Bula do Azitromicina Di-Hidratada Mandala Brasil

Azitromicina di-hidratada é indicado para pacientes que precisam de tratamento intravenoso inicial nos seguintes casos:

• Pneumonia adquirida na comunidade (infecções nos pulmões que não tenham sido adquiridas em internação hospitalar) causada por organismos sensíveis à azitromicina, incluindo infecções causadas pela Legionella pneumophila.
• Doença inflamatória pélvica (infecção dos órgãos genitais internos) causada por organismos sensíveis à azitromicina.

Azitromicina di-hidratada IV é um antibiótico que age impedindo que as bactérias sensíveis à azitromicina produzam proteínas, que são a base do seu crescimento e reprodução. Não é conhecido o tempo exato do início de ação por administração oral ou intravenosa (dentro da veia).

Azitromicina di-hidratada IV é contraindicado se você tem hipersensibilidade (reações alérgicas) à azitromicina, à eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo (classe de antibióticos a qual pertence a azitromicina), cetolídeo (como telitromicina e cetromicina) ou a qualquer componente da fórmula.

O médico deve seguir as “Instruções para Administração” descritas abaixo para administrar Azitromicina di-hidratada IV.

Instruções para Administração

Azitromicina di-hidratada IV é apresentado em frasco-ampola para uso único. O conteúdo do frasco deve ser reconstituído com 4,8 mL de água para injetáveis, para obtenção de uma solução contendo 100 mg/mL de azitromicina (ou seja, a o pó deve ser adicionada esta quantidade de água para injetáveis). Antes da administração, o volume da solução reconstituída deve ser adicionado a um diluente compatível para produzir uma solução de concentração final de azitromicina igual a 1 mg/mL ou 2 mg/mL.

Azitromicina di-hidratada IV após reconstituição e diluição destina-se à administração por infusão intravenosa (dentro da veia).

Azitromicina di-hidratada IV não deve ser administrado como uma injeção em “bolus” (sem diluir e de uma só vez na veia) ou injeção intramuscular (no músculo).

A concentração da solução para infusão (após reconstituição e diluição) e a velocidade de infusão de Azitromicina di-hidratada IV deve ser equivalente a 1 mg/mL durante 3 horas, ou 2 mg/mL durante 1 hora. Uma dose intravenosa de 500 mg de Azitromicina di-hidratada IV deve ser infundida em no mínimo 1 hora.

Instruções para Reconstituição

A solução inicial de Azitromicina di-hidratada IV deve ser preparada adicionando-se 4,8 mL de água para injetáveis a o f rasco de 500 mg e agitando-se até completa dissolução. Uma vez que o frasco-ampola de Azitromicina di-hidratada IV é embalado à vácuo, recomenda-se o uso de uma seringa convencional de 5 mL (não automática) para assegurar a aplicação da quantidade exata de 4,8 mL de água para injetáveis. Cada mL da solução reconstituída contém 100 m g de azitromicina.

A solução deve ser diluída imediatamente antes da administração de acordo com as “Instruções para Diluição”.

Instruções para Diluição

Para obter uma faixa de concentração de 1,0 - 2,0 mg/mL de azitromicina, deve-se transferir 5 mL da solução de azitromicina (100 mg/mL) para a quantidade apropriada de qualquer dos diluentes relacionados a seguir.

Concentração Final da Solução para Infusão (mg/mL)	Quantidade do Diluente (mL)
1,0 mg/mL	500 mL
2,0 mg/mL	250 mL

A solução reconstituída pode ser diluída em:

• Solução Salina Normal (cloreto de sódio a 0,9%);
• Solução Salina Normal 1/2 (cloreto de sódio a 0,45%);
• Dextrose a 5% em Água;
• Solução de Ringer Lactato;
• Dextrose a 5% em Salina Normal 1/2 (cloreto de sódio a 0,45%) com 20 mEq de cloreto de potássio;
• Dextrose a 5% em Solução de Ringer Lactato;
• Dextrose a 5% em Salina Normal 1/3 (cloreto de sódio a 0,3%);
• Dextrose a 5% em Salina Normal 1/2 (cloreto de sódio a 0,45%);
• Normosol^® - M em Dextrose 5%;
• Normosol^® - R em Dextrose 5%.

Os medicamentos para administração parenteral (no sangue) devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de micropartículas antes da administração (para verificar se está turvo ou contém pequenos fragmentos).

Se houver evidência de micropartículas nos líquidos reconstituídos, a solução deve ser descartada.

Incompatibilidades

Outras substâncias, aditivos ou medicações para administração intravenosa não devem ser adicionados a azitromicina di-hidratada IV, nem administrados simultaneamente por infusão na mesma linha intravenosa.

Posologia do Azitromicina Di-Hidratada Mandala Brasil

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Uso em Adultos

Para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia (infecção nos pulmões) adquirida na comunidade (ou seja, que não tenha sido adquirida durante internação hospitalar), causada por organismos sensíveis, a dose recomendada de Azitromicina di-hidratada IV é de 500 mg em dose única diária (1 vez ao dia), por via intravenosa durante, no mínimo, 2 dias. Se houver condições clínicas e indicação do médico, o tratamento endovenoso pode ser substituído por Azitromicina di-hidratada IV via oral, em dose única diária de 500 mg até que o tempo total (endovenoso – na veia e oral) seja de 7 a 10 dias. A substituição do tratamento intravenoso para o tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Para o tratamento de pacientes adultos com doença inflamatória pélvica (infecção dos órgãos genitais internos) causada por organismos sensíveis, a dose recomendada de Azitromicina di-hidratada IV é de 500 mg em dose única diária (uma vez ao dia), por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias. Após avaliação médica, se as condições clínicas forem adequadas, o tratamento endovenoso pode ser substituído por Azitromicina di-hidratada via oral.

Uso em Pacientes Idosos

Se você for idoso, pode fazer uso da mesma dose utilizada em pacientes adultos.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Se você apresenta taxa de filtração glomerular (volume de líquido que é filtrado nos rins, por unidade de tempo) entre 10 e 80 mL/min, não é necessário fazer ajuste de dose. No caso de taxa de filtração glomerular menor que 10 mL/min, Azitromicina di-hidratada IV deve ser administrado com cautela.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

Se você tem insuficiência hepática (diminuição da f unção do fígado) leve a moderada, as mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas. Porém, se a insuficiência for considerada grave pelo seu médico, este deve fazer ajuste de doses.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O plano de tratamento com Azitromicina di-hidratada IV é definido pelo médico que acompanha o caso. Se você não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Apesar de raro, com o uso de Azitromicina di-hidratada IV você pode desenvolver reações alérgicas graves como angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica) e anafilaxia (reação alérgica grave), raramente fatal, e reações dermatológicas incluindo Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA) (reação alérgica grave extensa com formação de vesículas contendo pus em seu interior), Síndrome de Stevens Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele) raramente fatal, reações adversas a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) - (Reações adversas a medicamentos com resposta generalizada).

Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.

Se você tiver algum problema grave de fígado, Azitromicina di-hidratada IV deve ser utilizado com cuidado. Avise ao seu médico.

Foram relatadas alteração da função hepática (funcionamento anormal do fígado), hepatite (inflamação do fígado), icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido à obstrução), necrose hepática (morte de células hepáticas) e insuficiência hepática (falência da função do fígado), algumas das quais resultaram em morte. Azitromicina di-hidratada IV deve ser descontinuado imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de hepatite.

Exacerbações dos sintomas de miastenia gravis (doença que causa fraqueza muscular) foram relatadas em pacientes em tratamento com azitromicina (substância ativa de Azitromicina di-hidratada IV).

Se você observar vômito ou irritação após a alimentação em recém-nascidos (até 42 dias de vida) que estejam em tratamento com azitromicina, entre em contato com o médico, pois pode ser um indicativo de estenose pilórica hipertrófica infantil.

Não utilize Azitromicina di-hidratada IV juntamente com derivados do ergot (medicação com varias indicações incluindo analgesia, representados pela ergotamina).

Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile (tipo de bactéria) com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo Azitromicina di-hidratada IV, que pode variar de diarreia leve a colite (inflamação do intestino grosso ou cólon) fatal. Houve relatos de diarreia associada à C. difficile até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos. É necessário cuidado médico nestas situações.

O uso de Azitromicina di-hidratada IV foi associado à maior risco de desenvolvimento de arritmias cardíacas, incluindo prolongamento do intervalo QT, que pode ser fatal.

Há evidências epidemiológicas limitadas de um risco aumentado de aborto após exposição à azitromicina no início da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não use Azitromicina di-hidratada IV durante a amamentação sem orientação médica.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

• Não há evidências de que Azitromicina di-hidratada IV possa afetar a sua habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Azitromicina di-hidratada IV não deve ser usado por outra via de administração que não a intravenosa. Seu médico deve reconstituir o pó para solução para infusão antes da administração.

Apesar de Azitromicina di-hidratada IV ser bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos indesejáveis, ao utilizá-lo sempre considere a possibilidade de ocorrer reações adversas, como dor e inflamação no local da infusão.

Foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

• Sanguíneo e Linfático (um dos sistemas de defesa do corpo): episódios passageiros de leve redução na contagem de neutrófilos (células de defesa do sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas).
• Infecções e Infestações: monilíase (infecção causada pelo fungo do gênero Candida) e vaginite (inflamação na vagina).
• Sistema imunológico: anafilaxia (reação alérgica grave).
• Metabolismo e Nutrição: anorexia (falta de apetite).
• Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.
• Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia (dor de cabeça), hiperatividade, hipoestesia (diminuição da sensibilidade geral), parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na pele e sem motivo aparente), sonolência e desmaio. Foram relatados casos raros de distúrbio e/ou perda do paladar e/ou olfato.
• Ouvido e Labirinto: vertigem (tontura), disfunções auditivas (funcionamento anormal da audição), incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido (zumbido no ouvido).
• Cardíaco: palpitações e arritmias (alterações do ritmo do coração) incluindo taquicardia ventricular (aceleração dos batimentos cardíacos). Há raros relatos de prolongamento QT e Torsades de Pointes (alterações do ritmo cardíaco).
• Vascular: hipotensão (pressão baixa).
• Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia (dor e queimação na região do estômago e esôfago), constipação (prisão de ventre), colite pseudomembranosa (infecção do intestino por bactéria da espécie C. difficile), pancreatite (inflamação no pâncreas), raros relatos de descoloração da língua, náuseas (enjoo), fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica), flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos).
• Hepatobiliar: hepatite (inflamação do fígado) e icterícia colestática (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares, devido à obstrução) foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática (morte de células do fígado) e insuficiência hepática a qual raramente resultou em morte.
• Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido (coceira), rash (vermelhidão da pele), fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz), edema (inchaço), urticária (alergia da pele) e angioedema. Foram relatados casos raros de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), Pustulose Exantemática Generalizada Aguda (PEGA) (reação alérgica grave extensa com formação de vesículas contendo pus em seu interior), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), necrólise epidérmica tóxica (descamação grave da camada superior da pele) e Reações Adversas a Medicamentos com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos(DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) - (Reações adversas a medicamentos com resposta generalizada).
• Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia (dor nas articulações).
• Renal e urinário: nefrite intersticial (tipo de inflamação nos rins) e disfunção renal aguda.
• Geral: foi relatado astenia (fraqueza), embora a relação causal não tenha sido estabelecida, cansaço e mal-estar.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

Pó liofilizado para solução injetável 500 mg

Em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Via de administração: somente para infusão intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de Azitromicina di-hidratada IV contém:

O equivalente a 500 mg de azitromicina base.

Excipientes: ácido cítrico monoidratado e hidróxido de sódio^a.

^a = para ajuste de pH.

Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente. Os sintomas são semelhantes àqueles observados com as doses recomendadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Azitromicinadi-hidratada IV não deve ser administrado em conjunto com:

• Antiácidos, ergot e derivados do ergot.

Deve-se monitorar (acompanhamento médico e exames de sangue avaliando niveis terapêuticos das medicações) pacientes que utilizam Azitromicina di-hidratada IV conjuntamente com digoxina, colchicina, zidovudina, anticoagulantes (medicação que inibe o processo de coagulação) orais do tipo cumarínicos e ciclosporina.

Não há necessidade de ajuste de dose quando Azitromicina di-hidratada IV for utilizado com os seguintes fármacos:

• Cetirizina, didanosina, atorvastatina, carbamazepina, cimetidina, efavirenz, fluconazol, indinavir, metilprednisolona, midazolam, nelfinavir, rifabutina, sildenafila, terfenadina, teofilina, triazolam, trimetoprima/sulfametoxazol.

Dependendo da dose administrada, poderão surgir reações no local da infusão.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido revestido 500 mg

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos, dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica.

Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste primário de cura.

Otite média aguda

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada por 5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguido por 5 mg/kg nos Dias 2 - 5)¹

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1).

Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para Azitromicina Di-Hidratada e de 88% para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73% para Azitromicina Di-Hidratada e de 71% para o agente controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram avaliados para eficácia clínica. Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhoria) foi de 84% para Azitromicina Di-Hidratada. Para os 122 pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de sucesso clínico foi de 70% para Azitromicina Di-Hidratada.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

Patógeno	-	-
-	Dia 11	Dia 30
-	Azitromicina Di-Hidratada	Azitromicina Di-Hidratada
S. pneumoniae	61/74 (82%)	40/56 (71%)
H. influenzae	43/54 (80%)	30/47 (64%)
M. catarrhalis	28/35 (80%)	19/26 (73%)
S. pyogenes	11/11 (100%)	7/7 (100%)
Total	177/217 (82%)	97/137 (73%)

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de otite média realizado nos Estados Unidos, de Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg no dia 1, seguido por 5 mg/kg nos dias 2-5) comparado com amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Este estudo utilizou dois dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente. Foram encontrados resultados significativos de produção de organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para Azitromicina Di-Hidratada versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para Azitromicina Di-Hidratada versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo avaliado:

	Dia 11		Dia 30
Patógeno	Azitromicina Di-Hidratada	Controle	Azitromicina Di-Hidratada	Controle
S. pneumoniae	25/29 (86%)	26/26 (100%)	22/28 (79%)	18/22 (82%)
H. influenzae	9/11 (82%)	9/9 (100%)	8/10 (80%)	6/8 (75%)
M. catarrhalis	7/7 (100%)	5/5 (100%)	5/5 (100%)	2/3 (66%)
S. pyogenes	2/2 (100%)	5/5 (100%)	2/2 (1005)	4/4 (100%)
Total	43/49 (88%)	45/45 (100%)	37/45 (82%)	30/37 (81%)

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada por 3 dias (10 mg/kg/dia)²

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, Azitromicina Di-Hidratada (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica (por exemplo, cura e melhora) após 12 dias do tratamento, foi de 83% para Azitromicina Di-Hidratada e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% para Azitromicina Di-Hidratada e 69% para o agente de controle.

Eficácia utilizando Azitromicina Di-Hidratada 30 mg/kg administrada em dose única³

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12 anos de idade receberam em tratamento 1:1 com Azitromicina Di-Hidratada (fixado em 30 mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias.

Cada criança recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32).

A segurança foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87% para Azitromicina Di-Hidratada e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de 75% para ambos, Azitromicina Di-Hidratada e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248 pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de Azitromicina Di-Hidratada (30 mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242 pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso clínico foi de 85%.

Erradicação bacteriológica presumível
-	Dia 10	Dias 24-28
S. pneumoniae	70/76 (92%)	67/76 (88%)
H. influenzae	30/42 (71%)	28/44 (64%)
M. catarrhalis	10/10 (100%)	10/10 (100%)
Total	110/128 (86%)	105/130 (81%)

Faringite/Tonsilite⁴

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a Azitromicina Di-Hidratada (12 mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A Azitromicina Di-Hidratada foi estatisticamente superior clinicamente e micobiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico (por ex. Cura e melhora) e taxas de eficácia bacteriológica (para a combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS).

Três estudos americanos em faringite Azitromicina Di-Hidratada vs penicilina V 

Três estudos americanos em faringite Azitromicina Di-Hidratada vs penicilina V - Resultados de eficácia
-	Dia 14	Dia 30
Erradicação bacteriológica	-	-
Azitromicina Di-Hidratada	323/340 (95%)	255/330 (77%)
Penicilina V	242/332 (73%)	206/325 (63%)
Sucesso clínico (cura com melhora)	-	-
Azitromicina Di-Hidratada	336/343 (98%)	310/330 (94%)
Penicilina V	284/338 (84%)	241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes Azitromicina Di-Hidratada-susceptíveis isolados foram resistentes à Azitromicina Di-Hidratada no tratamento seguinte.

Uso Adulto

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica, Azitromicina Di-Hidratada (500 mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500 mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de Azitromicina Di-Hidratada foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno	Azitromicina Di-Hidratada (3 dias)	claritromicina (10 dias)
S. pneumoniae	29/32 (91%)	21/27 (78%)
H. influenzae	12/14 (86%)	14/16 (88%)
M. catarrhalis	11/12 (92%)	12/15 (80%)

Sinusite bacteriana aguda

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de sinusite bacteriana aguda, a Azitromicina Di-Hidratada (500 mg uma vez ao dia por 3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125 mg três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28. O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa clínica de cura para os 3 dias de Azitromicina Di-Hidratada foi de 71,5% (213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5% do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para intenção de tratar pacientes administrando 500 mg de Azitromicina Di-Hidratada uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos.

Índice de sucesso clínico de Azitromicina Di-Hidratada (500 mg por dia durante 3 dias):

Patógeno	Dia 7	Dia 28
S. pneumoniae	23/26 (88%)	21/25 (84%)
H. influenzae	28/32 (87%)	24/32 (75%)
M. catarrhalis	14/15 (93%)	13/15 (87%)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos Azitromicina Di-Hidratada/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda. Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.

Referências

1. Azithromycin in the treatment of acute otitis media in children. A multicenter open-label trial employing amoxycillin/clavulanate potassium (Augmentin) as a comparative agent;
2. Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart TD, Aoki J, Spiegel C, Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the clinical efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute otitis media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29;
3. A double-blind, double-dummy, multicenter, randomized trial of single-dose azithromycin versusamoxicillin/clavulanate in the treatment of acute otitis media in children ages 6 months to 12 years;
4. Azithromycin in the Treatment of Streptococcal Pharyngitis in Children. a Multicenter Double-Blind Trial Employing Penicillin V (V-Cillin K) as a Comparative Agent
5. Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis:a multicenter, Double-blind, randomized study. Treat Respir Med. 2005;4(1):31-9.
6. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. J Int Med Res2003; 31: 45-54.

Liofilizado para Solução injetável 500 mg

Tratamento da Pneumonia Adquirida na Comunidade

Em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes receberam Azitromicina Di-Hidratada por infusão IV (durante 2 a 5 dias), seguida por Azitromicina Di-Hidratada por via oral (até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade. O índice de sucesso clínico (cura + melhora) em 10–14 dias após o tratamento foi de 88% (74/84) e em 4–6 semanas foi de 86% (73/85) entre os pacientes avaliados.

Em um estudo aberto, comparativo, randomizado, envolvendo a Azitromicina Di-Hidratada (IV seguida por tratamento oral) versus cefuroxima (IV seguida por tratamento oral, associada à eritromicina, conforme a necessidade) para o tratamento de pneumonia adquirida na comunidade, não foram observadas diferenças estatísticas entre esses tratamentos.¹

Esses dois estudos indicaram uma frequência global de cura de 84% (16/19) para pacientes sorologicamente positivos para Legionella pneumophila. Além disso, em um estudo aberto, não comparativo, os pacientes diagnosticados como positivos para Legionella pneumophila (sorogrupo 1), por meio de um teste urinário específico para detecção de antígenos, foram tratados com Azitromicina Di-Hidratada por via IV, seguida por Azitromicina Di-Hidratada oral.

Após 10–14 dias, 16 dos 17 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados e, após 4–6 semanas, 20 de 20 pacientes avaliáveis estavam clinicamente curados.²

A Azitromicina Di-Hidratada mostrou-se tão efetiva quanto a associação entre ácido clavulânico/amoxicilina para o tratamento de infecções do trato respiratório inferior. A dose de Azitromicina Di-Hidratada foi de 500 mg no primeiro dia, seguida de 250 mg nos 4 dias seguintes; a dose de ácido clavulânico/amoxicilina de 125/500 mg a cada 8 horas. A taxa de resposta clínica foi de 92% e 87%, respectivamente. A diferença não foi estatisticamente significativa.³

A Azitromicina Di-Hidratada (500 mg/dia no primeiro dia e 250 mg/dia nos 4 dias seguintes) mostrou-se tão efetiva quanto cefaclor (500 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) para o tratamento de bronquite, pneumonia e exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica. Em um estudo realizado com 272 pacientes com pneumonia, que foram randomizados, observou-se cura clínica em 96% com Azitromicina Di-Hidratada e 94% com cefaclor. H. influenzae foi significativamente melhor tratado com Azitromicina Di-Hidratada (94,5% vs 61,1%).⁴

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas terapêuticos Azitromicina Di-Hidratada/metronidazol versus doxiciclina, metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença inflamatória pélvica aguda Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou maior que 90% dos patógenos foram erradicados.⁵

Referências

1. Plouffe J., et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44(7): 1796-1802.
2. Plouffe J., et al. Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin Infect Dis, 2003; 37)11): 1475-1480.
3. Blames P, et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10(5): 437-439.
4. Dark, D. Multicenter evaluation of azithromycin and cefaclor in acute lower respiratory tract infections. Am J Medicine 1991; 91(3):S31-S35.
5. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD, Efficacy and Safety of Azithromycin as Monotherapy or Combined with Metronidazole Compared with Two Standard Multidrug Regimens for the Treatment of Acute Pelvic. J Int Med Res2003; 31: 45-54.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: macrolideos, código ATC J01FA.

Modo de ação

A Azitromicina Di-Hidratada é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O nome químico da Azitromicina Di-Hidratada é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. O peso molecular é 749,0.

A Azitromicina Di-Hidratada liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em combinação com Azitromicina Di-Hidratada (500 mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao dia). A coadministração da Azitromicina Di-Hidratada aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração.

Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms com coadministração de Azitromicina Di-Hidratada 500 mg, 1000 mg e 1500 mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a Azitromicina Di-Hidratada, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é póstranscricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /dalfopristina). Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs] intrinsecamente mais elevada) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e Azitromicina Di-Hidratada) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à Azitromicina Di-Hidratada

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da Azitromicina Di-Hidratada seja testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da Azitromicina Di-Hidratada do que sobre a de outros macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição:

Organismo	Microdiluição em caldo CIM (mg/L)
	Suscetível	Intermediário	Resistente
Espécies Haemophilus	≤ 4	-	-b
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	-	-
Neisseria meningitidis	≤ 2	-	-b
Staphylococcus aureus	≤ 2	4	≥ 8
Estreptococosa	≤ 0,5	1	≥ 2

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.
^b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima.
Fonte: CLSI M45, 2015; CLSI M100, 2018.

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contêm 15 μg de Azitromicina Di-Hidratada.

Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo:

Organismo	Microdiluição em caldo CIM (mm)
	Suscetível	Intermediário	Resistente
Espécies Haemophilus	≥12	-	-
Moraxella catarrhalis	≥26	-	-
Neisseria meningitidis	≥20	-	-
Staphylococcus aureus	≥18	14 - 17	≤ 13
Estreptococosa	≥18	14 - 17	≤ 13

^a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute.
mm = milímetros.
Fonte: CLSI M45, 2015. CLSI M100, 2018.

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI.

Os limites aceitáveis para o teste de Azitromicina Di-Hidratada contra esses organismos estão listados na tabela abaixo:

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da Azitromicina Di-Hidratada (CLSI)
Microdiluição em caldo CIM
Organismo	Faixa de controle de qualidade (Azitromicina Di-Hidratada mg/L)
Haemophilus influenzae ATCC 49247	1 – 4
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,5 – 2
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	0,06 - 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 μg)
Organismo	Faixa de controle de qualidade (mm)
Haemophilus influenzae ATCC 49247	13 – 21
Staphylococcus aureus ATCC 25923	21 – 26
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619	19 – 25

Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; CIM = Concentração inibitória mínima;
mm = milímetros.
Fonte: CLSI M100, 2018.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos para Azitromicina Di-Hidratada, com base na determinação do CIM.

Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo:

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a Azitromicina Di-Hidratada

-	CIM (mg / L)
	Suscetíveis	Resistentes
Espécies de Staphylococcus	≤ 1	> 2
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25	> 0,5
Estreptococos β-hemolíticoa	≤ 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25	> 0,5

^a Inclui os Grupos A, B, C, G.
EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; CIM = Concentração inibitória mínima.
Fonte: site EUCAST. EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 8.0, válido 2018-01-01.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A Azitromicina Di-Hidratada demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à Azitromicina Di-Hidratada incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e
S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à Azitromicina Di-Hidratada, embora a Azitromicina Di-Hidratada tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV

MAC*, e os microorganismos eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da Azitromicina Di-Hidratada contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

Em estudos animais, foram observadas altas concentrações de Azitromicina Di-Hidratada nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores concentrações de Azitromicina Di-Hidratada são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de Azitromicina Di-Hidratada sendo liberadas para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de Azitromicina Di-Hidratada nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias.

Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da Azitromicina Di-Hidratada como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de Azitromicina Di-Hidratada inalterada foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O-desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade microbiológica da Azitromicina Di-Hidratada.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da Azitromicina Di-Hidratada em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de Azitromicina Di-Hidratada de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 μg.h/mL vs 11,7 μg.h/mL), Cmáx (1,0 μg/mL vs 1,6 μg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da Azitromicina Di-Hidratada quando comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de Azitromicina Di-Hidratada na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de Azitromicina Di-Hidratada. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com Azitromicina Di-Hidratada. A significância da descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Exclusivo Comprimido revestido 500 mg

Macrolideos, código ATC J01FA.

Absorção

Após a administração oral em humanos, a Azitromicina Di-Hidratada é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A Azitromicina Di-Hidratada administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de Azitromicina Di-Hidratada a C_máx foi de 0,33 μg/mL e 0,55 μg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252 μg/mL (± 49%) e acima de 146 μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Azitromicinadi-hidratada IV deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da umidade. Mantenha o frasco-ampola na embalagem original até a utilização.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Pó branco a esbranquiçado.
• Solução Reconstituída: visualmente livre de material não dissolvido e livre de partículas de matéria estranha.

A estabilidade química e física “em uso” do produto reconstituído foi demonstrada durante 24 horas quando armazenado abaixo de 30°C. Quando diluída de acordo com as instruções, a solução (diluída) é química e fisicamente estável durante 24 horas quando armazenada abaixo de 30°C, ou durante 7 dias se armazenada sob refrigeração a 5°C. Azitromicina di-hidratada IV após reconstituição, deve ser utiliza do imediatamente para evitar qualquer contaminação microbiológica (por bactérias, vírus e fungos). Se o medicamento não for utilizado imediatamente, o período e as condições de armazenamento “em uso” são de responsabilidade de quem o preparou e normalmente não deve exceder 24 horas quando armazenado entre 2 e 8°C, a menos que a reconstituição e a diluição tenham ocorrido em condições especiais (assépticas controladas e validadas). A solução deve ser diluída imediatamente antes da administração de acordo com o item “Como usar o Azitromicina Di Hidratada Mandala Brasil? - Instruções para Diluição”.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0965.0003.001-4

Farmacêutica Responsável:
Rafaela Bonchoski Siolin
CRF-PR Nº 29.240

Fabricado por:
Gufic Biosciences Ltd, Unit-2
Navsari, Gujarat - Índia

Registrado e Importador por:
Mandala Brasil Importação e Distribuição de Produto Médico Hospitalar Ltda.
Av. Horácio Raccanello Filho nº 5570, salas 1201, 1202 e 502
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SAC
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Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção de receita.

Uso restrito a hospitais.