Bula do Azilsartan Medoxomilo

Azilsartan Medoxomilo é indicado para o tratamento da hipertensão essencial em adultos.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• No segundo e terceiro trimestres da gravidez.
• O uso concomitante de Azilsartan Medoxomilo com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

O Azilsartan Medoxomilo é para utilização por via oral e pode ser tomado com ou sem alimentos.

Posologia do Azilsartan Medoxomilo

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A dose inicial recomendada é de 40 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada até um máximo de 80 mg uma vez ao dia nos doentes cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com a dose mais baixa.

O efeito anti-hipertensor perto do máximo torna-se visível ao fim de 2 semanas, com os efeitos máximos atingidos às 4 semanas.

Se a pressão arterial não for adequadamente controlada com o Azilsartan Medoxomilo isoladamente, pode obter-se uma redução adicional da pressão arterial quando o Azilsartan Medoxomilo é administrado concomitantemente com outros medicamentos anti-hipertensores, incluindo diuréticos (tais como clorotalidona e hidroclorotiazida) e bloqueadores dos canais do cálcio.

Populações especiais

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)

Não é necessário um ajuste inicial da dose com o Azilsartan Medoxomilo nos doentes idosos, ainda que possa ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial nos indivíduos muito idosos (≥ 75 anos) que possam estar em risco de hipotensão.

Recomenda-se precaução em doentes hipertensos com compromisso renal grave e doença renal de fase terminal dado que não há experiência de utilização do Azilsartan Medoxomilo nestes doentes. A hemodiálise não remove o azilsartan da circulação sistémica. Não é necessário um ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado.

Afeção hepática

O Azilsartan Medoxomilo não foi estudado em doentes com afeção hepática grave e, por conseguinte, a sua utilização não é recomendada neste grupo de doentes.

Dado que é limitada a experiência de utilização do Azilsartan Medoxomilo em doentes com afeção hepática ligeira a moderada, recomenda-se uma monitorização estreita e deve ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial.

Depleção do volume intravascular

Para os doentes com possível depleção do volume intravascular ou depleção do sal (por exemplo, doentes com vómitos, diarreia ou a tomar doses altas de diuréticos), o Azilsartan Medoxomilo deve ser iniciado sob supervisão médica estreita e deve ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial.

Insuficiência cardíaca

Recomenda-se precaução em doentes hipertensos com insuficiência cardíaca congestiva dado que não existe experiência de utilização do Azilsartan Medoxomilo nestes doentes.

População de raça negra

Não é necessário um ajuste da dose na população de raça negra, apesar de se observarem reduções mais pequenas da pressão arterial em comparação com a população de raça não-negra. Isto foi, de um modo geral, verdadeiro para outros antagonistas dos recetores da angiotensina II (AT1) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Consequentemente, a titulação ascendente do Azilsartan Medoxomilo e a terapêutica concomitante podem ser necessárias com mais frequência para o controlo da pressão arterial nos doentes de raça negra.

População pediátrica

A segurança e eficácia do Azilsartan Medoxomilo em crianças e adolescentes dos 0 aos 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Resumo do perfil de segurança

Azilsartan Medoxomilo nas doses de 20, 40 ou 80 mg foi avaliado em termos de segurança em estudos clínicos com doentes tratados durante até 56 semanas. Nestes estudos clínicos, as reações adversas associadas ao tratamento com o Azilsartan Medoxomilo foram, na sua maioria, ligeiras ou moderadas, com uma incidência global semelhante ao placebo. As tonturas constituíram a reação adversa mais frequente. A incidência das reações adversas com o Azilsartan Medoxomilo não foi afetada pelo sexo, idade ou raça.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas baseadas nos dados agregados (doses de 40 e 80 mg) são apresentadas abaixo, de acordo com as classes de sistema de órgãos e termos preferenciais.

Estão classificadas por frequência, utilizando a seguinte convenção:

Muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1000); muito raras (< 1/10.000), incluindo notificações isoladas.

Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As reações adversas foram notificadas para a dose de Azilsartan Medoxomilo 20 mg com uma frequência semelhante às doses de 40 e 80 mg num estudo controlado por placebo.

Classe de sistemas de órgãos	Frequência	Reação adversa
Doenças do sistema nervoso	Frequentes	Tonturas
Vasculopatias	Pouco frequentes	Hipotensão
Doenças gastrointestinais	Frequentes	Diarreia
	Pouco frequentes	Náuseas
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Pouco frequentes	Erupção cutânea, prurido
	Raras	Angioedema
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos	Pouco frequentes	Espasmos musculares
Perturbações gerais e alterações no local de administração	Pouco frequentes	Fadiga; Edema periférico
Exames complementares de diagnóstico	Frequentes	Aumento da creatinina fosfoquinase plasmática
	Pouco frequentes	Aumento da creatinina plasmática; Aumento do ácido úrico plasmático / Hiperuricemia

Descrição das reações adversas selecionadas

Quando o Azilsartan Medoxomilo foi administrado concomitantemente com a clorotalidona, as frequências da creatinina sanguínea e da hipotensão aumentaram e passaram de pouco frequentes para frequentes.

Quando o Azilsartan Medoxomilo foi administrado concomitantemente com a amlodipina, a frequência do edema periférico aumentou e passou de pouco frequente para frequente, mas foi mais baixa do que a amlodipina isoladamente.

Exames complementares de diagnóstico

Creatinina sérica

A incidência de aumentos da creatinina sérica após o tratamento com o Azilsartan Medoxomilo foi semelhante ao placebo nos estudos aleatorizados em monoterapia controlados por placebo. A administração concomitante do Azilsartan Medoxomilo com diuréticos, como a clorotalidona, resultou num aumento da incidência dos aumentos da creatinina, uma observação consistente com a de outros antagonistas dos recetores da angiotensina II e inibidores da enzima de conversão da angiotensina. Os aumentos da creatinina sérica durante a administração concomitante do Azilsartan Medoxomilo com diuréticos foram associados a maiores reduções da pressão arterial em comparação com um único medicamento. Muitos destes aumentos foram transitórios ou não-progressivos enquanto os doentes continuaram a receber o tratamento. Após a descontinuação do tratamento, a maioria dos aumentos que não desapareceram durante o tratamento foi reversível, tendo os níveis de creatinina da maior parte dos doentes regressado aos valores de níve basal ou aos valores perto do nível basal.

Ácido úrico

Foram observados com Azilsartan Medoxomilo ligeiros aumentos médios de ácido úrico sérico (10,8 µmol/l) em comparação com placebo (4,3 mol/l).

Hemoglobina e hematócrito

Observaram-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito (reduções médias de aproximadamente 3 g/l e 1% de volume, respetivamente) em estudos de monoterapia controlados por placebo. Este efeito é também observado com outros inibidores do sistema renina-angiotensinaaldosterona.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.

Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado abaixo.

Infarmed, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos
Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53
1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 71 40
Fax: +351 21 798 73 97
E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

Sintomas

Com base em considerações farmacológicas, o mais provável é que a principal manifestação de uma sobredosagem seja hipotensão sintomática e tonturas. Durante estudos clínicos controlados em indivíduos saudáveis, foram administradas doses uma vez ao dia até 320 mg de Azilsartan Medoxomilo durante 7 dias e foram bem toleradas.

Tratamento

No caso da ocorrência de hipotensão sintomática, deve ser implementado um tratamento de suporte e os sinais vitais monitorizados.

O azilsartan não é removido por diálise.

Utilização concomitante não recomendada

Lítio

Durante a administração concomitante de lítio com inibidores da enzima de conversão da angiotensina foram referidos aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade. Pode ocorrer um efeito semelhante com antagonistas dos recetores da angiotensina II. Devido à falta de experiência com a utilização concomitante de azilsartan medoxomilo e lítio, não se recomenda esta associação.

Caso a associação seja necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.

Precaução necessária com a utilização concomitante

Medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico > 3 g/dia) e AINEs não seletivos

Quando os antagonistas dos recetores da angiotensina II são administrados simultaneamente com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (i.e. inibidores seletivos da COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) e AINEs não seletivos), pode ocorrer a atenuação do efeito anti-hipertensor.

Além disso, a utilização concomitante de antagonistas dos recetores da angiotensina II e AINEs pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal e a um aumento no potássio sérico. Por conseguinte, recomenda-se uma hidratação adequada e uma monitorização da função renal no início do tratamento.

Diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio e outras substâncias que podem aumentar os níveis de potássio

A utilização concomitante de diuréticos poupadores do potássio, suplementos do potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos (por exemplo, heparina) pode aumentar os níveis séricos do potássio. A monitorização do potássio sérico deve ser efetuada conforme necessário.

Informações adicionais

Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos, tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda) em comparação com o uso de um único fármaco com ação no SRAA.

Não foram notificadas interações clinicamente significativas em estudos do azilsartan medoxomilo ou do azilsartan administrado com amlodipina, antiácidos, clorotalidona, digoxina, fluconazol, gliburida, cetoconazol, metformina e varfarina.

O azilsartan medoxomilo é rapidamente hidrolizado na sua fração ativa pelas estearases do trato gastrointestinal e/ou durante a absorção do fármaco. Estudos in vitro indicaram que é improvável a ocorrência de interações baseadas na inibição das estearases.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona ativado

Nos doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal grave ou estenose da artéria renal), o tratamento com medicamentos que afetam este sistema, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas dos recetores da angiotensina II, foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria e, raramente, a insuficiência renal aguda. Não pode ser excluída a possibilidade de efeitos semelhantes com o Azilsartan Medoxomilo.

Recomenda-se precaução em doentes hipertensos com insuficiência renal grave, insuficiência cardíaca congestiva ou estenose da artéria renal dado que não há experiência de utilização do Azilsartan Medoxomilo nestes doentes.

A redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiomiopatia isquémica ou doença cerebrovascular isquémica pode conduzir a enfarte do miocárdio ou a acidente vascular cerebral.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuída (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno, é portanto, não recomendado.

Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

Transplante renal

Atualmente, não existe experiência com a utilização do Azilsartan Medoxomilo em doentes que foram recentemente submetidos a um transplante renal.

Afeção hepática

O Azilsartan Medoxomilo não foi estudado em doentes com afeção hepática grave e, por conseguinte, a sua utilização não é recomendada neste grupo de doentes.

Hipotensão em doentes com depleção do volume e /ou sal

Em doentes com depleção marcada do volume e/ou sal (por exemplo, doentes com vómitos, diarreia ou toma de doses altas de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do tratamento com o Azilsartan Medoxomilo. A hipovolemia deve ser corrigida antes da administração do Azilsartan Medoxomilo ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica estreita e deve ser ponderada a possibilidade de administração de 20 mg como dose inicial.

Hiperaldosteronismo primário

Os doentes com hiperaldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que atuam por inibição do sistema renina-angiotensina. Assim, não se recomenda o uso de Azilsartan Medoxomilo nestes doentes.

Hipercaliemia

Com base na experiência da utilização de outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, a utilização concomitante do Azilsartan Medoxomilo com diuréticos poupadores do potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio (por exemplo, heparina) pode levar a aumentos do potássio sérico em doentes hipertensos. Em idosos, em doentes com insuficiência renal, em doentes diabéticos e/ou em doentes com outras comorbilidades, o risco de hipercaliemia, que pode ser fatal, aumenta. A monitorização do potássio deve ser efetuada conforme adequado.

Estenose aórtica e mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Recomenda-se precaução especial em doentes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO).

Gravidez

Os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAIIs) não devem ser iniciados durante a gravidez.

A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar, o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada   gravidez, o tratamento com ARAIIs deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez.

A administração de antagonistas dos recetores da angiotensina II é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez.

Não existem dados decorrentes da utilização do Azilsartan Medoxomilo em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva.

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos inibidores da enzima de conversão da angiotensina durante o 1.º trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existem dados de estudos epidemiológicos controlados relativos ao risco associado aos antagonistas dos recetores da angiotensina II, os riscos para esta classe de medicamentos poderão ser semelhantes. A não ser que a manutenção do tratamento com os antagonistas dos recetores da angiotensina II seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas antihipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com antagonistas dos recetores da angiotensina II deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.

A exposição a terapêutica com antagonistas dos recetores da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em seres humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia).

No caso da exposição aos antagonistas dos recetores da angiotensina II ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio.

Os lactentes cujas mães estiveram expostas a antagonistas dos recetores da angiotensina II devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão.

Amamentação

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Azilsartan Medoxomilo durante a amamentação, a terapêutica com o Azilsartan Medoxomilo não é recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante a amamentação esteja melhor estabelecido, particularmente em recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade

Não existem dados disponíveis sobre o efeito do Azilsartan Medoxomilo na fertilidade humana. Estudos não-clínicos demonstraram que o azilsartan não afeta a fertilidade masculina ou feminina no rato.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base nas suas propriedades farmacodinâmicas espera-se que os efeitos de azilsartan medoxomilo sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam desprezáveis. No entanto, quando utilizando qualquer anti-hipertensor deve ter-se em atenção que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou fadiga.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antagonistas da angiotensina II, simples.
Código ATC: C09CA09.

Mecanismo de ação e efeito farmacodinâmico

O azilsartan medoxomilo é um pró-fármaco oralmente ativo que é rapidamente convertido na fração ativa, o azilsartan, que antagoniza seletivamente os efeitos da angiotensina II ao bloquear a sua ligação ao recetor AT1 em múltiplos tecidos. A angiotensina II é o principal agente pressor do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e libertação da aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal do sódio.

O bloqueio do recetor AT1 inibe o feedback regulador negativo da angiotensina II na secreção da renina, mas os aumentos resultantes na atividade da renina plasmática e níveis circulantes da angiotensina II não eliminam o efeito anti-hipertensor do azilsartan.

Hipertensão essencial

Em sete estudos controlados em dupla ocultação, foi avaliado um total de 5941 doentes (3672 com Azilsartan Medoxomilo, 801 com placebo e 1468 com medicamento de comparação ativo). Globalmente, 51% dos doentes eram do sexo masculino e 26% tinham idade igual ou superior a 65 (5% ≥ 75 anos); 67% eram de raça branca e 19% eram de raça negra.

O Azilsartan Medoxomilo foi comparado com placebo e medicamentos de comparação ativos em dois estudos aleatorizados de 6 semanas de dupla ocultação. As reduções da pressão arterial comparadas com placebo baseadas na pressão arterial média de 24 horas por monitorização da pressão arterial em ambulatório (MPAA) e medições de pressão arterial clínicas são mostradas na tabela abaixo para ambos os estudos. Adicionalmente, Azilsartan Medoxomilo 80 mg resultou em reduções significativamente maiores da PAS do que as doses mais altas aprovadas de olmesartan medoxomilo e valsartan.

	Placebo	Azilsartan Medoxomilo 20 mg	Azilsartan Medoxomilo 40 mg#	Azilsartan Medoxomilo 80 mg#	OLM-M 40 mg#	Valsartan 320 mg#
Objetivo primário: PAS média 24 horas: alteração LS média do nível basal (NB) à semana 6 (mm Hg)
Estudo 1
Alteração relativamente ao NB	-1,4	-12,2 *	-13,5 *	-14,6 *†	-12,6	-
Estudo 2
Alteração relativamente ao NB	-0,3	-	-13,4 *	-14,5 *†	-12,0	-10,2
Principal objetivo secundário: PAS clínica: alteração LS média do nível basal (NB) à semana 6 (mm Hg) (LOCF)
Estudo 1
Alteração relativamente ao NB	-2,1	-14,3 *	-14,5 *	-17,6 *	-14,9	-
Estudo 2
Alteração relativamente ao NB	-1,8	-	-16,4 *†	-16,7 *†	-13,2	-11,3

OLM-M = olmesartan medoxomilo, LS = mínimos quadrados, LOCF = última observação realizada.
* Diferença significativa versus placebo a um nível de 0,05 no âmbito da análise gradual.
^† Diferença significativa versus medicamento(s) de comparação a um nível de 0,05 no âmbito da análise gradual.
^# Dose máxima alcançada no estudo 2. As doses foram tituladas na semana 2 de 20 para 40 mg e 40 para 80 mg no caso do Azilsartan Medoxomilo, e de 20 para 40 mg e 160 para 320 mg, respetivamente, no caso do olmesartan medoxomilo e do valsartan.

Nestes dois estudos, os acontecimentos adversos clinicamente importantes e mais frequentes incluíram tonturas, cefaleias e dislipidémia. Respetivamente para Azilsartan Medoxomilo, olmesartan medoxomilo e valsartan, as tonturas foram observadas numa incidência de 3,0%, 3,3% e 1,8%, as cefaleias numa incidência de 4,8%, 5,5% e 7,6% e a dislipidémia numa incidência de 3,5%, 2,4% e 1,1%.

Em estudos de comparação ativos tanto com valsartan ou ramipril, o efeito redutor da pressão arterial com Azilsartan Medoxomilo foi mantido durante o tratamento a longo prazo. O Azilsartan Medoxomilo teve uma incidência mais baixa de tosse (1,2%) em comparação com o ramipril (8,2%).

O efeito anti-hipertensor do Azilsartan Medoxomilo ocorreu nas primeiras 2 semanas de dosagem, com a obtenção do efeito total ao fim de 4 semanas. O efeito redutor da pressão arterial do Azilsartan Medoxomilo foi também mantido ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas.

As razões entre os valores máximos e mínimos corrigidas por placebo para a PAS e a PAD foram de aproximadamente 80% ou mais elevadas.

Não se observou exacerbação da hipertensão após a cessação abrupta da terapêutica com o Azilsartan Medoxomilo após 6 meses de tratamento.

Não se observaram diferenças globais a nível da segurança e eficácia entre os doentes idosos e os doentes mais novos. Porém, não pode ser excluída uma maior sensibilidade aos efeitos redutores da pressão arterial em alguns idosos. Tal como sucede com outros antagonistas dos recetores da angiotensina II e inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o efeito anti-hipertensor foi mais baixo nos doentes da raça negra (habitualmente uma população de renina reduzida).

A administração concomitante de Azilsartan Medoxomilo 40 e 80 mg com um bloqueador dos canais do cálcio (amlodipina) ou um diurético do tipo tiazida (clorotalidona) resultou em reduções adicionais da pressão arterial em comparação com o outro anti-hipertensor isoladamente. Os acontecimentos adversos dependentes da dose, incluindo tonturas, hipotensão e aumentos da creatinina, foram mais frequentes com a administração concomitante do diurético em comparação com o Azilsartan Medoxomilo isoladamente, ao passo que a hipocalemia foi menos frequente em comparação com o diurético isoladamente.

Atualmente, desconhecem-se quais são os efeitos benéficos do Azilsartan Medoxomilo na mortalidade, morbilidade cardiovascular e lesões dos órgãos-alvo.

Efeito na repolarização cardíaca

Foi realizado um cuidadoso estudo do QT/QTc para avaliar o potencial do Azilsartan Medoxomilo no prolongamento do intervalo de QT/QTc em indivíduos saudáveis. Não se obteve evidência de prolongamento do intervalo QT/QTc numa dose de 320 mg de Azilsartan Medoxomilo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de submeter os resultados dos estudos com o Azilsartan Medoxomilo num ou mais subconjuntos da população pediátrica na hipertensão.

Informações adicionais

Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.

O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.

Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.

Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.

O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o azilsartan medoxomilo é rapidamente hidrolisado na fração ativa azilsartan no aparelho gastrointestinal e/ou durante a absorção. Com base em estudos in vitro, a carboximetilbutenolidase está envolvida na hidrólise que ocorre no intestino e no fígado.

Adicionalmente, as esterases plasmáticas estão também envolvidas na hidrólise do azilsartan medoxomilo a azilsartan.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta estimada do azilsartan medoxomilo baseada em níveis plasmáticos do azilsartan é de cerca de 60%. Após a administração oral do azilsartan medoxomilo, o pico de concentrações plasmáticas (C_max) do azilsartan é alcançado no espaço de 1,5 a 3 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do azilsartan.

Distribuição

O volume de distribuição do azilsartan é de cerca de 16 litros. O azilsartan liga-se numa elevada proporção às proteínas plasmáticas (> 99%), sobretudo albumina sérica. A ligação proteica é constante em concentrações plasmáticas do azilsartan bem acima do intervalo alcançado com doses recomendadas.

Biotransformação

O azilsartan é metabolizado em dois metabolitos primários. O principal metabolito no plasma é formado pela O-desalquilação, referido como o metabolito M-II, e o metabolito menor é formado pela descarboxilação, referido como o metabolito M-I. As exposições sistémicas aos metabolitos principais e menores corresponderam aproximadamente a 50% e menos de 1% a exposição do azilsartan, respetivamente. O M-I e o M-II não contribuem para a atividade farmacológica do Azilsartan Medoxomilo. A principal enzima responsável pelo metabolismo do azilsartan é a CYP2C9.

Eliminação

Após uma dose oral de azilsartan medoxomilo marcado com 14C, cerca de 55% da radioatividade foi recuperada nas fezes e cerca de 42% na urina, com 15% da dose excretada na urina sob a forma do azilsartan. A semivida de eliminação do azilsartan é de cerca de 11 horas e a depuração renal é de cerca de 2,3 ml/min. Os níveis em estado estacionário do azilsartan são alcançados no espaço de 5 dias e não ocorre qualquer acumulação no plasma com a administração repetida uma vez por dia.

Linearidade/não-linearidade

A proporcionalidade da dose na exposição foi estabelecida para o azilsartan no intervalo posológico do azilsartan medoxomilo de 20 mg a 320 mg após uma administração única ou múltipla.

Características em grupos específicos de doentes

População pediátrica

A farmacocinética do azilsartan não foi estudada em crianças com idade inferior a 18 anos.

Idosos

A farmacocinética do azilsartan não difere significativamente entre os doentes jovens (faixa etária dos 18 aos 45 anos) e os doentes idosos (faixa etária dos 65-85 anos).

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, a exposição total do azilsartan (AUC) foi +30%, +25% e +95% mais elevada. Não se observou qualquer aumento (+5%) nos doentes com doença renal de fase terminal que foram dialisados. Contudo, não existe nenhuma experiência clínica em doentes com compromisso renal grave ou doença renal de fase terminal. A hemodiálise não remove o azilsartan da circulação sistémica.

Afeção hepática

A administração do Azilsartan Medoxomilo durante um máximo de 5 dias em indivíduos com afeção hepática ligeira (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B) resultou num ligeiro aumento da exposição ao azilsartan (AUC aumentou em 1,3 a 1,6 vezes). O Azilsartan Medoxomilo não foi estudado em doentes com afeção hepática grave.

Sexo

A farmacocinética do azilsartan não diferiu significativamente entre os homens e as mulheres. Não é necessário um ajuste da dose com base no sexo.

Raça

A farmacocinética do azilsartan não diferiu significativamente entre as populações de raça negra e de raça branca. Não é necessário um ajuste da dose com base na raça.

Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de segurança pré-clínica, o azilsartan medoxomilo e o M-II, o principal metabolito humano, foram estudados em termos de toxicidade por dose repetida, toxicidade de reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade.

Nos estudos de toxicidade por dose repetida, as doses que geraram uma exposição comparável com a observada no intervalo terapêutico clínico causaram parâmetros reduzidos dos glóbulos vermelhos, alterações na hemodinâmica hepática e renal, bem como potássio sérico aumentado em animais normotensos. Estes efeitos, que foram prevenidos por suplementação oral de soro fisiológico, não têm um significado clínico no tratamento da hipertensão.

Em ratos e cães, observou-se uma atividade aumentada da renina plasmática e hipertrofia/hiperplasia das células justaglomerulares renais. Estas alterações, também um efeito de classe dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e outros antagonistas dos recetores da angiotensina II, não parecem ter qualquer significado clínico.

O azilsartan e o M-II atravessaram a placenta e foram encontrados nos fetos de ratos fêmeas grávidas e foram excretados no leite de ratos lactantes. Nos estudos da toxicidade de reprodução, não se observaram efeitos na fertilidade masculina ou feminina. Não há evidência de um efeito teratogénico, mas os estudos em animais apontaram para algum potencial perigoso para o desenvolvimento pósnatal da descendência, tais como peso corporal mais baixo, um ligeiro atraso do desenvolvimento físico (erupção retardada dos incisivos, descolamento do pavilhão auricular, abertura dos olhos) e mortalidade mais elevada.

O azilsartan e o M-II não mostraram evidência de mutagenicidade e atividade clastogénica relevante em estudos in vitro nem evidência de carcinogenicidade em ratos e ratinhos.

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