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Somatropina

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Informações do Somatropina

Descrição

Composto de hormônio utilizado para estimular o crescimento ósseo em pessoas com estatura insuficiente. Disponível em forma injetável.

Indicação do Somatropina

Crianças

Somatropina é indicado no tratamento do distúrbio do crescimento em crianças devido à secreção insuficiente do hormônio de crescimento ou associado à síndrome de Turner.
Somatropina (substância ativa deste medicamento) é indicado no distúrbio de crescimento (altura atual < 2,5 DP e altura ajustada pelos dados dos pais < 1 DP) em crianças de baixa estatura nascidas PIG, com peso e/ou estatura ao nascimento abaixo de 2 DP, que não apresentaram catch-up (recuperação do crescimento em altura < 0 DP durante o último ano) até os 4 anos de idade ou mais.

Somatropina (substância ativa deste medicamento) é indicado para pacientes que apresentam síndrome de Prader-Willi, com o objetivo de melhorar o crescimento e a composição corpórea. O diagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado através de teste genético apropriado.
Somatropina (substância ativa deste medicamento) é indicado no tratamento de baixa estatura idiopática, que é definida como altura abaixo de 2 SDS da altura média para determinada idade e gênero, associada a taxas de crescimento que provavelmente não permitam alcançar a altura adulta normal em pacientes pediátricos, cujas epífises não estejam fechadas e cujo diagnóstico exclui outras causas de baixa estatura que possam ser observadas ou tratadas por outros meios.

Adultos

Somatropina (substância ativa deste medicamento) também é indicado na terapia de reposição em adultos com deficiência de hormônio de crescimento acentuada. Insuficiência grave de hormônio de crescimento na idade adulta pode ser devido à doença hipofisária hipotalâmica conhecida e com deficiência de no mínimo um hormônio hipofisário que não seja a prolactina. Estes pacientes devem ser submetidos a um teste de estímulo com a finalidade de diagnóstico de deficiência de hormônio de crescimento. Em pacientes com deficiência de hormônio de crescimento isolada desde a infância (sem evidência de doença hipofisária hipotalâmica ou irradiação craniana), são recomendados dois testes de estímulo, exceto para aqueles que apresentam baixa concentração de IGF-I (< 2 DP) que pode ser considerado o primeiro teste. O ponto de corte para o teste de estímulo deve ser rigoroso.

Contraindicação do Somatropina

Somatropina (substância ativa deste medicamento) é contraindicado a pacientes que possuam qualquer evidência de atividade neoplásica e a pacientes com crescimento não controlado de tumores intracranianos benignos. O tratamento antitumoral deve estar finalizado antes do início da terapia.

Somatropina (substância ativa deste medicamento) não deve ser utilizado para promover crescimento em crianças com epífises consolidadas.

Somatropina (substância ativa deste medicamento) é contraindicado a pacientes com doença crítica aguda por complicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo ou insuficiência respiratória aguda (vide item 5. Advertências e Precauções).

Somatropina (substância ativa deste medicamento) também é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade à somatropina ou a qualquer componente da fórmula.

Somatropina (substância ativa deste medicamento) é contraindicado a pacientes com retinopatia diabética proliferativa ativa ou não-proliferativa grave.

Tipo de receita

C5 Branca 2 vias

Posologia do Somatropina

A dose e o esquema de administração devem ser individualizados e somente estabelecidos pelo médico. A dose semanal de Somatropina (substância ativa deste medicamento) deve ser dividida em 6-7 injeções subcutâneas devendo-se variar o local de aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia.

Tabela 5: Doses recomendadas para pacientes pediátricos

Indicação

UI/kg de peso corpóreo/dia

mg/kg de peso corpóreo/dia

UI/m2 área da superfície corpórea/dia

mg/m2 área da superfície corpórea/dia

Deficiência do hormônio de crescimento em crianças1

0,07 - 0,10

0,025 - 0,035

2,1 - 3,0

0,7 - 1,0

Síndrome de Prader- Willi2

0,10

0,035

3,0

1,0

Síndrome de Turner

0,14

0,045 - 0,050

4,3

1,4

Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional3

0,10

0,035

3,0

1,0

Baixa estatura idiopática

Até 0,2

Até 0,067

Até 6,0

Até 2,0

1 Doses maiores podem ser utilizadas.
2 A dose diária não deve ultrapassar 2,7 mg. O tratamento não deve ser utilizado em crianças com velocidade de crescimento menor que 1 cm por ano e próximo ao fechamento das epífises. Em pacientes com distúrbio de crescimento o tratamento pode ser realizado até que a altura final seja atingida. O tempo de tratamento para melhora da composição corpórea deve ser avaliado pelo médico responsável pelo tratamento.

3 Esta dose geralmente é recomendada até se atingir a altura final. O tratamento deve ser descontinuado se a velocidade de crescimento em altura for <2 cm/ ano e, se a idade óssea for >14 anos (meninas) ou >16 anos (meninos), correspondendo ao fechamento das placas de crescimento epifisário.

Baixa estatura idiopática: iniciar o tratamento com 0,15 UI/kg/dia, ajustando a dose de acordo com a resposta terapêutica e com as concentrações séricas de IGF-1. A dosagem periódica do IGF-1 durante o tratamento com rhGH é útil na avaliação da eficácia, segurança e da adesão, auxiliando no ajuste da melhor dose para cada paciente.

Tabela 6: Doses recomendadas para pacientes adultos

Indicação

UI/dia dose inicial

mg/dia dose inicial

UI/dia
dose de manutenção que raramente excede

mg/dia
dose de manutenção que raramente excede

Deficiência do hormônio de crescimento em adultos1

0,45 - 0,90

0,15 - 0,30

4

1,33

1 A dose deve ser aumentada gradualmente de acordo com as necessidades individuais do paciente, conforme determinado pela concentração de IGF-I. O objetivo do tratamento deve ser atingir concentrações de IGF-I dentro de 2 DP a partir da média corrigida pela idade. Pacientes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento devem receber Somatropina (substância ativa deste medicamento) até atingir, no máximo, nível normal de IGF-I, não excedendo 2 DP. A resposta clínica e os efeitos colaterais podem ser utilizados como parâmetros de determinação da dose. A dose diária de manutenção raramente excede 1,0 mg ao dia. Mulheres podem necessitar de doses maiores que os homens, sendo que os homens têm demonstrado aumento da sensibilidade ao IGF-I no decorrer do tempo. Isto significa que existe um risco de as mulheres, especialmente aquelas em tratamento de reposição oral de estrógeno, sejam subtratadas, enquanto que há o risco de os homens serem supertratados. A exatidão da dose de Somatropina (substância ativa deste medicamento) deve ser controlada, portanto, a cada 6 meses. As doses podem ser reduzidas visto que a produção fisiológica normal do hormônio de crescimento diminui com a idade. Deve ser utilizada a menor dose efetiva.

Uso em Pacientes Idosos

A segurança e eficácia de Somatropina (substância ativa deste medicamento) em pacientes com 60 anos ou mais não foram avaliadas em estudos clínicos. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação de Somatropina (substância ativa deste medicamento) e ser mais propensos a desenvolver reações adversas.

Reações adversas do Somatropina

Classes por Sistema Orgânico

  • Neoplasmas Benigno, Maligno ou Não Especificado: leucemia
  • Metabolismo e Nutrição: diabetes mellitus tipo 2
  • Sistema Nervoso: parestesia, hipertensão intracraniana benigna
  • Músculo-esquelético ou Tecido Conectivo: artralgia, mialgia, rigidez músculo-esquelética
  • Geral e Condições no Local de Administração: edema periférico, reação no local da injeção

Laboratorial: redução do cortisol sanguíneo

Caracteristicamente, pacientes com a deficiência do hormônio de crescimento apresentam déficit de volume extracelular. Quando o tratamento com somatropina é iniciado, este déficit é rapidamente corrigido. Os efeitos mais comuns (> 1/100 e < 1/10) relatados com o uso de Somatropina (substância ativa deste medicamento) em adultos foram relacionados à retenção de líquido, tais como edema periférico, rigidez músculo-esquelética, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral, esses efeitos adversos são leves a moderados, aparecendo durante os primeiros meses de tratamento e diminuindo espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência desses efeitos adversos está relacionada à dose administrada, idade do paciente e, possivelmente, inversamente relacionada à idade do paciente no início da deficiência do hormônio de crescimento. Tais efeitos adversos não são comuns em crianças ( 1/1.000 e < 1/100).

Foram observados efeitos colaterais em aproximadamente 10% das crianças de baixa estatura que participaram dos estudos clínicos. Em estudos clínicos em adultos, os efeitos colaterais foram observados em, aproximadamente, 30 a 40% dos pacientes (principalmente relatada a retenção de líquido). Esses eventos surgiram precocemente após o início do tratamento, com redução da incidência e da prevalência ao longo do tempo e raramente influenciando as atividades diárias.

Em crianças são comuns as reações transitórias no local da injeção ( 1/100 e < 1/10).
Foram relatados casos raros (< 1/1.000 e 1/10.000) de hipertensão intracraniana benigna e diabetes mellitus tipo 2.
Síndrome do túnel do carpo é um evento incomum observado em adultos.

Durante a terapia com Somatropina (substância ativa deste medicamento) foram relatados raros casos de rash cutâneo. Outras reações raras: dor de cabeça, dor muscular localizada, fraqueza, hiperglicemia.

O uso de Somatropina (substância ativa deste medicamento) resultou em aumento na formação de anticorpos em aproximadamente 1% dos pacientes. A capacidade de ligação desses anticorpos foi baixa e nenhuma alteração clínica foi associada à formação de anticorpos.

 

>1/100, <1/10

Incomum >1/1.000, <1/100

Raro >1/10.000, <1/1.000

Muito raro <1/10.000

Neoplasias benignas e malignas

-

-

-

leucemia

Sistema imunológico

formação de anticorpos

-

-

-

Endócrinos

-

-

diabetes mellitus tipo II

-

Sistema nervoso

parestesia em adultos

síndrome do túnel do carpo em adultos, parestesia em crianças

hipertensão intracraniana benigna

-

Pele e tecido subcutâneo

reações cutâneas transitórias no local da injeção em crianças

-

-

-

Tecidos músculo- esqueléticos, conjuntivo e ósseo

rigidez músculo- esquelética, artralgia e mialgia em adultos

rigidez músculo- esquelética, artralgia e mialgia em crianças

-

-

Gerais e associados ao local de aplicação

edema periférico em adultos

edema periférico em crianças

-

-

Observou-se redução dos níveis de cortisol sérico relacionada à somatropina que, possivelmente, atua em proteínas transportadoras ou por aumento do clearance hepático. Não se observou alterações dos níveis séricos de cortisol na forma livre. A importância clínica dessas observações é desconhecida. Entretanto, a terapia de reposição de corticosteroides deve ser otimizada antes do início do tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Deve-se considerar relatos de pacientes que podem desenvolver hipotireoidismo durante o tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Foram relatadas aberrações cromossômicas in vitro durante a terapia com hormônio de crescimento; a importância clínica é desconhecida.

Foram relatados casos muito raros (< 1/10.000) de leucemia em crianças com deficiência de hormônio de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser similar àquela em crianças sem a deficiência hormonal.

Na experiência pós-comercialização, casos raros de morte súbita foram relatados em pacientes afetados por síndrome de Prader-Willi tratados com somatropina, embora nenhuma relação causal tenha sido demonstrada.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Riscos

Pode desencadear intolerância a lactose e levar a resistência à insulina.

Interação medicamentosa do Somatropina

Os dados obtidos de um estudo de interação medicamentosa realizado em adultos deficientes de hormônio de crescimento sugerem que a administração de somatropina pode aumentar o clearance de substâncias que sofrem metabolização pelo citocromo P450 3A4 (ex., esteroides sexuais, corticosteroides, anticonvulsivantes e ciclosporina). O aumento do clearance destes compostos pode resultar na diminuição dos níveis plasmáticos dos mesmos. A significância clínica desse resultado é desconhecida. Vide também item 5. Advertências e Precauções para informações relacionadas a diabetes mellitus e distúrbios tireoidianos e item 8. Posologia e Modo de Usar para informações referentes à terapia oral de reposição de estrogênio.

Cuidados e orientações do Somatropina

Geral

O diagnóstico e o tratamento devem ser realizados somente por médicos experientes no diagnóstico e no controle de pacientes com deficiência do hormônio de crescimento.

A miosite é um evento adverso muito raro que pode estar relacionado ao conservante metacresol. Em caso de mialgia ou dor desproporcional àquela inerente à aplicação no local da injeção, deve-se considerar miosite e, se confirmada, utilizar um outro hormônio de crescimento (somatropina) sem metacresol.

A somatropina pode induzir um estado de resistência à insulina e hiperglicemia em alguns pacientes. Portanto, os pacientes devem ser observados quanto à intolerância à glicose. Em casos raros, a terapia com a somatropina pode produzir intolerância à glicose suficiente para preencher os critérios diagnósticos de diabetes mellitus tipo 2. Obesidade (incluindo pacientes obesos com síndrome de Prader-Willi), história familiar de diabetes, tratamento com esteroides ou distúrbio prévio de intolerância à glicose estavam presentes na maioria desses casos. Nos pacientes com diabetes mellitus, pode ser necessário ajuste de dose da terapia hipoglicemiante ao se iniciar a terapia com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Durante o tratamento com somatropina, foi observada conversão aumentada de T4 para T3, o que pode resultar na redução da concentração sérica de T4 e no aumento da concentração sérica de T3. Geralmente, os níveis de hormônios tireoidianos periféricos se mantêm dentro dos valores normais de referência para indivíduos saudáveis durante o tratamento com somatropina. Os efeitos da somatropina nesses níveis hormonais podem ser de relevância clínica em pacientes com hipotireoidismo central subclínico, nos quais o hipotireoidismo pode, teoricamente, se desenvolver. Inversamente, pode ocorrer hipertireoidismo leve em pacientes que recebem terapia de reposição com tiroxina. Portanto, recomenda-se avaliar a função tireoidiana após o início do tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento) e após os ajustes de dose.

Nos casos de deficiência do hormônio de crescimento secundária ao tratamento de doenças neoplásicas, recomenda-se especial atenção aos sinais de possível recidiva de malignidade.

Pode ocorrer, com maior frequência, deslizamento da epífise femoral proximal em pacientes com distúrbios endócrinos, incluindo deficiência de hormônio de crescimento. Toda criança com claudicação durante o tratamento com hormônio de crescimento deve ser avaliada.

Em pacientes com (pan) hipopituitarismo, o tratamento padrão de reposição deve ser cuidadosamente monitorado.

No caso de cefaleia grave ou recorrente, alterações visuais, náusea e/ou vômitos, recomenda-se fundoscopia para detecção de papiledema. Caso seja confirmado o papiledema, deve ser considerado o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna e o tratamento com hormônio de crescimento deve ser descontinuado, se apropriado. Até o momento, não há evidências suficientes para orientar a continuação ou não da terapia com hormônio de crescimento em pacientes com hipertensão intracraniana resolvida. Porém, a experiência clínica demonstrou que a reintrodução da terapia é possível frequentemente sem recorrência de hipertensão intracraniana. Se o tratamento com este hormônio for reiniciado, exige-se monitoração cuidadosa para sintomas de hipertensão intracraniana.

A experiência em pacientes com idade acima de 60 anos é limitada.

Em pacientes com síndrome de Prader-Willi, o tratamento deve ser sempre acompanhado por uma dieta de restrição calórica.

Foi relatada morte associada ao uso de hormônio de crescimento em pacientes com síndrome de Prader-Willi que apresentaram um ou mais dos seguintes fatores de risco: obesidade grave, histórico de insuficiência respiratória, apneia do sono ou infecção respiratória não identificada. Pacientes masculinos com um ou mais destes fatores podem ter o risco aumentado.

Antes do início do tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento), em pacientes com síndrome de Prader-Willi, sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono ou infecções respiratórias devem ser avaliadas.

Caso sejam observadas alterações durante avaliação da obstrução das vias aéreas superiores, a criança deve ser encaminhada a um otorrinolaringologista para o tratamento e resolução do distúrbio respiratório antes do início do tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Antes do início do tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento), a apneia do sono deve ser avaliada através de métodos reconhecidos como polissonografia ou oximetria noturna; o paciente deve ser monitorado em caso de suspeita de apneia do sono.

Caso os pacientes apresentem obstrução das vias aéreas superiores (incluindo início ou aumento de ronco) durante o tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento), este deve ser interrompido e deve ser realizada uma nova avaliação com o otorrinolaringologista.

Todos os pacientes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorados caso haja suspeita de apneia do sono.

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de infecção respiratória, que devem ser diagnosticados assim que possível e tratados agressivamente.

Escoliose é comumente observada em pacientes com síndrome de Prader-Willi. Pode ocorrer progressão de escoliose em crianças que apresentam crescimento rápido. Uma vez que a somatropina aumenta a taxa de crescimento, os médicos devem estar atentos a essa anormalidade, que pode se manifestar durante a terapia com hormônio de crescimento. Desta forma, sinais de escoliose devem ser monitorados durante o tratamento. Apesar disso, o tratamento com hormônio de crescimento não demonstrou aumentar a incidência ou gravidade da escoliose.

A experiência com tratamentos prolongados em pacientes adultos ou com síndrome de Prader-Willi é limitada.

Devem ser consideradas outras razões médicas ou tratamentos que possam explicar o distúrbio de crescimento em crianças com baixa estatura nascidas PIG antes do início do tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Em crianças nascidas PIG é recomendável avaliar a insulina e glicemia em jejum antes do início do tratamento e anualmente após o início do mesmo. Em pacientes com risco aumentado de diabetes mellitus (por exemplo, histórico familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina, acantosis nigricans) deve ser realizado o teste oral de tolerância à glicose. Caso o diabetes seja comprovado, Somatropina (substância ativa deste medicamento) não deve ser administrado.

Em crianças PIG, é recomendada a avaliação dos níveis de IGF-I antes do início do tratamento e após isso, 2 vezes por ano. Caso os níveis de IGF-I em avaliações repetidas excedam + 2 DP comparadas às referências de acordo com a idade e o status puberal, a razão IGF-I/ IGFBP-3 pode ser utilizada para considerar ajuste de dose.

A experiência no tratamento em pacientes nascidos PIG perto do início da puberdade é limitada. Portanto, o início do tratamento nesta idade não é recomendado. A experiência em pacientes com síndrome de Silver-Russel também é limitada.

O ganho em altura em pacientes de baixa estatura nascidos PIG tratados com hormônio de crescimento pode ser perdido caso o tratamento seja interrompido antes que a altura final seja atingida.

Foi avaliado o efeito da somatropina em dois estudos controlados com placebo envolvendo 522 pacientes adultos criticamente enfermos por complicações após cirurgia cardíaca aberta, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo ou insuficiência respiratória aguda. A mortalidade foi maior em pacientes tratados com 5,3 ou 8 mg diários de somatropina quando comparado com o grupo placebo (42% vs. 19%). Baseado nessa informação, esse tipo de paciente não deve ser tratado com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Na insuficiência renal crônica, a função renal deve estar 50% abaixo do normal antes da instituição da terapia com Somatropina (substância ativa deste medicamento). Para se verificar o distúrbio de crescimento, o crescimento deve ser acompanhado por um ano antes da instituição do tratamento. Uma terapia conservadora para insuficiência renal deve ser estabelecida e mantida durante o tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento). Descontinuar o tratamento em caso de transplante renal.

Não há informações disponíveis sobre a segurança da terapia de reposição em pacientes criticamente doentes. Os benefícios do tratamento continuado nessa situação devem ser avaliados quanto aos riscos potenciais envolvidos (vide item 4. Contraindicações).

Em todos os pacientes que estão recebendo terapia de reposição com hormônio de crescimento e que desenvolvam distúrbios criticamente agudos, o benefício potencial da continuidade do tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento) deve ser avaliado em relação ao risco potencial (vide item 4. Contraindicações).

Pacientes com baixa estatura idiopática: com a progressão da idade cronológica, a velocidade de crescimento diminui naturalmente, com ou sem o uso de somatropina. Em pacientes pediátricos, a falha em aumentar a velocidade de crescimento, particularmente durante o 1° ano da terapia, indica a necessidade de uma avaliação da adesão ao tratamento e avaliação de outras causas de falha de crescimento, tais como hipotireoidismo, subnutrição, idade óssea avançada e anticorpos contra o rhGH.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

Uso durante a Gravidez

A experiência clínica do uso do produto em mulheres grávidas não está disponível. Estudos em animais não mostraram evidências de efeitos nocivos nos fetos de fêmeas prenhas. Como estudos em animais nem sempre refletem a resposta em humanos, o medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se realmente necessário.

Durante a gravidez normal, após a 20a semana, os níveis do hormônio de crescimento hipofisário diminuem consideravelmente, sendo repostos quase que na totalidade pelo hormônio de crescimento placentário a partir da 30a semana. Por este motivo, é improvável que a terapia de reposição continuada com Somatropina (substância ativa deste medicamento) seja necessária em mulheres com deficiência do hormônio de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.

Somatropina (substância ativa deste medicamento) está classificado na categoria B de risco na gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas a absorção da proteína intacta pelo trato gastrintestinal do lactente é extremamente improvável.

Uso em Idosos

A segurança e eficácia de Somatropina (substância ativa deste medicamento) em pacientes com 60 anos ou mais não foram avaliadas em estudos clínicos. Pacientes idosos podem ser mais sensíveis à ação de Somatropina (substância ativa deste medicamento) e mais propensos a desenvolver reações adversas.

Efeitos na Habilidade de Dirigir ou Operar Máquinas

Não foi observado efeito na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas com o uso de Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Este medicamento pode causar doping.

Ações da substância do Somatropina

RESULTADOS DE EFICÁCIA

ESTUDOS CLÍNICOS

Deficiência do hormônio de crescimento em adultos (GHDa)

Somatropina (substância ativa deste medicamento) pó liofilizado foi comparado com placebo em seis ensaios clínicos randomizados envolvendo um total de 172 pacientes adultos com GHD. Estes ensaios incluíram um período de tratamento duplo cego de 6 meses, durante o qual 85 pacientes receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) e 87 pacientes receberam placebo, seguido por um período de tratamento aberto no qual os pacientes participantes receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) por um período de até 24 meses. Somatropina (substância ativa deste medicamento) foi administrado por injeção subcutânea diária numa dose de 0,04 mg/kg/semana no primeiro mês de tratamento e 0,08 mg/kg/semana nos meses seguintes.

Alterações benéficas na composição corporal foram observadas no final do período de tratamento de 6 meses para os pacientes que receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) comparado aos pacientes que receberam placebo. A massa corporal magra, água corporal total e relação massa magra/gorda aumentaram enquanto que a massa corporal gorda total e a circunferência da cintura diminuíram. Estes efeitos na composição corporal foram mantidos quando o tratamento foi continuado além de 6 meses. A densidade mineral óssea diminuiu após 6 meses de tratamento, mas retornou aos valores basais após 12 meses de tratamento.

Deficiência do hormônio de crescimento em crianças (GHDc)

Dois estudos avaliaram a eficácia e segurança de Somatropina (substância ativa deste medicamento) em crianças com deficiência de hormônio de crescimento (GHD). Bierich, em 1987, avaliou 77 crianças, 49 sem tratamento prévio e 28 previamente tratadas com GH hipofisário. A dose de Somatropina (substância ativa deste medicamento) utilizada foi 12UI/m2 (superfície corpórea)/semana (4mg/m2/semana), por via subcutânea (SC), 6 vezes por semana. Nos pacientes virgens deste tratamento, a velocidade de crescimento aumentou de 3,7cm/ano para 14,9 cm/ano nos primeiros 3 meses estabilizando-se em 12 cm/ano. Nos pacientes previamente tratados, a taxa de crescimento de 5,6 cm/ano, aumentou para 10,7 cm/ano nos primeiros 3 meses e 8,5 cm/ano em 9 a 12 meses. Efeitos colaterais indesejáveis não foram observados em nenhum paciente.

Albertsson-Wikland et. al., 1988, avaliaram 51 crianças, 23 sem tratamento prévio (grupo A) e 28 previamente tratadas com GH hipofisário (grupo B). A dose de Somatropina (substância ativa deste medicamento) utilizada foi de 0,1UI/Kg/dia (0,033 UI/Kg/dia ou 0,23 mg/Kg/semana). Os resultados observados foram: no grupo A, a velocidade de crescimento aumentou de 4,0 ± 1,1 cm/ano para 10,7 ± 2,3 cm/ano e no grupo B, aumentou de 3,0 ± 1,6 cm/ano para 10,9 ± 1,8 cm/ano. Estes resultados corresponderam a um ganho significativo de 1 DP na altura para a idade cronológica. Relação inversa foi demonstrada entre o ganho na velocidade de crescimento e idade cronológica, demonstrando, desse modo, que o início precoce da terapia, aumenta o ganho em altura.

PIG – Pequenos para a Idade Gestacional

Pacientes pediátricos nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG) que não apresentaram catch-up até 2 anos de idade

A segurança e a eficácia de Somatropina (substância ativa deste medicamento) no tratamento de crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) foram avaliadas em ensaios clínicos randomizados, abertos, controlados. Os pacientes (faixa de idade de 2 a 8 anos) foram observados por 12 meses antes de serem randomizados para Somatropina (substância ativa deste medicamento) (duas doses diferentes em cada estudo, mais frequentemente 0,24 e 0,48 mg/kg/semana) como injeção subcutânea diária ou nenhum tratamento pelos primeiros 24 meses dos estudos. Após 24 meses nos estudos, todos os pacientes receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Pacientes que receberam qualquer dose de Somatropina (substância ativa deste medicamento) apresentaram aumentos significativos no crescimento durante os primeiros 24 meses do estudo comparado com pacientes que não receberam tratamento (veja Tabela 1). Crianças que receberam 0,48 mg/kg/semana demonstraram melhora significativa no escore de desvio padrão da altura (SDS) comparado com crianças tratadas com 0,24 mg/kg/semana. Ambas as doses resultaram em aumento mais lento, porém constante, no crescimento entre os meses 24 e 72 (dados não mostrados).

Tabela 1. Eficácia de Somatropina (substância ativa deste medicamento) em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (média ± DP)

 

Somatropina (substância ativa deste medicamento) (0,24 mg/kg/semana) n=76

Somatropina (substância ativa deste medicamento) (0,48 mg/kg/semana) n=93

Controle não tratado n=40

Escore de desvio da altura padrão (SDS)

     

SDS basal

-3,2 0,8

-3,4 1,0

-3,1 0,9

SDS aos 24 meses

-2,0 0,8

-1,7 1,0

-2,9 0,9

Variação do SDS basal no mês 24

1,2a 0,5

1,7a,b 0,6

0,1 0,3

Síndrome de Turner

Dois ensaios clínicos abertos e randomizados avaliaram a eficácia e segurança de Somatropina (substância ativa deste medicamento) em pacientes com síndrome de Turner com baixa estatura. Os pacientes com síndrome de Turner foram tratados apenas com Somatropina (substância ativa deste medicamento) ou com Somatropina (substância ativa deste medicamento) associado a terapia hormonal (etinilestradiol ou oxandrolona). Um total de 38 pacientes foi tratado somente com Somatropina (substância ativa deste medicamento) nos dois estudos. No Estudo 055, 22 pacientes foram tratados por 12 meses e no Estudo 092, 16 pacientes foram tratados por 12 meses. Os pacientes receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) numa dose entre 0,13 a 0,33 mg/kg/semana.

Desvio padrão (SDS) de velocidade de crescimento e altura são expressos usando os padrões de Tanner (Estudo 055) ou Sempé (Estudo 092) para crianças normais da mesma idade, bem como o padrão Ranke (ambos os estudos) para pacientes com síndrome de Turner da mesma idade não tratados. Como observado na Tabela 1, os 

valores de SDS da velocidade de crescimento e da altura foram menores no período basal e após o tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento), quando os padrões normativos foram utilizados ao invés do padrão da síndrome de Turner.

Ambos os estudos demonstraram aumentos estatisticamente significativos a partir do basal, em todas as variáveis de crescimento linear (ou seja, velocidade de altura média, SDS de velocidade de crescimento e SDS de altura) após tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento) (veja Tabela 2). A resposta de crescimento linear foi maior no Estudo 055, no qual os pacientes foram tratados com uma dose maior de Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Tabela 2. Parâmetros de crescimento (média ± DP) após 12 meses de tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento) em pacientes pediátricos com síndrome de Turner em dois estudos abertos

 

Somatropina (substância ativa deste medicamento) 0,33 mg/kg/semana Estudo 055^ n=22

Somatropina (substância ativa deste medicamento) 0,13–0,23 mg/kg/semana Estudo 092# n=16

Velocidade de altura (cm/ano)

Basal
Mês 12
Alteração basal (95% CI)

4,1 ± 1,5

7,8 ± 1,6

3,7 (3,0; 4,3)

3,9 ± 1,0

6,1 ± 0,9

2,2 (1,5; 2,9)

SDS de velocidade de crescimento (Padrões de Tanner^/Sempé#)

Basal
Mês 12
Alteração basal (95% CI)

(n=20)

-2,3 ± 1,4

2,2 ± 2,3

4,6 (3,5; 5,6)

-1,6 ± 0,6

0,7 ± 1,3

2,2 (1,4; 3,0)

SDS de velocidade de crescimento
(Padrão de Ranke)

Basal
Mês 12
Alteração basal (95% CI)

-0,1 ± 1,2

4,2 ± 1,2

4,3 (3,5; 5,0)

-0,4 ± 0,6

2,3 ± 1,2

2,7 (1,8; 3,5)

SDS de altura
(Padrões de Tanner^/Sempé#)

Basal
Mês 12
Alteração basal (95% CI)

-3,1 ± 1,0

-2,7 ± 1,1

0,4 (0,3; 0,6)

-3,2 ± 1,0

-2,9 ± 1,0

0,3 (0,1; 0,4)

SDS de altura (Padrão de Ranke)

Basal
Mês 12
Alteração basal (95% CI)

-0,2 ± 0,8

0,6 ± 0,9

0,8 (0,7; 0,9)

-0,3 ± 0,8

0,1 ± 0,8

0,5 (0,4; 0,5)

SDS = Escore de desvio padrão
Padrão de Ranke baseado em pacientes com síndrome de Turner não tratados, da mesma idade Padrões de Tanner^/Sempé# baseados em crianças normais da mesma idade p<0,05, para todas as alterações Basais

Síndrome de Prader-Willi (PWS)

A segurança e a eficácia de Somatropina (substância ativa deste medicamento) no tratamento de pacientes pediátricos com síndrome de Prader-Willi (PWS) foram avaliadas em dois ensaios clínicos randomizados, abertos, controlados. Os pacientes receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) ou nenhum tratamento durante o primeiro ano dos estudos e todos os pacientes receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) durante o segundo ano. Somatropina (substância ativa deste medicamento) foi administrado como injeção subcutânea diária e a dose foi calculada para cada paciente a cada 3 meses. No Estudo 1 o grupo de tratamento recebeu Somatropina (substância ativa deste medicamento) numa dose de 0,24 mg/kg/semana durante todo o estudo. Durante o segundo ano o grupo controle recebeu Somatropina (substância ativa deste medicamento) numa dose de 0,48 mg/kg/semana. No Estudo 2 o grupo de tratamento recebeu Somatropina (substância ativa deste medicamento) numa dose de 0,36 mg/kg/semana durante todo o estudo. Durante o segundo ano o grupo controle recebeu Somatropina (substância ativa deste medicamento) numa dose de 0,36 mg/kg/semana.

Pacientes que receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) apresentaram aumentos significativos no crescimento linear durante o primeiro ano do estudo comparado com pacientes que não receberam tratamento (veja Tabela 3). O crescimento linear continuou no segundo ano, quando ambos os grupos receberam tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Tabela 3. Eficácia de Somatropina (substância ativa deste medicamento) em pacientes pediátricos com síndrome de Prader-Willi (média ± DP)

 

Estudo 1

Estudo2

Somatropina (substância ativa deste medicamento) (0,24 mg/kg/semana) n=15

Controle sem tratamento n=12

Somatropina (substância ativa deste medicamento) (0,36 mg/kg/semana) n=7

Controle sem tratamento n=9

Crescimento linear (cm)

Altura basal

112,7 14,9

109,5 12,0

120,3 17,5

120,5 11,2

Crescimento nos meses 0 a 12

11,6a 2,3

5,0 1,2

10,7a 2,3

4,3 1,5

Escore de desvio do padrão de altura (SDS) para a idade

SDS basal

-1,6 1,3

-1,8 1,5

-2,6 1,7

-2,1 1,4

SDS após12 meses

-0,5b 1,3

-1,9 1,4

-1,4b 1,5

-2,2 1,4

Também foram observadas alterações na composição corporal nos pacientes que receberam Somatropina (substância ativa deste medicamento) (veja Tabela 4). Estas alterações incluíram diminuição na quantidade de massa gorda e aumento de massa corporal magra e da relação tecido magro/gordo, enquanto que as alterações no peso corporal foram semelhantes às observadas em pacientes que não receberam nenhum tratamento. O tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento) não acelerou a idade óssea comparado a pacientes que não receberam nenhum tratamento.

Tabela 4. Efeito de Somatropina (substância ativa deste medicamento) na composição corporal de pacientes pediátricos com Síndrome de Prader-Willi (média ± DP)

 

Somatropina (substância ativa deste medicamento) n=14

Controle sem tratamento n=10

Massa gorda (kg)

Basal

12,3 6,8

9,4 4,9

Alteração dos meses 0 a 12

-0,9a 2,2

2,3 2,4

Massa corporal magra (kg)

Basal

15,6 5,7

14,3 4,0

Alteração dos meses 0 a 12

4,7a 1,9

0,7 2,4

Massa corporal magra/Massa gorda

Basal

1,4 0,4

1,8 0,8

Alteração dos meses 0 a 12

1,0a 1,4

-0,1 0,6

Peso corporal (kg) b Basal

27,2 12,0

23,2 7,0

Alteração dos meses 0 a 12

3,7c 2,0

3,5 1,9

Baixa Estatura Idiopática

A eficácia e segurança de longo prazo de Somatropina (substância ativa deste medicamento), em pacientes com baixa estatura idiopática, foram avaliadas em um estudo clínico randomizado, aberto e que incluiu 177 crianças. Os pacientes incluídos no período basal apresentavam baixa estatura, GH > 10 ng/mL após teste de estímulo e eram pré-puberes (critérios para baixa estatura idiopática foram aplicados retroativamente e mais 126 pacientes foram incluídos). Todos os pacientes foram observados durante 12 meses (evolução da estatura) e posteriormente randomizados para Somatropina (substância ativa deste medicamento) ou conduta expectante. Os pacientes foram acompanhados até atingirem a altura final. Duas doses de Somatropina (substância ativa deste medicamento) foram avaliadas neste estudo: 0,23 mg/kg/semana (0,033 mg/kg/dia) e 0,47 mg/kg/semana (0,067 mg/kg/dia). Características dos pacientes com baixa estatura idiopática pré-puberes na randomização (n = 105) eram: média (± SD): idade cronológica de 11,4 (1,3) anos, altura SDS -2,4 (0,4), velocidade de crescimento SDS -1,1 (0,8), velocidade de crescimento de 4,4 cm (0,9)/ano, IGF-1 SDS -0,8 (1,4). Os pacientes foram tratados durante um período médio de 5,7 anos. Os resultados para a altura final SDS são apresentados por grupo de tratamento, na Tabela 5. A terapia com Somatropina (substância ativa deste medicamento) melhorou a altura final em crianças com baixa estatura idiopática em relação ao grupo controle sem tratamento. O ganho observado na altura média final foi de 9,8 cm para meninas e 5,0 cm para meninos, para ambas as doses combinadas, em relação ao grupo controle sem tratamento. Um ganho de altura de 1 SDS foi observado em 10% dos indivíduos não tratados, 50% dos sujeitos recebendo 0,23 mg/kg/semana e 69% dos indivíduos que receberam 0,47 mg/kg/semana.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Características Químicas

A somatropina é uma proteína anabólica composta por 191 resíduos de aminoácidos com N- e C-terminais e sequência idêntica ao hormônio de crescimento humano.

Propriedades Farmacodinâmicas

A somatropina é produzida pela tecnologia de recombinação do DNA, empregando-se a cepa K 12 de Escherichia coli que contém o plasmídio pBr 322 modificado. Esse expressa o gene para um pró-hormônio constituído dos 191 aminoácidos do hormônio de crescimento humano, precedido de um peptídeo sinalizador formado por 23 aminoácidos. O peptídeo sinalizador é removido por uma peptidase sinalizadora específica localizada na membrana citoplasmática da bactéria. O hormônio de crescimento humano autêntico é liberado do espaço periplasmático através de um procedimento específico que rompe somente a parede celular, deixando intacta a membrana citoplasmática e os conteúdos citossólicos.

A somatropina é um hormônio metabólico potente, importante no metabolismo de lípides, carboidratos e proteínas. Somatropina (substância ativa deste medicamento) estimula o crescimento linear e aumenta a velocidade de crescimento em crianças que têm deficiência de hormônio de crescimento endógeno. Em adultos, assim como em crianças, a somatropina mantém a composição corpórea normal através do aumento da retenção de nitrogênio e estímulo do crescimento músculo-esquelético e da mobilização da gordura corpórea. O tecido visceral adiposo é particularmente responsivo à somatropina. Além do aumento da lipólise, a somatropina diminui a captação de triglicérides para os estoques de gordura corporal. As concentrações séricas de IGF-I (fator de crescimento semelhante à insulina) e IGFBP3 (proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina) são aumentadas pela somatropina. Somatropina (substância ativa deste medicamento) foi estudado em relação aos efeitos farmacológicos primários e secundários e esses são iguais aos do hormônio de crescimento hipofisário. Além disso, foram demonstradas as seguintes ações da somatropina:

Metabolismo lipídico: a somatropina induz os receptores de colesterol hepáticos e altera o perfil de lípides séricos e lipoproteínas. Em geral, a administração de somatropina para pacientes com deficiência de hormônio de crescimento resulta em reduções nos níveis séricos de LDL e apolipoproteína B. A redução no colesterol total sérico também pode ser observada.

Metabolismo de carboidratos: a somatropina aumenta a produção de insulina, porém a glicemia (em jejum) geralmente não sofre alterações. Crianças com hipopituitarismo apresentam hipoglicemia de jejum. Esta condição é revertida com o tratamento com Somatropina (substância ativa deste medicamento).

Metabolismo mineral e água: a deficiência de hormônio de crescimento está associada à diminuição do volume plasmático e extracelular os quais aumentam rapidamente com o tratamento com somatropina. A somatropina induz retenção de sódio, potássio e fósforo.

Metabolismo ósseo: a somatropina estimula o crescimento ósseo. A administração de longa duração de somatropina a pacientes com deficiência de hormônio de crescimento com osteopenia resulta em aumento da densidade e do conteúdo mineral ósseo nos sítios de crescimento.

Capacidade física: o tratamento de longa duração com somatropina melhora a força muscular e a capacidade para exercícios físicos. A somatropina também aumenta o débito cardíaco, porém este mecanismo ainda não está claro. Uma diminuição da resistência vascular periférica pode contribuir para este efeito.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção
A biodisponibilidade da somatropina após administração subcutânea na coxa de 1,3 mg/mL de Somatropina (substância ativa deste medicamento) (0,03 mg/kg) é de aproximadamente 80% em pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento, em comparação à dose disponível por via intravenosa. Os resultados foram semelhantes tanto em pacientes masculinos quanto femininos. Biodisponibilidade semelhante foi observada em homens adultos saudáveis. Dose subcutânea de 0,035 mg/kg de somatropina resulta em valores de Cmáx plasmático e Tmáx que variam de 13-35 ng/mL e 3-6 horas, respectivamente.

Em homens adultos saudáveis, uma injeção subcutânea na coxa de 0,03 mg/kg fez com que a extensão de absorção (AUC) de uma concentração de 5,3 mg/mL de Somatropina (substância ativa deste medicamento) fosse 35% maior do que a concentração de 1,3 mg/mL de Somatropina (substância ativa deste medicamento). A média (± desvio padrão) e o pico de níveis séricos (Cmáx) foram 23,0 (± 9,4) ng/mL e 17,4 (± 9,2) ng/mL, respectivamente.

Em estudo similar envolvendo pacientes pediátricos com deficiência de hormônio de crescimento, uma dose de Somatropina (substância ativa deste medicamento) 5,3 mg/mL produziu uma AUC média 17% maior do que uma dose de Somatropina (substância ativa deste medicamento) 1,3 mg/mL. Os níveis médios de Cmáx eram 21,0 ng/mL e 16,3 ng/mL, respectivamente.

Pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento receberam duas únicas doses subcutâneas de 0,03 mg/kg de Somatropina (substância ativa deste medicamento) numa concentração de 1,3 mg/mL com intervalo de uma a quatro semanas entre as injeções. Os níveis médios de Cmáx foram 12,4 ng/mL (primeira injeção) e 12,2 ng/mL (segunda injeção), alcançados em aproximadamente seis horas após a administração.

Não há dados de bioequivalência entre as formulações de 5,3 mg (16 UI) ou 12 mg (36 UI).

Distribuição
O volume médio de distribuição de Somatropina (substância ativa deste medicamento) após administração em adultos com deficiência de hormônio de crescimento foi calculado em 1,3 (± 0,8) L/kg.

Metabolismo
O metabolismo de Somatropina (substância ativa deste medicamento) envolve catabolismo proteico tanto no fígado como nos rins. Em células renais, uma porção dos produtos de degradação retorna à circulação sistêmica. A meia-vida terminal média de somatropina após administração intravenosa em adultos com deficiência de hormônio de crescimento é de aproximadamente 0,4 horas. Entretanto, após a administração subcutânea, a meia-vida obtida é de 2-3 horas. As diferenças observadas ocorrem devido à lenta absorção no local da injeção após a administração subcutânea.

Eliminação
A liberação média de Somatropina (substância ativa deste medicamento) quando administrado subcutaneamente foi de 0,3 (± 0,11) L/h/kg em 16 pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento.


Populações Especiais

  • Crianças: a farmacocinética de Somatropina (substância ativa deste medicamento) é similar em pacientes pediátricos e adultos com deficiência de hormônio de crescimento.
  • Gênero: não foram realizados estudos de gênero em pacientes pediátricos com deficiência de hormônio de crescimento, entretanto, a biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser similar em homens e mulheres.
  • Raça: a farmacocinética da somatropina em pacientes de diferentes raças não foi estudada.
  • Insuficiência renal ou hepática: informações sobre a farmacocinética da somatropina em pacientes com insuficiência renal ou hepática é deficiente ou incompleta.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Não foi observado efeito clinicamente relevante em estudos de toxicidade geral, tolerância local e genotoxicidade. Com base nos estudos experimentais, foi atribuída ampla margem de segurança para o tratamento de deficiência de crescimento. Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo sobre mutações pontuais e sobre induções de aberrações cromossômicas foram negativos.

Foi observado aumento na fragilidade dos cromossomos em um estudo in vitro com linfócitos de pacientes, após tratamento de longa duração com somatropina e após a adição do fármaco radiomimético bleomicina. O significado clínico deste achado não está claro.

Em outro estudo, não foi verificado aumento de anormalidades cromossômicas nos linfócitos de pacientes que receberam tratamento de longa duração com somatropina.

Doenças relacionadas

desequilíbrio hormonal

Especialidades médicas

Endocrinologia

Nomes comerciais

Biomatrop, Eutropin, Genotropin, Norditropin Nordiflex, Omnitrope, Saizen, Somatrop, hormotrop

CDB (Denominação Comum Brasileira)

08047