UI/mL

Estudos clínicos

A eficácia e a segurança de Insulina Glulisina foram estudadas em pacientes adultos com diabetes Tipo 1 e Tipo 2 (n = 2.408). O parâmetro primário de eficácia foi o controle glicêmico, medido pela hemoglobina glicada (GHb) e expresso como equivalentes de hemoglobina A1c (A1C).

Diabetes Tipo 1 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas (n = 672) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de Insulina Glulisina em comparação à insulina lispro por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia à noite como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina lispro e da insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. O número de administrações diárias de insulina e as doses diárias totais de Insulina Glulisina e insulina lispro foram semelhantes. Foi observada diminuição da A1C em pacientes tratados com Insulina Glulisina sem aumento da dose basal de insulina (vide Tabela 1) (Dreyer M et al, 2005).

Tabela 1: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos

Duração do tratamento	26 semanas
Tratamento em combinação com as seguintes Insulinas basais	Insulina glargina
-	Insulina Glulisina	Insulina lispro
Número de indivíduos tratados	339	333
A1C (%)	-	-
Média ao final do estudo	7,46	7,45
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	-0,14	-0,14
Insulina Glulisina - insulina lispro	0,00
IC de 95% para diferença entre os tratamentos	(-0,09; 0,10)
Dose da insulina basal (UI/dia)
Média ao final do estudo	24,16	26,43
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	0,12	1,82
Dose de insulina de curta duração (UI/dia)	-	-
Média ao final do estudo	29,03	30,12
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	-1,07	-0,81
Hipoglicemia (eventos/mês/paciente)*	0,02	0,02
Número médio de administrações de insulina ação curta por dia	3,36	3,42

* Eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos últimos 3 meses do estudo.

Diabetes Tipo 1 – Pacientes pediátricos

Um estudo clínico de Fase III controlado por medicamento ativo, aberto e com duração de 26 semanas (n = 572) avaliou a eficácia e segurança da insulina glulisina em crianças e adolescentes com diabetes mellitus Tipo 1, em comparação com a insulina lispro, ambas administradas por via subcutânea pelo menos 15 minutos antes de uma refeição. Como insulina basal, os pacientes receberam insulina glargina uma vez ao dia (à noite) ou NPH (protamina neutra de Hagedorn) duas vezes ao dia (de manhã e à noite). O estudo foi constituído por um período de introdução de 4 semanas, no qual os pacientes receberam NPH ou insulina glargina combinada com insulina lispro, seguido de uma fase de tratamento de 26 semanas. O controle glicêmico, as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenções de terceiros, e a frequência de episódios de hipoglicemia relatados como eventos adversos graves, foram comparáveis nos dois regimes de tratamento. Os pacientes que receberam a insulina glulisina necessitaram de aumentos significativamente menores das doses diárias de insulina basal, de ação rápida e total, da fase basal até o desfecho, para alcançar um controle glicêmico similar aos pacientes que receberam a insulina lispro (vide Tabela 2).

Tabela 2: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes pediátricos

Duração do tratamento	26 semanas
Tratamento em combinação com:	NPH ou Insulina glargina
	Insulina Glulisina	Insulina lispro
HbA1c (%)
Número de pacientes	271	291
Média na Fase Basal	8,20	8,17
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	0,10	0,16
Insulina Glulisina - insulina lispro	-0,06
IC de 95% para diferença entre os tratamentos	(-0,24; 0,12)
Dose de insulina basal (UI/dia)
Média ao final do estudo	28,41	28,86
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	1,09	2,22
Dose de insulina de ação rápida (UI/dia)
Média ao final do estudo	25,48	26,97
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	1,36	2,71
Porcentagem de pacientes com uma média de injeções de insulina de ação rápida por dia ≥ 3	77,0	80,3

Diabetes Tipo 2 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 26 semanas de duração (n = 876) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 2 tratados com insulina para avaliar a segurança e a eficácia de Insulina Glulisina administrada em até 15 minutos antes de uma refeição em comparação à insulina humana regular administrada 30 a 45 minutos antes de uma refeição. A insulina humana NPH foi administrada duas vezes por dia como insulina basal. Todos os pacientes participaram de um período de introdução de 4 semanas com a combinação da insulina humana regular com a insulina humana NPH. O índice de massa corpórea (IMC) médio dos pacientes foi de 34,55 kg/m². No momento da randomização, 58% dos pacientes estavam recebendo um agente antidiabético oral e foram orientados a continuar o uso na mesma dose. A maioria dos pacientes (79%) misturou uma insulina de curta duração com a insulina humana NPH imediatamente antes da administração. Foi observada uma redução maior em relação à A1C da Fase Basal no grupo recebendo tratamento com Insulina Glulisina. Ao final do período de tratamento, os níveis de glicemia pós-prandial no grupo recebendo tratamento com Insulina Glulisina foram menores do que no grupo insulina humana regular. As taxas de hipoglicemia, que necessitaram de intervenção de terceiros, foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos. Não foram observadas diferenças entre os grupos Insulina Glulisina e insulina humana regular no número de administrações diárias ou doses de insulina basal ou de curta duração. (vide Tabela 3). (Dailey G et al, 2004).

Tabela 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 – Pacientes adultos

Duração do tratamento	26 semanas
Tratamento em associação com as seguintes insulinas basais:	Insulina humana NPH
	Insulina Glulisina	Insulina humana regular
Número de indivíduos tratados	435	441
A1C (%)	-	-
Média ao final do estudo	7,11	7,22
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	-0,46	-0,30
Insulina Glulisina - insulina humana regular	-0,16
IC de 95% para diferença entre os tratamentos	(-0,26; -0,05)
Dose da insulina basal (UI/dia)	-	-
Média ao final do estudo	65,34	63,05
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	5,73	6,03
Dose de insulina de curta duração (UI/dia)	-	-
Média ao final do estudo	35,99	36,16
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	3,69	5,00
Hipoglicemia (eventos/mês/paciente)*	0,00	0,00
Número médio de administrações de insulina de curta duração por dia	2,27	2,24

Administração pré e pós-refeição (Diabetes Tipo 1)

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto e de 12 semanas de duração (n = 860) foi conduzido em pacientes com diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de Insulina Glulisina administrada em diferentes pontos de tempo em relação a uma refeição. Insulina Glulisina foi administrada por via SC em até 15 minutos antes de uma refeição ou imediatamente após uma refeição e a insulina humana regular foi administrada por via SC 30 a 45 minutos antes de uma refeição. As comparações realizadas neste estudo foram Insulina Glulisina pré-refeição em comparação à insulina humana regular, Insulina Glulisina pósrefeição em comparação à insulina humana regular e Insulina Glulisina pós-refeição em comparação à Insulina Glulisina pré-refeição. A insulina glargina foi administrada uma vez por dia ao deitar-se como insulina basal. Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação de insulina humana regular e insulina glargina seguido da randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes para os esquemas terapêuticos. Foram observadas reduções significativas da A1C em relação à Fase Basal em todos os três esquemas terapêuticos. Não foram observadas alterações em relação à Fase Basal entre os tratamentos no número diário total de administrações de insulina. Foi observado um aumento da dose diária de insulina de curta duração com a insulina humana regular (vide Tabela 4) (Garg S et al, 2005).

Tabela 4: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes adultos

Duração do tratamento	12 semanas
Tratamento em associação com as seguintes insulinas basais	Insulina glargina
-	Insulina Glulisina pré-refeição	Insulina Glulisina pós-refeição	Insulina humana regular
Número de indivíduos tratados	286	296	278
A1C (%)	-	-	-
Média ao final do estudo	7,46	7,58	7,52
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal*	-0,26	-0,11	-0,13
Dose da insulina basal (UI/dia)	-	-	-
Média ao final do estudo	29,49	28,77	28,46
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	0,99	0,24	0,65
Dose de insulina de curta duração (UI/dia)	-	-	-
Média ao final do estudo	28,44	28,06	29,23
Alteração média ajustada em relação à Fase Basal	-0,88	-0,47	1,75
Hipoglicemia (eventos/meses/paciente) **	0,05	0,05	0,13
Número médio de administrações de insulina de curta duração por dia	3,15	3,13	3,03

* Diferença entre os tratamentos da alteração média ajustada em relação à Fase Basal (IC de 98,33% para diferença entre os tratamentos): Insulina Glulisina pré-refeição versus Insulina humana regular - 0,13 (-0,26; 0,01); Insulina Glulisina pós-refeição versus Insulina humana regular 0,02 (-0,11; 0,16); Insulina Glulisina pós-refeição versus pré-refeição 0,15 (0,02; 0,29).
** Eventos que necessitaram de assistência de terceiros durante toda a fase de tratamento.

Referências Bibliográficas:

1. Dreyer M et al. Horm Metab Res 2005; 37 : 702-707.
2. Dailey G et al. Diabetes Care 27:2363-2368, 2004.
3. Garg S et al. Endoc Pract 2005 Jan/Feb; 11(1): 11-17.
4. Hoogma RPLM, Schumicki D. Horm Metab Res 2006; 38: 429-433.

Exclusivo Solução injetável 100 UI/mL

Infusão Subcutânea Contínua de Insulina Glulisina (ISCI) (Diabetes Tipo 1)

Para avaliar o uso de Insulina Glulisina para administração por bomba externa, um estudo randomizado, controlado por medicamento ativo e aberto de 12 semanas de duração (Insulina Glulisina versus Insulina Glulisina aspart) foi realizado em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 59).

Observou-se uma taxa mensal baixa de oclusão de cateter nos dois grupos de tratamento (Insulina Glulisina: 0,08 oclusões/mês; Insulina Glulisina aspart: 0,15 oclusões/mês). Observou-se incidência semelhante de reações no local da infusão com Insulina Glulisina (n = 3/29; 10,3%) e insulina aspart (n = 4/30; 13,3%).

Insulina Glulisina foi estudada nas seguintes bombas e equipamentos de infusão:

•  Disetronic^® H-Tron™ plus V100 e D-Tron^TM com cateteres Disetronic (Rapid™, Rapid C™ e D™ e Tender™); MiniMed^® Modelos 506, 507, 507c e 508 com cateteres MiniMed (Sof-set Ultimate QR™ e Quick-set™).(Hoogma RPLM et al, 2006).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A atividade principal das insulinas e dos análogos de insulina, incluindo a insulina glulisina, é a regulação do metabolismo de glicose. As insulinas diminuem os níveis de glicemia estimulando a captação periférica de glicose por músculos esqueléticos e gordura e inibindo a produção de glicose hepática. As insulinas inibem a lipólise nos adipócitos, inibem a proteólise e aumentam a síntese de proteínas.

Após a administração subcutânea, o efeito de Insulina Glulisina apresenta início de ação mais rápido e duração mais curta do que a Insulina humana regular.

As atividades hipoglicemiantes de Insulina Glulisina e da Insulina humana regular são equipotentes quando administradas por via intravenosa.

Exclusivo Solução injetável 100 UI/mL: Dois estudos de fase I avaliaram a administração intravenosa de Insulina Glulisina. Nestes estudos este medicamento demonstrou ser seguro e bem tolerado.

Os estudos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos demonstraram que Insulina Glulisina apresenta início de ação mais rápido e duração de atividade mais curta do que a Insulina humana regular quando administrada por via subcutânea.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 20), os perfis de redução de glicose de Insulina Glulisina e da Insulina humana regular, na dose de 0,15 UI/kg, foram avaliados em vários pontos de tempo em relação a uma refeição padrão. (vide Figura 1).

Figura 1

Efeito hipoglicemiante por 6 horas. Insulina Glulisina administrada 2 minutos (Insulina-pré) antes do início de uma refeição em comparação à Insulina humana regular administrada 30 minutos (Regular - 30 min.) antes do início da refeição (Figura 1A) e em comparação à Insulina humana regular (Regular-pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1B). Insulina Glulisina administrada 15 minutos (Insulina-pós) após o início de uma refeição em comparação à Insulina humana regular (Regular-pré) administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1C). No eixo X, zero (0) é o início de uma refeição de 15 minutos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Os perfis farmacocinéticos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos (Tipo 1 ou 2) demonstraram que a absorção da insulina glulisina foi cerca de 2 vezes mais rápida com concentração máxima aproximadamente 2 vezes maior do que a da insulina humana regular.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n=20) após a administração SC de 0,15 UI/kg, o Tmáx foi de 55 minutos e a Cmáx de 82 UI/mL para insulina glulisina em comparação a Tmáx de 82 minutos e Cmáx de 46 UI/mL para insulina humana regular. O tempo médio de residência da insulina glulisina foi menor (98 min) do que o da insulina humana regular (161 minutos) (vide Figura 2).

Figura 2

Perfil farmacocinético da Insulina glulisina e da Insulina humana regular em pacientes com diabetes Tipo 1 após uma dose de 0,15 UI/kg.

Quando Insulina Glulisina foi administrada por via SC em diferentes regiões do corpo, as curvas de concentração versus tempo foram semelhantes com uma absorção um pouco mais rápida quando administrada no abdome do que no músculo deltoide ou na coxa. A biodisponibilidade absoluta da Insulina glulisina após administração SC é de cerca de 70%, independentemente da região de administração (abdome 73%, deltoide 71%, coxa 68%).

Distribuição e eliminação

A distribuição e a eliminação da Insulina glulisina e da Insulina humana regular após a administração intravenosa são semelhantes com volumes de distribuição de 13 L e 21 L e meias-vidas de 13 e 17 minutos, respectivamente.

Após a administração subcutânea, a Insulina glulisina é eliminada mais rapidamente do que a Insulina humana regular com meia-vida aparente de 42 minutos em comparação a 86 minutos.

Populações especiais

Raça e Sexo

Não estão disponíveis informações sobre os efeitos da raça e do sexo sobre a farmacocinética de Insulina Glulisina. No entanto, em estudos clínicos Fase III em adultos (n=2.408), as análises de subgrupo por sexo não mostraram diferenças de segurança e eficácia entre Insulina Glulisina e outras formulações de Insulina Glulisina de curta duração.

Pacientes pediátricos

As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de Insulina Glulisina e da Insulina humana regular foram avaliadas em um estudo conduzido em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 ([crianças de 7 - 11 anos, n = 10] e adolescentes [ 12 - 16 anos, n = 10]). As diferenças relativas na farmacocinética e na farmacodinâmica entre Insulina Glulisina e Insulina humana regular em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 foram semelhantes àquelas observadas em adultos saudáveis e adultos com diabetes Tipo 1.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de Insulina Glulisina não foi estudado. No entanto, alguns estudos com Insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de Insulina Glulisina em pacientes com insuficiência hepática.

Obesidade

O início de ação mais rápido e a duração da atividade mais curta de Insulina Glulisina e da insulina lispro em comparação à insulina humana regular foram mantidos em uma população obesa não diabética. A manutenção do início de ação rápida com a insulina glulisina foi melhor do que com a insulina lispro (vide Figura 3).

Figura 3

Velocidades de infusão da glicose (VIG) após administração SC de 0,3 UI/kg de Insulina Glulisina, insulina lispro ou insulina humana regular em uma população obesa.

Insuficiência renal

Os estudos com insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de insulina em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo realizado em 24 indivíduos não diabéticos com uma ampla variedade de função renal (CrCl > 80 mL/min; 30-50 mL/min; <30 mL/min), as propriedades farmacocinéticas de Insulina Glulisina foram geralmente mantidas.

Gravidez

O efeito da gravidez sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica de Insulina Glulisina não foi estudado.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogênese

Ainda não foram realizados estudos padrão de carcinogenicidade de 2 anos de duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico de Insulina Glulisina.

Em ratos Sprague Dawley, foi realizado um estudo de toxicidade de dose repetida de 12 meses com Insulina glulisina nas doses de 2,5; 5; 20 ou 50 UI/kg duas vezes por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente de aproximadamente 26, 54, 258, 662 vezes a C_máx humana na dose média em seres humanos, respectivamente).

Houve uma incidência não dose dependente maior de tumores da glândula mamária em ratas tratadas com Insulina Glulisina em comparação aos controles não tratados.

A incidência de tumores mamários com Insulina Glulisina e insulina humana regular foi semelhante. A importância desses achados para humanos ainda é desconhecida.

Nesse estudo, os efeitos da Insulina glulisina sobre a proliferação celular nas glândulas mamárias foram avaliados por imunohistoquímica para Ki-67. Não houve diferença significativa de proliferação das células mamárias entre a Insulina glulisina, a Insulina humana regular e os grupos controle.

Mutagênese

Insulina Glulisina não foi mutagênica nos seguintes testes: teste de Ames, teste “in vitro” de aberração cromossômica em mamíferos em células V79 e teste “in vivo” de aberração cromossômica em mamíferos (teste de micronúcleo de eritrócitos).

Teratogenicidade

Foram realizados estudos de teratologia e reprodução por via SC com Insulina glulisina em ratos e coelhos utilizando Insulina humana regular como agente comparador. O medicamento foi administrado a ratas durante toda a gestação até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a C_máx humana na dose média em humanos). A Insulina glulisina não apresentou efeitos tóxicos sobre o desenvolvimento embrio-fetal em ratos.

O medicamento foi administrado a coelhas durante toda a gestação até 1,5 UI/kg/dia. Foram observados efeitos adversos sobre o desenvolvimento embrio-fetal apenas em doses tóxicas maternas indutoras de hipoglicemia. Foi observada maior incidência de perdas pós implantação e defeitos esqueléticos na dose de 1,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 25 vezes a Cmáx humana na dose média em humanos) que também causou mortalidade em fêmeas. Foi observada incidência um pouco aumentada de perdas pós implantação no nível de dose mais baixa seguinte de 0,5 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 5 vezes a C_máx humana na dose média em humanos) que também foi associada a hipoglicemia severa, mas não houve defeitos nessa dose. Não foram observados efeitos em coelhos na dose de 0,25 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 3 vezes a C_máx humana na dose média em humanos).

Os efeitos de Insulina Glulisina não diferiram daqueles observados com a Insulina humana regular subcutânea nas mesmas doses e foram atribuídos a efeitos secundários da hipoglicemia materna.

Comprometimento da fertilidade

Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas nas doses SC até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a aproximadamente 50 vezes a C_máx humana na dose média em humanos), não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade masculina e feminina ou no desempenho reprodutivo geral dos animais.

Apidra frasco-ampola e refil (fechados) devem ser mantidos em suas embalagens originais, sob refrigeração em temperatura entre 2 e 8°C e protegidos da luz.

Não guardar em freezer. Não congelar. Descartar em caso de congelamento.

Apidra frasco-ampola e refil abertos (em uso)

Após aberta, refrigerada ou não, Apidra deve ser usada em até 28 dias (4 semanas), devendo ser desprezada se não for utilizada neste período.

Se não for possível refrigerar o produto, o frasco-ampola ou o refil abertos (em uso) podem ser mantidos fora da refrigeração por até 28 dias, ao abrigo da luz e calor diretos, desde que a temperatura seja inferior a 30°C. Uma vez que o refil de Apidra for inserido na caneta compatível para aplicação de insulina, a caneta não deve ser colocada no refrigerador.

Equipamentos de infusão

Os equipamentos de infusão (reservatórios, tubos e cateteres) utilizados para administração de Apidra frasco-ampola por bomba de infusão subcutânea contínua devem ser desprezados, bem como o seu conteúdo restante, após no máximo 2 dias do uso ou após a exposição a temperaturas superiores a 37°C.

Bolsas de infusão intravenosa

As bolsas de infusão intravenosa preparadas conforme indicado no item Como usar o Apidra?, são estáveis à temperatura ambiente por 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias (4 semanas).

Características do medicamento

Solução límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e de consistência aquosa.

Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos.

Não utilize Apidra caso haja sinais de violação ou danificações da embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.8326.0343

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP nº 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira
^® Marca Registrada.

Fabricado por:
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926
Frankfurt am Main – Alemanha

Ou

Registrado, importado e embalado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
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Venda sob prescrição médica.