Bula do Avelumabe

Avelumabe é indicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células de Merkel (MCC) metastático.

Hipersensibilidade ao Avelumabe.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico experiente no tratamento do câncer. 

Deve ser administrado somente como infusão intravenosa. Não deve ser administrado como uma injeção intravenosa rápida ou bolus. 

Avelumabe deve ser diluído com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). Deve ser administrado ao longo de 60 minutos como infusão intravenosa usando um filtro estéril de 0,2 micrômetros, em linha ou adicionado ao equipo, não pirogênico e com baixa ligação proteica. 

Precauções especiais de descarte e manuseio

Avelumabe é compatível com bolsas de infusão de polietileno, polipropileno e de acetato de vinil-etileno, frascos de vidro, conjuntos de infusão de cloreto de polivinila e filtros in-line com membranas de polietersulfona com poros de 0,2 micrômetros. 

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções para manuseio

Use técnicas assépticas para preparar a solução para infusão. 

• Inspecione visualmente o frasco para ver se há partículas ou descoloração. Avelumabe é uma solução estéril, límpida, incolor a levemente amarelada. Descarte o frasco caso a solução esteja turva, descolorida ou contendo partículas.
• Deve ser utilizada uma bolsa de infusão de tamanho adequado (de preferência 250 mL) contendo solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). Retire o volume necessário de Avelumabe do(s) frasco(s) e transfira-o para a bolsa de infusão. Descarte frascos parcialmente usados ou vazios.
• Misture a solução diluída inclinando suavemente a bolsa de infusão de modo a evitar formação de espuma ou o cisalhamento excessivo da solução.
• Inspecione a solução para garantir que está límpida, incolor e livre de partículas visíveis. Use a solução imediatamente após o preparo.
• Não administre conjuntamente outros medicamentos pela mesma via intravenosa. 
• Administre a solução para infusão utilizando um filtro em linha ou um filtro adicional, estéril, apirogênico, com baixa ligação às proteínas, de 0,2 micrómetros. 

Após a administração de Avelumabe, a linha deve ser irrigada com uma solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%). 

Posologia do Avelumabe

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A dose recomendada de Avelumabe é de 10 mg/kg de peso corporal, administrada por via intravenosa ao longo de 60 minutos, a cada 2 semanas. 

A administração de Avelumabe deve prosseguir de acordo com o cronograma recomendado até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Poderão continuar o tratamento os pacientes com progressão radiológica da doença não associada com deterioração clínica significativa, definida como ausência de sintomas novos ou agravados, sem alteração no estado de performance durante mais de duas semanas e sem necessidade de tratamento de resgate.  

Pré-medicação

Os pacientes devem ser pré-medicados com um anti-histamínico e com paracetamol antes das primeiras 4 infusões de Avelumabe. Se a quarta infusão for completada sem uma reação relacionada à infusão, a pré-medicação para doses subsequentes deve ser administrada a critério do médico. 

Modificações do tratamento

Não se recomenda escalonamento ou redução da dose. Pode ser necessário adiar ou descontinuar a administração das doses com base na segurança e tolerabilidade individuais.  

Orientações detalhadas para o controle de reações adversas imunomediadas estão descritas em. 

Tabela 4: Diretrizes para a suspensão ou descontinuação de Avelumabe 

Reação adversa relacionada ao tratamento	Gravidade*	Modificação do tratamento
Reações relacionadas à infusão	Reação relacionada à infusão de grau 1	Diminuir em 50% a velocidade de infusão
	Reação relacionada à infusão de grau 2	Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1. Retomar a infusão a 50% da velocidade
	Reação relacionada à infusão de grau 3 ou 4	Descontinuar permanentemente
Pneumonite	Pneumonite de grau 2	Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1
	Pneumonite de grau 3 ou 4 ou pneumonite de grau 2 recorrente	Descontinuar permanentemente
Hepatite	Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) maior do que 3 e até 5 vezes o limite superior normal (ULN) ou bilirrubina total maior do que 1,5 e até 3 vezes o ULN	Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1
	AST ou ALT maior do que 5 vezes o ULN ou bilirrubina total maior do que 3 vezes o ULN	Descontinuar permanentemente
Colite	Colite de grau 2 ou 3 ou diarreia	Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1
	Colite de grau 4 ou diarreia ou colite de grau 3 recorrente	Descontinuar permanentemente
Endocrinopatias (hipotireoidismo, hipertireoidismo, insuficiência adrenal, hiperglicemia)	Grau 3 ou grau 4	Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1
Nefrite e disfunção renal	Creatinina sérica maior do que 1,5 e até 6 vezes o ULN	Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1
	Creatinina sérica maior do que 6 vezes o ULN	Descontinuar permanentemente
Para qualquer uma das seguintes situações:
Outras reações adversas imunomediadas (incluindo miocardite, miosite, hipopituitarismo, uveíte, síndrome de Guillain-Barré)	Sintomas ou sinais clínicos de grau 2 ou 3 de uma reação adversa imunomediada não descrita acima	Suspender até que as reações adversas regridam para grau 0 – 1
	Reação adversa de grau 4 ou de risco de vida (excluindo endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal)	Descontinuar permanentemente
	Reação adversa imunomediada de grau 3 recorrente
	Necessidade de administração de prednisona 10 mg/dia ou mais ou equivalente por mais de 12 semanas
	Reações adversas imunomediadas de grau 2 ou 3 persistentes durando 12 semanas ou mais

*A toxicidade foi classificada de acordo com a versão 4.0 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.4.03). 

Populações especiais

Idosos

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (≥ 65 anos). 

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Avelumabe em crianças e adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas. 

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não há dados suficientes para recomendação de dose em pacientes com insuficiência renal grave. 

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve. Não há dados suficientes para recomendação de dose em pacientes com insuficiência hepática de moderada a grave. 

Resumo do perfil de segurança

O Avelumabe é mais frequentemente associado a reações adversas imunomediadas. A maioria destas, incluindo reações graves, resolveu-se após o início de terapêutica médica apropriada ou com a retirada de Avelumabe. 

A segurança do Avelumabe foi avaliada, em estudos clínicos, em 1.738 pacientes com tumores sólidos, incluindo MCC metastático, recebendo 10 mg/kg de Avelumabe a cada 2 semanas. Nesta população de pacientes, as reações adversas mais frequentes com Avelumabe foram: fadiga (32,4%), náuseas (25,1%), diarreia (18,9%), diminuição do apetite (18,4%), constipação (18,4%), reações relacionadas à infusão (17,1%), diminuição do peso (16,6%) e vômito (16,2%). 

As reações adversas grau ≥3 mais frequentes foram anemia (6,0%), dispneia (3,9%) e dor abdominal (3,0%). As reações adversas graves foram as reações adversas imunomediadas e a reação relacionada à infusão. 

Tabela de reações adversas

São apresentadas na Tabela 5 as reações adversas relatadas para 88 pacientes com MCC metastático tratados com Avelumabe 10 mg/kg e as reações adversas relatadas em 1.650 pacientes em um estudo de fase I com outros tumores sólidos. 

Estas reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito comuns (≥ 1/10), comuns (≥ 1/100, < 1/10), incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. 

Tabela 5: Reações adversas em pacientes tratados com Avelumabe no estudo clínico EMR100070-003 e reações adversas de um estudo de fase I (EMR100070-001) em outros tumores sólidos.

Frequência	Reações adversas ao medicamento
Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático
Muito comuns	Anemia
Comuns	Linfopenia
Incomuns	Trombocitopenia, eosinofilia§
Distúrbios do sistema imune
Incomuns	Hipersensibilidade medicamentosa, reação de hipersensibilidade anafilática, hipersensibilidade de Tipo I
Distúrbios endócrinos
Comuns	Hipotiroidismo*
Incomuns	Insuficiência adrenal*, hipertiroidismo*, tiroidite*, tiroidite autoimune*, insuficiência adrenocortical aguda*, hipotiroidismo autoimune*, hipopituitarismo*
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito comuns	Diminuição do apetite
Incomuns	Diabetes mellitus*, diabetes mellitus Tipo 1*
Distúrbios do sistema nervoso
Comuns	Cefaleia, tonturas, neuropatia periférica
Incomuns	Síndrome de Guillain-Barré*
Distúrbios oculares
Incomuns	Uveíte*
Distúrbios cardíacos
Raros	Miocardite*
Distúrbios vasculares
Comuns	Hipertensão, hipotensão
Incomuns	Rubor
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Muito comuns	Tosse, dispneia
Comuns	Pneumonite*
Distúrbios gastrointestinais
Muito comuns	Náusea, diarreia, constipação, vômito, dor abdominal
Comuns	Boca seca
Incomuns	Colite*, colite autoimune*, enterocolite*, íleo
Distúrbios hepatobiliares
Incomuns	Hepatite autoimune*, insuficiência hepática aguda*, insuficiência hepática*, hepatite*
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Comuns	Erupção cutânea*, prurido*, erupção cutânea maculopapular*, pele seca
Incomuns	Erupção cutânea pruriginosa*, eritema*, erupção cutânea generalizada*, psoríase*, erupção cutânea eritematosa*, erupção cutânea macular*, erupção cutânea papular*, dermatite esfoliativa*, eritema multiforme*, penfigoide*, prurido generalizado*, eczema, dermatite
Distúrbios musculosqueléticos e do tecido conjuntivo
Muito comuns	Dor nas costas, artralgia
Comuns	Mialgia
Incomuns	Miosite*
Distúrbios renais e urinários
Incomuns	Nefrite túbulo-intersticial*
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Muito comuns	Fadiga, pirexia, edema periférico
Comuns	Astenia, calafrios, doença semelhante a gripe
Incomuns	Síndrome de resposta inflamatória sistêmica*
Exames complementares de diagnóstico
Muito comuns	Diminuição do peso
Comuns	Aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da fosfatase alcalina, aumento da amilase, aumento da lipase, aumento da creatinina sanguínea
Incomuns	Aumento da alanina aminotransferase (ALT)*, aumento da aspartato aminotransferase (AST)*, aumento da creatina fosfoquinase sérica*, aumento das transaminases*
Ferimentos, intoxicações e complicações de procedimentos
Muito comuns	Reação relacionada à infusão

* Reação adversa imunomediada com base em revisão médica
§ Reação observada apenas no estudo EMR100070-003 (parte B) após o corte dos dados da análise agrupada e, então, a frequência foi estimada

 Descrição de reações adversas selecionadas

Os dados referentes às seguintes reações adversas imunomediadas baseiam-se em 1.650 pacientes no estudo de fase I EMR100070-001 com outros tumores sólidos e em 88 pacientes no estudo EMR100070-003 tratados com Avelumabe.  

Pneumonite imunomediada

Nos estudos clínicos, 1,2% (21/1.738) dos pacientes desenvolveram pneumonite imunomediada. Dentre esses pacientes, 1 (0,1%) foi a óbito, 1 paciente (0,1%) apresentou grau 4, e 5 pacientes (0,3%) apresentaram grau 3 de pneumonite imunomediada. 

O tempo mediano para o surgimento de pneumonite imunomediada foi de 2,5 meses (intervalo: 3 dias a 11 meses). A duração mediana foi de 7 semanas (intervalo: 4 dias a mais de 4 meses). 

O Avelumabe foi descontinuado em 0,3% (6/1.738) dos pacientes devido à pneumonite imunomediada. Todos os 21 pacientes com pneumonite imunomediada foram tratados com corticosteroides, e 17 (81%) dos 21 pacientes foram tratados com altas doses de corticosteroides por um período mediano de 8 dias (intervalo: 1 dia a 2,3 meses). A pneumonite imunomediada foi resolvida em 12 dos 21 pacientes (57%) no momento do corte de dados. 

Hepatite imunomediada

Nos estudos clínicos, 0,9% (16/1.738) dos pacientes desenvolveram hepatite imunomediada. Dentre esses pacientes, 2 (0,1%) foram a óbito e 11 pacientes (0,6%) apresentaram grau 3 de hepatite imunomediada. 

O tempo mediano para o desenvolvimento de hepatite imunomediada foi de 3,2 meses (intervalo: 1 semana a 15 meses). A duração mediana foi de 2,5 meses (intervalo: 1 dia a mais de 7,4 meses). 

O Avelumabe foi descontinuado em 0,5% (9/1.738) dos pacientes devido à hepatite imunomediada. Todos os 16 pacientes com hepatite imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 15 (94%) dos pacientes receberam altas doses de corticosteroides por um período mediano de 14 dias (intervalo: 1 dia a 2,5 meses). A hepatite imunomediada foi resolvida em 9 dos 16 pacientes (56%) no momento do corte de dados. 

Colite imunomediada

Nos estudos clínicos, 1,5% (26/1.738) dos pacientes desenvolveram colite imunomediada. Dentre esses pacientes, 7 (0,4%) apresentaram grau 3 de colite imunomediada. 

O tempo mediano para o surgimento de colite imunomediada foi de 2,1 meses (intervalo: 2 dias a 11 meses). A duração mediana foi de 6 semanas (intervalo: 1 dia a mais de 14 meses). 

O Avelumabe foi descontinuado em 0,5% (9/1.738) dos pacientes devido à colite imunomediada e todos os 26 pacientes com colite imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 15 dos 26 pacientes (58%) dos pacientes receberam altas doses de corticosteroides por um período mediano de 19 dias (intervalo: 1 dia a 2,3 meses). A colite imunomediada foi resolvida em 18 dos 26 pacientes (70%) no momento do corte de dados.

Endocrinopatias imunomediadas

Distúrbios de tireoide

Nos estudos clínicos, 6% (98/1.738) dos pacientes desenvolveram distúrbios da tireoide imunomediados, dos quais 90 (5%) apresentaram hipotireoidismo, 7 (0,4%) hipertireoidismo e 4 (0,2%) tireoidite. Dentre esses pacientes, 3 (0,2%) apresentaram grau 3 de distúrbios da tireoide imunomediados. 

O tempo mediano para o desenvolvimento dos distúrbios da tireoide imunomediados foi de 2,8 meses (intervalo: 2 semanas a 13 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 1 dia até mais de 26 meses). 

O Avelumabe foi descontinuado em 0,1% (2/1.738) dos pacientes devido a distúrbios da tireoide imunomediados. Distúrbios da tireoide foram resolvidos em 7 dos 98 pacientes (7%) no momento do corte de dados. 

Insuficiência adrenal

Nos estudos clínicos, 0,5% (8/1.738) dos pacientes desenvolveram insuficiência adrenal imunomediada. Dentre esses pacientes, 1 (0,1%) apresentou grau 3. 

O tempo mediano para o surgimento da insuficiência adrenal imunomediada foi de 2,5 meses (intervalo: 1 dia a 8 meses). A duração mediana não foi estimável (intervalo: 2 dias até mais de 6 meses). 

O Avelumabe foi descontinuado em 0,1% (2/1.738) dos pacientes devido à insuficiência adrenal imunomediada e todos os 8 pacientes com insuficiência adrenal imunomediada foram tratados com corticosteroides, sendo que 4 dos 8 pacientes (50%) dos pacientes receberam altas doses sistêmicas de corticosteroides (≥ 40 mg de prednisona ou equivalente), seguida de uma redução gradual da dosagem por um período mediano de 1 dia (intervalo: 1 dia a 24 dias). A insuficiência adrenal imunomediada foi resolvida em 1 paciente sob tratamento corticosteroide no momento do corte de dados. 

A diabetes mellitus Tipo 1 sem etiologia alternativa ocorreu em 0,1% (2/1.738) dos doentes, incluindo duas reações de Grau 3 que causaram a descontinuação permanente do Avelumabe. 

Diabetes mellitus tipo 1

Diabetes mellitus tipo 1 sem uma etiologia alternativa ocorreu em 0,1% (2/1.738) dos pacientes, incluindo duas reações de grau 3 que levaram à descontinuação permanente do Avelumabe. 

Nefrite imunomediada e disfunção renal

Nefrite imunomediada levando à descontinuação permanente do Avelumabe ocorreu em 0,1% (1/1.738) dos pacientes que receberam Avelumabe. 

Imunogenicidade

Dos 1.738 pacientes tratados com 10 mg/kg de Avelumabe por infusão intravenosa, em intervalos de 2 semanas, 1.627 foram avaliáveis para anticorpos antidroga emergentes do tratamento (ADA) e 96 (5,9%) testaram positivo. Em pacientes com resultado positivo para ADA poderá haver um risco acrescido de reações relacionadas com a infusão (cerca de 40% e de 25%, respectivamente em pacientes sempre positivos para ADA e pacientes nunca positivos para ADA). Com base nos dados disponíveis, incluindo a baixa incidência de imunogenicidade, o impacto dos ADA na farmacocinética, eficácia e segurança é incerto, enquanto que o impacto dos anticorpos neutralizantes (nAb) é desconhecido. 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas por meio do Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – Notivisa (http://portal.anvisa.gov.br/notivisa). 

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.  

Nenhum estudo de interação foi conduzido com Avelumabe. 

O Avelumabe é metabolizado primariamente por vias catabólicas. Portanto, não se espera que o Avelumabe apresente interações medicamentosas farmacocinéticas com outros fármacos. 

Reações relacionadas à infusão

Reações relacionadas à infusão, que podem ser graves, têm sido relatadas em pacientes que receberam Avelumabe. 

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de reações relacionadas à infusão, incluindo pirexia, calafrios, rubores, hipotensão, dispneia, chiados no peito, dor nas costas, dor abdominal e urticária. 

Para reações relacionadas à infusão de graus 3 ou 4, a infusão deve ser interrompida e o Avelumabe permanentemente descontinuado. 

Para reações relacionadas à infusão de grau 1, a taxa de infusão deve ser desacelerada em 50% na infusão em curso. Para pacientes com reações relacionadas à infusão de grau 2, a infusão deve ser descontinuada temporariamente até que a reação regrida ao grau 1 ou se resolva. A infusão pode então ser retomada em uma taxa 50% mais lenta. 

Em caso de recorrência da reação relacionada à infusão de grau 1 ou grau 2, o paciente pode continuar a receber Avelumabe com monitoramento cuidadoso, após a modificação adequada da taxa de infusão e pré-medicação com paracetamol e anti-histamínico.

Nos estudos clínicos, 98,6% (433/439) dos pacientes com reações relacionadas à infusão apresentaram uma primeira reação relacionada à infusão durante as 4 primeiras infusões, das quais 2,7% (12/439) foram de grau ≥ 3. No restante 1,4% (6/439) dos pacientes, as reações relacionadas à infusão ocorreram após as primeiras 4 infusões e todas foram de grau 1 ou 2. 

Reações adversas imunomediadas

A maioria das reações adversas imunomediadas que ocorreram durante o tratamento com Avelumabe foram reversíveis e controladas com a descontinuação temporária ou permanente de Avelumabe, administração de corticosteroides e/ou cuidados de suporte. 

Para reações adversas imunomediadas suspeitas, deve ser realizada uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, o Avelumabe deve ser suspenso e corticosteroides administrados. Caso corticosteroides sejam usados para tratar uma reação adversa, um período de retirada gradual de pelo menos 1 mês de duração deve ser iniciado após a melhora.  

Em pacientes, cujas reações adversas imunomediadas não puderam ser controladas com o uso de corticosteroides, pode ser considerada a administração de outros imunossupressores sistêmicos. 

Pneumonite imunomediada

Ocorreu pneumonite imunomediada em pacientes tratados com Avelumabe. Foi notificado um caso fatal em pacientes tratados com Avelumabe. 

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de pneumonite imunomediada e outras causas além de pneumonite imunomediada devem ser descartadas. Suspeita de pneumonite deve ser confirmada com exame radiográfico de imagem. 

Corticosteroides devem ser administrados para eventos grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual de dose). 

O uso do Avelumabe deve ser suspenso até a resolução de pneumonite imunomediada grau 2 e descontinuado permanentemente na pneumonite grau 3 , grau 4 ou de grau 2 recorrente. 

Hepatite imunomediada

Ocorreu hepatite imunomediada em pacientes tratados com Avelumabe. Foram notificados dois casos fatais em pacientes tratados com Avelumabe. 

Pacientes devem ser monitorados quanto a alterações na função hepática e sintomas de hepatite imunomediada. Devem ser descartadas outras causas além da hepatite imumediada.  

Corticosteroides devem ser administrados para eventos de grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose). 

O uso do Avelumabe deve ser suspenso até a resolução de hepatite imunomediada grau 2 e descontinuado permanentemente na hepatite imunomediada grau ≥ 3. 

Colite imunomediada

Colite imunomediada tem sido reportada em pacientes que receberam Avelumabe. 

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de colite imunomediada e outras causas além de colite imunomediada devem ser descartadas. Corticosteroides devem ser administrados para eventos grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual da dose). 

O uso do Avelumabe deve ser suspenso até a resolução de colite imunomediada grau 2 ou 3 e descontinuado permanentemente na colite imunomediada grau 4 ou grau 3 recorrente. 

Endocrinopatias imunomediadas

Distúrbios de tireoide imunomediados, insuficiência adrenal imunomediada e diabetes mellitus tipo 1 têm sido reportados em pacientes que receberam Avelumabe. Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de endocrinopatias. O uso do Avelumabe deve ser suspenso até a resolução das endocrinopatias grau 3 ou 4. 

Distúrbios de tireoide (hipotireoidismo/hipertireoidismo)

Distúrbios da tireoide podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento.  

Pacientes devem ser monitorados quanto a alterações na função da tireoide (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica) e a sinais clínicos e sintomas de distúrbios da tireoide. O hipotireoidismo deve ser controlado com terapia de substituição e hipertireoidismo com medicamentos antitireoidianos, conforme for necessário. 

O Avelumabe deve ser suspenso na ocorrência de distúrbios de tireoide grau 3 ou 4.

Insuficiência adrenal

Pacientes devem ser monitorados quanto a sinais clínicos e sintomas de insuficiência adrenal durante e após o tratamento. Corticosteroides devem ser administrados (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona intravenosa ou dose oral equivalente) para insuficiência adrenal grau ≥ 3, seguida de uma redução gradual, até se chegar a uma dose igual ou inferior a 10 mg/dia. 

O Avelumabe deve ser suspenso quando da ocorrência de insuficiência adrenal sintomática de grau 3 ou 4. 

Diabetes mellitus tipo 1

O Avelumabe pode causar diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética. 

Os pacientes devem ser monitorados quanto à hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Iniciar tratamento com insulina para diabetes mellitus tipo 1. O Avelumabe deve ser suspenso e anti-hiperglicêmicos administrados em pacientes com hiperglicemia de grau ≥ 3. O tratamento com Avelumabe deve ser retomado quando o controle metabólico for alcançado com terapia de reposição com insulina. 

Nefrite e disfunção renal imunomediadas

O Avelumabe pode causar nefrite imunomediada. 

Os pacientes devem ser monitorados quanto à presença de creatinina sérica elevada antes e periodicamente durante o tratamento. Deve-se administrar corticosteroides (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução gradual do corticosteroide) para nefrite de grau ≥ 2. O Avelumabe deve ser suspenso para nefrite de grau 2 ou 3 até resolução para ≤ grau 1, e permanentemente descontinuado para nefrite de grau 4. 

Outras reações adversas imunomediadas

Foram reportadas outras reações adversas imunomediadas clinicamente importantes em menos de 1% dos pacientes: miocardite incluindo casos fatais, miosite, hipopituitarismo, uveíte e síndrome de Guillain-Barré. 

Na suspeita de reações adversas imunomediadas, uma avaliação adequada deve ser realizada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, o Avelumabe deve ser suspenso e corticosteroides administrados. O Avelumabe deve ser reinstituído quando a reação adversa imunomediada retornar ao grau 1 ou inferior após a retirada gradual dos corticosteroides. O Avelumabe deve ser descontinuado permanentemente no caso de recorrência de qualquer reação adversa imunomediada de grau 3 e para reações adversas imunomediadas de grau 4. 

Pacientes excluídos dos estudos clínicos

Foram excluídos pacientes com metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), histórico ou presença ativa de doença autoimune, histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, que sofreram transplante de órgãos, em condições exigindo terapia de supressão imunológica ou com infecção ativa por HIV, hepatite B ou C. 

Gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar/contracepção

Mulheres com potencial para engravidar recebendo Avelumabe devem ser orientadas a evitar engravidar, devendo fazer uso de métodos eficazes de contracepção durante o tratamento com Avelumabe e por pelo menos 1 mês após a última dose de Avelumabe. 

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Avelumabe em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. 

Não foram realizados estudos de reprodução animal com Avelumabe. Contudo, em modelos murinos de gravidez, demonstrou-se que o bloqueio da sinalização PD-L1 interfere com a tolerância ao feto e resulta num aumento da perda fetal. Estes resultados indicam, com base no seu mecanismo de ação, que a administração de Avelumabe durante a gravidez acarreta um risco potencial de lesão fetal, incluindo um aumento das taxas de aborto ou de nados-mortos. 

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG1 humanas atravessam a barreira placentária. Consequentemente, o Avelumabe tem potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Não se recomenda a utilização de Avelumabe durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento com Avelumabe. 

Categoria de risco: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. 

Lactação

Desconhece-se se o Avelumabe é excretado no leite humano. Uma vez que se sabe que os anticorpos podem ser secretados no leite humano, um risco para os recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. 

Mulheres lactantes devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento e por pelo menos 1 mês após a última dose, devido ao potencial de reações adversas graves nos bebês em amamentação. 

Fertilidade

O efeito do Avelumabe sobre a fertilidade masculina e feminina é desconhecido. 

Embora não tenham sido realizados estudos para avaliar o efeito do Avelumabe sobre a fertilidade, não se verificaram efeitos notáveis nos órgãos reprodutores femininos em macacos, com base nos estudos de toxicidade de dose repetida de 1 mês e 3 meses. 

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas  

O Avelumabe apresenta influência insignificante sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas. Foi reportado fadiga após a administração de Avelumabe. Os pacientes devem ser orientados a terem cuidado ao dirigir ou utilizar máquinas até terem certeza de que o Avelumabe não os afetará de forma adversa. 

Resultados de Eficácia

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Carcinoma de células de Merkel (MCC) (estudo EMR100070-003)

A eficácia e a segurança do Avelumabe foram investigadas no estudo EMR100070-003 com duas partes. Parte A, um estudo de braço único, multicêntrico, foi realizado em pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente, cuja doença havia progredido durante ou após quimioterapia administrada para doença metastática distante, com uma expectativa de vida superior a 3 meses. Parte B incluiu pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente que não foram previamente tratados com terapia sistêmica para o quadro metastático. 

Foram excluídos pacientes com histórico ou metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), histórico ou presença ativa de qualquer doença autoimune, histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, que sofreram transplante de órgãos, em condições exigindo terapia de supressão imunológica ou com infecção ativa por HIV, hepatite B ou C. 

Os pacientes receberam Avelumabe na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Puderam prosseguir com o tratamento pacientes com progressão radiológica da doença não associada com deterioração clínica significativa, definida como ausência de sintomas novos ou agravados, nenhuma mudança no estado de performance por mais de duas semanas e nenhuma necessidade de terapia de resgate.  

Avaliações de resposta tumoral foram realizadas a cada 6 semanas, conduzidas por um Comitê Independente de Avaliação dos Endpoints (IERC), usando os Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. 

Para a Parte A, a medida de resultado de eficácia mais importante foi a melhor resposta geral confirmada (BOR); medidas secundárias de resultado de eficácia incluíram duração de resposta (DOR) e sobrevida livre de progressão (PFS). 

Para a Parte A, a análise de eficácia foi conduzida em todos os 88 pacientes após um acompanhamento mínimo de 24 meses. Os pacientes receberam uma mediana de 7 doses de Avelumabe (intervalo: 1 a 72 doses) e a duração mediana do tratamento foi de 17 semanas (intervalo: 2 a 158 semanas). 

Dos 88 pacientes, 65 (74%) eram do sexo masculino, a idade mediana era de 73 anos (intervalo: 33 anos a 88 anos), 81 pacientes (92%) eram caucasianos; 49 pacientes (56%) e 39 pacientes (44%) apresentavam, respectivamente, um estado de performance de 0 e 1 segundo o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 

No geral, 52 (59%) dos pacientes tinham recebido 1 terapia anticâncer anterior para MCC, 26 (30%) 2 terapias anteriores e 10 (11%) 3 ou mais terapias anteriores. Quarenta e sete (53%) dos pacientes tiveram metástases viscerais. 

A Tabela 1 resume os endpoints de eficácia em pacientes que receberam Avelumabe na dose recomendada para o estudo EMR100070-003, Parte A. 

Tabela 1: Resposta ao Avelumabe (10mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A)

Endpoints de eficácia (Parte A) (segundo RECIST v1.1, IERC)	Resultados (N=88)
Taxa de resposta objetiva (ORR)
Taxa de resposta, CR+PR* n (%)	29 (33,0%)
(IC 95%)	(23,3; 43,8)
Melhor resposta geral confirmada (BOR)
Resposta completa (CR)* n (%)	10 (11,4%)
Resposta parcial (PR)* n (%)	19 (21,6%)
Duração da resposta (DOR)a
Mediana, meses	NA
(95% IC)	(18, não estimável)
Mínimo; máximo, meses	2,8; 31,8+
≥ 6 meses por K-M, (95% IC)	93% (75; 98)
≥ 12 meses por K-M, (95% IC)	71% (51; 85)
≥ 24 meses por K-M, (95% IC)	67% (46; 81)
Sobrevi da livre de progressão (PFS)
PFS mediana, meses	2,7
(95% IC)	(1,4; 6,9)
Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (95% IC)	40% (29; 50)
Taxa da PFS aos 12 meses por K-M, (95% IC)	29% (19; 39)
Taxa da PFS aos 24 meses por K-M, (95% IC)	26% (16; 36)

IC: Intervalo de confiança; RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos.
IERC: Comitê de Avaliação de Endpoints Independente; K-M: Kaplan-Meier;
NA: Não alcançado; +denota um valor censurado.
*CR ou PR foi confirmada em uma avaliação tumoral subsequente.
^aCom base no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR).

O tempo mediano até a resposta foi de 6 semanas (intervalo: 6 semanas a 36 semanas) após a primeira dose de Avelumabe. Vinte e dois de um total de 29 pacientes (76%) com resposta responderam no período de 7 semanas após a primeira dose de Avelumabe. 

A curva de Kaplan-Meier da PFS dos 88 pacientes (Parte A) com MCC metastático é apresentada na Figura 1. 

Figura 1: Curva Kaplan-Meier: estimativa de sobrevida livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST v1.1, IERC) (Parte A)

IC: Intervalo de confiança; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos).
IERC: Independent Endpoint Review Committee (Comité de Revisão Independente dos Parâmetros de Avaliação); K-M: KaplanMeier.
NR: Não atingida; + indica um valor censurado.
*CR ou PR foi confirmada numa avaliação tumoral subsequente. 
^aBaseado no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR).

As amostras de tumor foram avaliadas para expressão de PD-L1 em células tumorais e para o poliomavírus de células de Merkel (MCV), utilizando um ensaio investigacional de imunohistoquímica (IHC). A Tabela 2 resume a expressão de PD-L1 e o status de MCV de pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A). 

Tabela 2: Taxas de Resposta Objetiva de acordo com expressão de PD-L1 e status de MCV em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A)

-	Avelumabe ORR (95% CI)
Expressão PD-L1 no corte de dados de 1%	N=74a
Positiva (n=58)	36.2% (24,0; 49,9)
Negativa (n=16)	18.8% (4,0; 45,6)
Expressão PD-L1 no corte de dados de 5%	N=74a
Positiva (n=19)	57.9% (33,5; 79,7)
Negativa (n=55)	23.6% (13,2; 37,0)
Status do tumor para IHC-MCV	N=77b
Positivo (n=46)	28.3% (16,0; 43,5)
Negativo (n=31)	35.5% (19,2; 54,6)

 IHC: imuno-histoquímica; MCV: poliomavirus de células de Merkel; ORR: taxa de resposta objetiva.
^aBaseado em dados de pacientes avaliáveis para PD-L1.
^bBaseado em dados de pacientes avaliáveis para MCV por imuno-histoquímica (IHC).

A utilidade clínica de PD-L1 como biomarcador preditivo no MCC não foi estabelecida.  

Para a Parte B, a principal medida de resultado de eficácia foi a resposta durável, definida como resposta objetiva (resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) com uma duração de pelo menos 6 meses; as medidas secundárias de resultado incluíram BOR, DOR, PFS e OS. 

Para a Parte B, foi realizada uma análise interina da eficácia com 74 pacientes que receberam pelo menos uma dose. Destes, 51 (69%) eram do sexo masculino, a idade mediana era de 74 anos (faixa de 47 anos a 89 anos), 49 (66%) eram caucasianos e 51 (69%) e 23 (31%) pacientes apresentaram uma performance ECOG 0 e 1, respectivamente. Trinta e nove pacientes tiveram pelo menos 6 meses de acompanhamento até o momento do corte dos dados. 

A Tabela 3 resume os endpoints de eficácia em pacientes que receberam Avelumabe na dose recomendada para o estudo EMR100070-003, Parte B. 

Tabela 3: Resposta ao Avelumabe (10 mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte B)

Endpoints da eficácia (Parte B) (segundo RECIST v1.1, IERC)	Resultados
Taxa de resposta objetiva (ORR)	(N=39)
Taxa de resposta, CR+PR* n (%)	20 (51,3%)
(95% IC)	(34,8; 67,6)
Melhor resposta geral confirmada (BOR)	(N=39)
Resposta completa (CR)* n (%)	7 (17,9%)
Resposta parcial (PR)* n (%)	13 (33,3%)
Duração da resposta (DOR)a	(N=39)
Mediana, meses	11,3
(95% IC)	(5,6; não estimável)
Mínimo; máximo	1,2; 13.8+
≥ 3 meses por K-M, (95% IC)	84 % (59; 95)
≥ 6 meses por K-M, (95% IC)	73% (46; 88)
Sobrevida livre de progressão (PFS)	(N=74)
PFS mediana, meses	4,2
(95% IC)	(2,9; 12,7)
Taxa da PFS aos 3 meses por K-M, (IC 95%)	61% (48; 73)
Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (IC 95%)	46% (32; 59)

IC: Intervalo de confiança.
RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos.
IERC: Comitê de Avaliação de Endpoints Independente.
K-M: Kaplan-Meier. 
*CR ou PR foi confirmada em uma avaliação tumoral subsequente.
^aCom base no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR).

A curva de Kaplan-Meier da PFS dos 74 pacientes incluídos na Parte B que receberam, pelo menos, uma dose do medicamento do estudo antes da altura de cut-off dos dados para a análise preliminar é apresentada na Figura 2. 

Figura 2: Estimativas por Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (PFS) segundo os RECIST v1.1, IERC (Parte B)

Referências:

D’Angelo SP, Russel, J, Lebbe C, et al. Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic Merkel cell carcinoma. A preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncol.2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.0077. 
Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer. 2018;6:7. 
Bavencio: EPAR - Product Information. EMA Summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004338/hu man_med_002157.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Acesso em 08 de abril de 2018.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico 

Outros medicamentos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, Código ATC: L01XC31. 

Mecanismo de ação  

O Avelumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 (imunoglobulina humana G1) completamente humano que age contra o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1). O Avelumabe se liga ao PD-L1 e bloqueia a sua interação com o receptor de morte programada 1 (PD-1) e o receptor B7.1. Isto remove os efeitos supressores de PD-L1 sobre as células T citotóxicas CD8+, o que resulta na restauração das respostas antitumorais de células T.  

O Avelumabe também mostrou induzir a lise das células tumorais mediada por células natural killer (NK) através da citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC) in vitro. 

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

É previsto que o Avelumabe seja distribuído na circulação sistêmica e, em menor medida, no espaço extracelular. O volume de distribuição no estado de equilíbrio estacionário foi de  4,72 L. 

Consistente com uma distribuição extravascular limitada, o volume de distribuição de Avelumabe no estado estacionário é pequeno. Como é de esperar com um anticorpo, o Avelumabe não se liga às proteínas plasmáticas de maneira específica. 

Eliminação

Com base em análise farmacocinética de uma população de 1.629 pacientes, o valor do clearance sistêmico total (CL) é 0,59 L/dia. Na análise suplementar, constatou-se que o CL de Avelumabe decresceu ao longo do tempo: a maior mediana de redução máxima (% de coeficiente de variação [CV%]) do valor basal com diferentes tipos de tumor foi de aproximadamente 32,1% (CV 36,2%). 

Concentrações de estado estacionário de Avelumabe foram alcançadas após aproximadamente 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) de doses repetidas de 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e o acúmulo sistêmico foi de aproximadamente 1,25 vezes. 

A meia-vida de eliminação (t1/2) na dose recomendada é de 6,1 dias, com base na análise farmacocinética da população. 

Linearidade/não-linearidade

A exposição ao Avelumabe aumentou em proporção com a dose na faixa de 10 mg/kg a 20 mg/kg, a cada 2 semanas. 

Populações especiais

Uma análise de farmacocinética de população não sugeriu diferenças no clearance sistêmico total de Avelumabe com base na idade, gênero, etnia, status PD-L1, carga tumoral, insuficiência renal e insuficiência hepática leve ou moderada. 

O clearance sistêmico total aumenta com o peso corporal. A exposição no estado estacionário foi aproximadamente uniforme em uma ampla gama de pesos corporais (30 a 204 kg) para a dose normalizada por peso corporal. 

Insuficiência renal

Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do Avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular (GFR) de 60 a 89 mL/min, clearance de creatinina por Cockcroft-Gault [CrCL]) n=623), moderada (GFR de 30 a 59 mL/min, n=320) e pacientes com função renal normal (GFR ≥ 90 mL/min, n=671).  

O Avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (GFR de 15 a 29 mL/min). 

Insuficiência hepática

Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do Avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ ao limite máximo do normal [ULN] e aspartato transaminase [AST] > o ULN ou bilirrubina entre 1 e 1,5 vezes o ULN, n = 217) e função hepática normal (bilirrubina e AST ≤ ao ULN, n=1388) em uma análise 
farmacocinética de população. A insuficiência hepática foi definida pelos critérios de disfunção hepática do National Cancer Institute (NCI). 

O Avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 e 3 vezes o ULN) ou grave (bilirrubina > 3 vezes o ULN. 

Dados de segurança pré-clínica

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida em macacos Cynomolgus, quando foram administradas por via intravenosa doses de 20, 60 ou 140 mg/kg, uma vez por semana durante 1 mês e 3 meses, seguindo-se um período de recuperação de 2 meses após o período de dosagem de 3 meses. Foi observado infiltrado perivascular de células mononucleares no cérebro e medula espinhal de macacos tratados com uma concentração de Avelumabe ≥ 20 mg/kg por 3 meses. Embora não existisse uma relação dose-resposta clara, não se pode excluir que este achado esteja relacionado ao tratamento com Avelumabe. 

Estudos de reprodução animal não foram realizados com Avelumabe. Acredita-se que a via PD-1/PD-L1 está envolvida na manutenção da tolerância ao feto durante a gravidez. O bloqueio da sinalização PD-L1 foi mostrado como capaz de romper a tolerância ao feto em modelos murinos de gravidez, resultando em aumento da perda fetal. Estes resultados indicam um risco potencial de que a administração de Avelumabe durante a gravidez possa causar danos ao feto, incluindo taxas aumentadas de aborto ou morte fetal. 

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial do Avelumabe quanto à carcinogenicidade ou genotoxicidade. 

Estudos de fertilidade não foram realizados com Avelumabe. Nos estudos de toxicologia de dose repetida de 1 mês e 3 meses em macacos, não houve efeitos notáveis nos órgãos reprodutivos femininos. Muitos dos macacos machos usados nesses estudos eram sexualmente imaturos e, portanto, não podem ser feitas conclusões explícitas quanto aos efeitos nos órgãos reprodutores masculinos.