Bula do Somatropina

Somatropina está indicado para crianças com nanismo devido à deficiência do hormônio do crescimento e na Síndrome de Turner.

Somatropina não deve ser usado em indivíduos nas seguintes condições:

• Hipersensibilidade à Somatropina ou a qualquer componente da fórmula do produto.
• Portadores de diabetes mellitus.
• Portadores de tumores malignos.
• Pacientes com epífises consolidadas.
• Baixa estatura devido a tumor cerebral que induza a hipopituitarismo e hipossecreção de hormônio do crescimento.
• Pacientes com doença aguda crítica devido a complicações decorrentes de cirurgias abdominais, cardíacas ou traumatismo múltiplo acidental.

Gravidez: Risco categoria C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Após a reconstituição do pó, com o diluente específico (utilizar somente o diluente que acompanha o produto), devem-se realizar movimentos giratórios lentos com o frasco-ampola para completar a diluição. Não agitá-lo abruptamente. Após a reconstituição, a ampola de Somatropina de 4 UI terá 1 mL e a de 15 UI, 1,5 mL.

Não agitar a solução, pois isto pode causar a desnaturação do hormônio do crescimento.

Somatropina poderá ser utilizado por via subcutânea ou intramuscular de acordo com a orientação médica. A dose e o esquema de administração devem ser individualizados para cada paciente e somente estabelecidos pelo médico.

O local da injeção subcutânea deve variar da região braquial à femoral e abdominal, não devendo se repetir o mesmo local em intervalos curtos.

A dose semanal de Somatropina deve ser dividida em 3 ou mais injeções semanais, por via subcutânea, devendo-se variar o local de aplicação para evitar a ocorrência de lipoatrofia.

Em geral, os pacientes pediátricos com deficiência de secreção do hormônio do crescimento, a dosagem recomendada é de 0,5-0,6 UI (0,17- 0,21 mg) /kg de peso corporal por semana ou 12 UI/m² de superfície corpórea por semana. A dose semanal deve ser dividida em 3 a 6 injeções subcutâneas.

Na síndrome de Turner pode ser utilizada a dose de 1 UI (0,33mg)/kg/semana. A dosagem semanal é dividida em 5 a 7 injeções.

Caso haja preferência pela via intramuscular, a dose indicada é de 0,14 UI (0,05mg) a 0,2 UI (0,07mg)/kg, três vezes por semana.

Locais recomendados para injeção subcutânea

Modo de aplicar:

Faça a prega cutânea, com os dedos indicador e polegar (ver figura acima), pinçando o local escolhido. Em seguida, introduza a agulha perpendicularmente (90°), soltando a prega somente após a injeção.

Caracteristicamente, pacientes com a deficiência do hormônio do crescimento apresentam déficit de volume extracelular. Quando iniciado o tratamento com Somatropina, este déficit é rapidamente corrigido. Foram observados efeitos colaterais em aproximadamente 10% das crianças de baixa estatura que participaram dos estudos clínicos. Em estudos clínicos em adultos, os efeitos colaterais foram observados em, aproximadamente, 30 a 40% dos pacientes (principalmente os relacionados à retenção de líquido). Esses eventos surgiram precocemente após o início do tratamento e sua frequência de aparecimento foi diminuindo à medida que o tempo do tratamento aumentava, raramente influenciando as atividades diárias.

Observou-se redução dos níveis de cortisol sérico relacionada à Somatropina, mas a repercussão clínica derivada dessa observação ainda não está clara. De toda sorte deve-se otimizar a terapia de reposição de corticosteroides antes do início do tratamento com Somatropina.

Devem-se considerar relatos de pacientes que podem desenvolver hipotireoidismo durante o tratamento com Somatropina. Foram relatadas aberrações cromossômicas in vitro durante a terapia com hormônio do crescimento, no entanto a importância clínica disso ainda é desconhecida.

Reações comuns (>1/100 e ≤1/10: >1% e ≤ 10%)

O efeito comum (> 1/100 e ≤ 1/10) relatado com o uso de Somatropina foi relacionado à retenção de líquido e rigidez de extremidades. Em geral, esses efeitos adversos são de leve a moderada gravidade, aparecendo durante os primeiros meses de tratamento e diminuindo espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada à dose administrada, idade do paciente e, possivelmente, inversamente relacionada à idade do paciente no início da deficiência do hormônio do crescimento. Em crianças, é comum as reações cutâneas transitórias no local da injeção. (> 1/100 e ≤ 1/10).

Reações incomuns (>1/1.000 e ≤1/100: >0,1% e ≤1%)

Foram relatadas dores no local da aplicação de Somatropina de forma incomum.

Reações raras (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000: >0,01% e ≤0,1%)

Foram relatados casos raros de hipertensão intracraniana benigna e diabetes mellitus tipo 2.

Outras reações raras foram:

Dor de cabeça, prurido generalizado no local da aplicação, artralgia, náusea.

Reações muito raras (≤1/10.000: ≤0,01%)

Foram relatados casos muito raros de edema periférico, desenvolvimento de casos de hipertireoidismo durante o tratamento, mialgia, parestesia, síndrome do túnel do carpo, dores musculares, fraqueza, hiperglicemia, diminuição da ligação de anticorpos, leucemia, dores no abdômen, elevação dos níveis de ALT (TGP), AST (TGO), ALP (FAL) séricas, febre, lipoatrofia, aumento de leucócitos e ácidos graxos livres, aumento no desenvolvimento do câncer de mama, hipertireoidismo, rash cutâneo no local da aplicação.

O uso de Somatropina pode formar anticorpos contra a Somatropina.

Em frequência desconhecida foram relatadas as seguintes reações:

Resistência à insulina, vômito, exostose (crescimento ósseo que se projeta para fora da superfície de um osso), osteonecrose (morte de tecido ósseo devido à falta de irrigação sanguínea), escoliose (curvatura lateral da coluna vertebral), apofisite do calcâneo (inflamação na apófise do calcâneo), acroparalisia (paralisia das extremidades) em associação ao crescimento, aumento dos níveis de fósforo sérico, hematúria (presença de células sanguíneas na urina) microscópica, proteinúria (perda excessiva de proteínas através da urina), aumento nos níveis de CPK e de mioglobina. Papiledema (inchaço do disco óptico), disopia (imperfeição da visão), dor de cabeça, náusea e vômitos acompanhados de hipertensão intracraniana.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram relatados casos de superdosagem ou intoxicação. A superdosagem aguda poderia resultar inicialmente em hipoglicemia e, subsequentemente, em hiperglicemia. A superdosagem pode ser acompanhada de tremores ou abalos musculares, suores frios, aumento da fome, dores de cabeça, tontura, fraqueza, taquicardia e náuseas.

A superdosagem em longo prazo pode resultar em acromegalia (produção excessiva do hormônio do crescimento, gerando crescimento anormal das extremidades).

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Pelo fato do hormônio do crescimento poder induzir a um estado de resistência à insulina, os pacientes devem ser observados para checar evidências quanto à diabetes ou intolerância à glicose. Adicionalmente, pacientes com diabetes pré-existente ou intolerância à glicose devem ser monitorados durante a terapia com Somatropina.

O tratamento excessivo com glicocorticoides pode inibir o efeito esperado da Somatropina. Se a terapia de reposição com glicocorticoide é necessária, a dose e aderência ao tratamento desses medicamentos devem ser monitoradas cuidadosamente para evitar tanto a insuficiência adrenal como a inibição dos efeitos promotores de crescimento.

O uso de glicocorticoide pode ter ação negativa sobre o medicamento, inibindo o seu efeito sobre o crescimento.

Interação com exames laboratoriais

Pode ocorrer aumento nos níveis de ALT (TGP), AST (TGO), ALP (FAL).

Somatropina deve ser cuidadosamente administrado, tomando precauções nos seguintes casos:

• Os pacientes com doença cardíaca e renal devem ser cuidadosamente monitorados, uma vez que efeitos secundários indesejáveis transitórios podem ser induzidos pelo Somatropina.
• Pacientes com diabetes da maturidade com início na juventude (MODY) ou com histórico familiar de diabetes mellitus.

Precauções gerais

O Somatropina deve ser administrado com cautela em pacientes não insulino-dependentes em diabetes mellitus, por causa da ação diabetogênica do hormônio do crescimento, a qual pode gerar hipoglicemia e cetose.

Pacientes com lesões intracranianas devem ser examinados quanto à progressão do tumor antes da terapia e o Somatropina deve ser cuidadosamente administrado neste caso. Pacientes com deficiência de hormônio do crescimento secundário, por lesão intracraniana, devem ser examinados, frequentemente, em função de progressão ou recorrência da doença subjacente. Deve-se suspender o tratamento se houver qualquer evidência de crescimento do tumor.

Quando a deficiência do hormônio for secundária à doença maligna intracraniana, deve-se examinar periodicamente a possibilidade de sua recidiva.

Como o anticorpo para o hormônio do crescimento humano pode ser formado em caso de tratamento prolongado, os anticorpos contra o hormônio do crescimento devem ser determinados periodicamente.

No tratamento sucessivo com Somatropina, o anticorpo para o hormônio do crescimento humano pode ser formado e o efeito do hormônio do crescimento também pode ser diminuído. Deste modo, Somatropina deve ser descontinuado nesses casos e deve ser instituída terapêutica médica apropriada.

Hipotireoidismo pode inibir o efeito de Somatropina. Pacientes com hipotireoidismo devem ser examinados periodicamente e devem realizar periodicamente testes da funcionalidade da tireoide e tratá-la com o hormônio tiroidiano, quando indicado. Eventualmente pode ocorrer hipotireoidismo durante o tratamento com hormônio do crescimento o que torna necessário, da mesma forma, a realização de testes de função tireoidiana, quando houver sintomas que levem a essa suspeita.

Devido ao estado de resistência à insulina criado, que pode ser induzido pelo hormônio do crescimento humano, testes regulares de urina para evidenciar intolerância à glicose ou glicosúria devem ser realizados em todos os pacientes.

A terapia de adrenocorticosteroide concomitante pode inibir o efeito do crescimento promovido por Somatropina.

Pacientes com deficiência de ACTH coexistente devem ajustar cuidadosamente a dose de Somatropina de forma a evitar um efeito inibitório no crescimento.

Somatropina pode induzir a ultrafiltração com o aumento do fluxo plasmático renal e taxa de filtração glomerular. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados em longo prazo.

Outras precauções

Foi relatado o aparecimento de leucemia em pacientes com deficiência do hormônio do crescimento submetidos ao tratamento com GH.

Foi ainda relatado que Somatropina 15 UI pode aumentar o risco de câncer de mama.

Gravidez

O uso seguro em humanos durante o período de gravidez não foi estabelecido.

Risco categoria C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso em idosos e outros grupos de risco

No momento não se tem experiência com o uso do hormônio do crescimento em idosos, porém estes podem ser mais sensíveis à ação do medicamento e podem estar mais propensos ao desenvolvimento de reações adversas.

Este medicamento pode causar doping.

Resultados de Eficácia

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Somatropina (hormônio do crescimento humano recombinante – rhGH – ou Somatropina, LG Life Sciences, Coreia), produzido por tecnologia DNA-recombinante, utilizando Sacaromyces cerevisiae modificado por engenharia genética, foi estudado quanto à eficácia e segurança clínica, ficando demonstrados os seus benefícios nas condições em que está indicado.

Crianças

O efeito por longo tempo sobre o crescimento foi avaliado durante o tratamento com Somatropina em crianças com deficiência de hormônio do crescimento e primeiro contato com hormônio do crescimento (GH). Os resultados indicaram que o tratamento com Somatropina por até 7 anos, em crianças com deficiência de GH, é efetivo na melhora das taxas de crescimento sem efeitos colaterais indesejáveis ⁽¹⁾.

A eficácia e segurança clínica de Somatropina foram avaliadas no tratamento de pacientes com Síndrome de Turner. O tratamento com Somatropina por 12 meses significativamente aumentou a velocidade de crescimento nesses pacientes, especialmente em crianças na faixa etária de 4 a 8 anos. Nenhum evento adverso específico foi observado durante o tratamento ⁽²⁾.

O efeito da terapia com Somatropina foi avaliado por um ano, numa dose de 1 UI (0,33 mg)/kg/semana, sobre a velocidade de crescimento de portadores de Síndrome de Turner. Ao final do período de estudo, houve um incremento médio significativo na velocidade de crescimento estatural, de 6,7 cm/ano, contrastando com 3,8 cm/ano antes do tratamento, mostrando que as pacientes se beneficiaram do tratamento com o rhGH ⁽³⁾.

A eficácia do uso de Somatropina, 0,7 UI (0,23 mg)/kg/semana, foi avaliada em crianças com deficiência de GH, tendo-se verificado também um aumento significativo da velocidade de crescimento estatural. O estudo mostrou também que crianças com deficiência de GH se beneficiaram do tratamento com rhGH mesmo quando iniciado tardiamente, havendo um potencial para incremento da altura final ⁽⁴⁾.

Um estudo aberto, não randomizado, realizado durante um ano em crianças, visando avaliar a eficácia e a segurança do Somatropina em estimular o efeito de crescimento crianças com Síndrome de Turner, foi verificado que ele foi capaz de estimular o crescimento ósseo de maneira significativa (3.4 ± 1.5 cm/ano no baseline para 8.0 ± 2.6 cm/ano no Mês 6, e para 7.1 ± 1.9 cm/ano no Mês 12). Somatropina foi considerado seguro e bem tolerado, sem nenhum evento adverso significante reportado ⁽⁵⁾.

Referências Bibliográficas

¹. Lee BC; Long-term Growth Response to Growth Hormone Therapy in Children with Growth Hormone Deficiency [Korean Journal of Pediatrics 1997; 40(5); 672-678]. 
². Kim DH, Lee BC, Yang SW e Chung WY [Korean Journal Of Pediatric Endocrinology 1998; 3(2): 172-181]. 
³. Khadilkar VV, Khadilkar AV, Nandy M, Maskati GB; Growth Hormone in Turner Syndrome [Indian Pediatrics 2006; 43 (March 17):236-240]. 
⁴. Khadilkar VV, Khadilkar AV, Nandy M, Maskati GB; Multicentric Study of Efficacy and Safety of Growth Hormone use in Growth Hormone Deficient Children in India [Indian J Pediatrics 2007; 74(1):51-54]. 
⁵. LGLS; Open, multi-center, non-randomized, uncontrolled phase III study to evaluate efficacy and safety of Eutropin (recombinant human growth hormone) in patients with Turner syndrome.

Características Farmacológicas

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Somatropina, pó liofilizado branco, estéril, para injeção subcutânea/intramuscular, contém Somatropina, um hormônio polipeptídico de origem DNA recombinante. Sua molécula tem resíduos de 191 aminoácidos e possui peso molecular entre 21000 e 23000 daltons. Há décadas ele já existe como terapêutica de reposição, mas a sua quantidade era muito pequena, uma vez que era extraído de hipófises de cadáveres. A tecnologia do DNA recombinante tornou possível a produção de um rhGH semelhante ao GH natural.

Farmacodinâmica

A Somatropina promove crescimento ósseo, muscular e de outros tecidos, estimula o anabolismo proteico, promovendo síntese celular das proteínas e dos ácidos nucleicos, e afeta o metabolismo adiposo e mineral. Seu efeito mais notável é a estimulação do crescimento longitudinal dos ossos. Atua também aumentando a densidade mineral óssea após a interrupção do crescimento longitudinal e o fechamento das epífises. Estes efeitos envolvem a diferenciação dos pré-condrócitos em condrócitos e a estimulação da proliferação dos osteoclastos em osteoblastos. Seus efeitos anabólicos e de promoção do crescimento são mediados, indiretamente, pela indução do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). O IGF-1 produzido localmente em muitos tecidos é crítico para o crescimento.

Após o início do tratamento com a Somatropina, ocorre uma retenção de nitrogênio, como demonstrado pela redução de sua excreção urinária e dos baixos níveis séricos e urinários da ureia.

No que diz respeito ao metabolismo dos carboidratos, observa-se que as crianças com hipopituitarismo apresentam, algumas vezes, episódios de hipoglicemia em jejum, que tendem a melhorar com o tratamento com o hormônio do crescimento.

Em relação ao metabolismo lipídico, o hormônio do crescimento determina mobilização dos lipídeos, com redução das gorduras de depósitos e aumento dos ácidos graxos livres no plasma.

Quanto ao metabolismo mineral, o hormônio do crescimento favorece retenção do sódio, potássio e fósforo, enquanto aumenta a excreção dos íons de cálcio.

Farmacocinética

Os estudos realizados em coelhos demonstram a dose-dependência para os valores de meia-vida final, o tempo médio de permanência e o volume aparente de distribuição no estado estacionário, enquanto que os valores médios de clearance total no corpo e clearance renal e não renal não foram dose-dependente após administração intravenosa (i.v.) em bolus de Somatropina (0,2 a 5,0 UI/Kg). A porcentagem de Somatropina intacta excretada dentro de 24 horas após a administração da dose pela via intravenosa foi negligenciável, implicando que aproximadamente toda Somatropina foi metabolizada. A biodisponibilidade absoluta da Somatropina depois da administração subcutânea de 0,5 UI /Kg em coelhos foi estimada em cerca de 80% quando comparada com a biodisponibilidade após a administração por via intravenosa.

A concentração plasmática máxima (C_max) de Somatropina após administração subcutânea de 0,5 UI/Kg em coelhos foi de cerca de 40 a 50 ng/mL e aparece de três a quatro horas após administração (T_max). Verificou-se que a Somatropina apresentou alta concentração renal e hepática (relação entre tecido e plasma [T/P] maior do que um) e menos concentrado no estômago, coração, pulmão, baço, intestino grosso, músculo e cérebro.

Parâmetros Farmacocinéticos de Somatropina após administração intravenosa em bolus de 0,2, 0,5, 2,0, ou 5,0 UI/Kg em coelhos

Médias (DP)	-	-	-	-
-	0,2 UI/Kg	0,5 UI/Kg	2,0 UI/Kg	5,0 UI/Kg
t1/2 (min)	9,3 (2,06)	16,8 (4,75)b	22,2 (6,74)b	25,8 (6,78)b
TMP(min)	11,6 (1,74)	21,7 (2,92)a	26,7 (7,32)a	37,9 (7,44)b
Vss (mL/Kg)	166 (31,8)	218 (27,4)b	342 (73,0)b	556 (46,0)b
ClT (mL/min x Kg)	14,2 (5,61)	10,2 (0,79)	14,3 (0,79)	14,7 (3,13)
ClR (mL/min x Kg)	0,042 (0,0386)	0,009 (0,0483)	0,007 (0,1430)	0,016 (0,0455)
ClNR (mL/min x Kg)	13,9 (6,62)	10,1 (0,71)	14,2 (0,78)	14,2 (2,10)

 ^a p < 0,01; ^b p < 0,001 quando comparado com o valor de 0,2 UI/Kg.

Abreviações:

• t_1/2 = meia-vida final;
• TMP = tempo médio de permanência;
• V_ss = volume aparente de distribuição no estado estacionário;
• Cl_T = clearance total do organismo;
• Cl_R = clearance renal;
• Cl_NR = clearance não-renal; mL = mililitro; min = minuto;
• Kg = quilograma;
• UI = unidade internacional;
• DP = desvio padrão.

Nota: 1 UI de rhGH corresponde a 0,33 mg de proteína.

Deve-se evitar a utilização de Álcool concomitante nos pacientes com síndrome do intestino curto.

• Bula do Profissional do Medicamento Eutropin^®.

Desequilíbrio Hormonal, Nanismo, Síndrome de Turner