Bula do Bavencio

Bavencio^® é utilizado em adultos para tratar:

• O carcinoma de células Merkel (MCC), um tipo raro de câncer de pele, quando é metastático (que se espalhou para outras partes do corpo).
• Carcinoma urotelial (UC), um tipo de câncer de bexiga, quando está avançado ou metastático e não progrediu com a quimioterapia de indução à base de platina na primeira linha.
• O carcinoma de células renais (RCC), um tipo de câncer renal, quando é avançado, em combinação com axitinibe.

Para o carcinoma de células renais, Bavencio^® deve ser utilizado em combinação com o axitinibe.

É importante que você também leia a bula do medicamento que contém axitinibe. Se você tiver dúvidas sobre o axitinibe, pergunte ao seu médico.

Bavencio^® contém a substância ativa avelumabe, um anticorpo monoclonal (um tipo de proteína) que se liga a um alvo específico no corpo chamado PD-L1.

O PD-L1 é encontrado na superfície das células do MCC e ajuda a proteger células tumorais do sistema imunológico (as defesas naturais do corpo). Bavencio^® se liga ao PD-L1 e bloqueia esse efeito protetor, permitindo que o sistema imunológico ataque as células tumorais.

Não utilize Bavencio^® se você é alérgico ao avelumabe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Você receberá tratamento com Bavencio^® em um hospital ou clínica, sob a supervisão de um médico experiente.

Que quantidade de Bavencio^® lhe será administrada

Dose recomendada para MCC e UC

A dose recomendada de Bavencio^® é de 800 mg, administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas.

Dose recomendada para RCC

A dose recomendada de Bavencio^® é de 800 mg, administrada por infusão intravenosa durante 60 minutos a cada 2 semanas, em combinação com axitinibe 5 mg por via oral, administrado duas vezes ao dia (intervalo de 12 horas) com ou sem alimentos.

Como será feita a administração de Bavencio^®

Você receberá Bavencio^® na forma de infusão intravenosa (gotejamento em uma veia) durante um período de 1 hora, a cada 2 semanas. O seu médico decidirá quantos tratamentos necessita.

Antes de receber Bavencio^®

Durante pelo menos os primeiros 4 tratamentos você receberá paracetamol e um antihistamínico antes de receber Bavencio^®, para ajudar a prevenir possíveis efeitos colaterais relacionados à infusão. Dependendo de como seu corpo responda ao tratamento, o seu médico pode decidir continuar a administrar-lhe estes medicamentos antes das demais administrações de Bavencio^®.

Se você parar de receber Bavencio^®

Não interrompa o tratamento com Bavencio^® a menos que tenha discutido isso com o seu médico. Parar seu tratamento pode interromper o efeito do mdicamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

É muito importante para você manter todos os seus compromissos de tratamento com Bavencio^®. Se falhar uma consulta, pergunte ao seu médico quando programar a próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Exames de sangue e verificações do peso corporal

O seu médico verificará a sua condição geral de saúde antes e durante o tratamento com Bavencio^®. Você irá realizar exames de sangue durante o tratamento e seu médico irá acompanhar seu peso antes e durante o tratamento.

Fale com o seu médico antes de receber Bavencio^®

Poderão ocorrer efeitos adversos. É importante ter em mente que estes sintomas são por vezes retardados e podem se desenvolver após a última dose do produto.

Caso apresente algum deles você deve consultar urgentemente um médico.

• Reações relacionadas à infusão.
• Problemas decorrentes de inflamação dos seus pulmões (pneumonite).
• Inflamação do seu fígado (hepatite) ou outros problemas do fígado.
• Inflamação dos seus intestinos (colite), diarreia (fezes aquosas, soltas ou moles) ou mais evacuções do que o habitual.
• Inflamação do seu pâncreas (pancreatite).
• Inflamação do seu coração (miocardite).
• Problemas com suas glândulas produtoras de hormônios (tireoide, suprarrenal e hipófise) que podem afetar o seu funcionamento.
• Diabetes tipo 1, incluindo acidez no sangue produzida a partir da diabetes (cetoacidose diabética).
• Problemas com os seus rins.
• Inflamação dos seus músculos (miosite).

Se você apresentar algum destes sintomas ao utilizar Bavencio^®, não tente tratá-los sozinho com outros medicamentos.

O seu médico poderá:

• Utilizar outros medicamentos para prevenir as complicações e reduzir os sintomas;
• Suspender a próxima dose de Bavencio^®;
• Ou interromper completamente o tratamento com Bavencio^®.

Consulte o seu médico ou enfermeiro antes de receber Bavencio^® se você:

• Sofre de alguma doença autoimune (condição onde o corpo ataca suas próprias células);
• Tem infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• Já teve infecção viral crônica do fígado, incluindo hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV);
• Faz uso de medicamentos que suprimem o seu sistema imunológico;
• Realizou transplante de órgão.

Crianças e adolescentes

Bavencio^® não foi estudado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.

Gravidez

Bavencio^® pode causar danos ao feto. Em caso de gravidez, suspeita de gravidez ou se estiver planejando ficar grávida, consulte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Não se deve utilizar Bavencio^® se estiver grávida, a menos que o seu médico o recomende especificamente.

Caso tenha possibilidade de engravidar, você deve usar contraceptivos eficazes enquanto estiver sendo tratada com Bavencio^® e durante pelo menos 1 mês após a última dose.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Se estiver amamentando, informe o seu médico.

Não amamente enquanto estiver fazendo uso de Bavencio^® e durante pelo menos 1 mês após a sua última dose.

Não se sabe se Bavencio^® passa para o seu leite materno. Não se pode excluir o risco para a criança amamentada.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não dirija nem utilize máquinas depois de ter recebido Bavencio^® se não estiver sentindo-se bem o suficiente. Cansaço é um efeito secundário muito comum de Bavencio^® e que pode afetar sua capacidade de dirigir ou utilizar máquinas.

Como todos os medicamentos, Bavencio^® pode causar efeitos secundários; no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. Alguns efeitos secundários podem ocorrer semanas ou meses após a última dose.

Bavencio^® atua no seu sistema imunológico e pode causar inflamação em partes do seu corpo. A inflamação pode causar problemas sérios ao seu corpo, sendo que algumas condições inflamatórias podem levar à morte e precisam de tratamento ou da retirada de Bavencio^®.

Procure atendimento médico urgente se você tiver inflamação em qualquer parte do seu corpo ou se tiver algum dos seguintes sinais ou sintomas, ou se eles piorarem:

• Sinais de reações relacionadas à infusão, como falta de ar ou chiado, calafrios ou tremores, erupções cutâneas protuberantes, rubor, pressão arterial baixa (tontura, fadiga, náuseas), febre, dor nas costas e dor abdominal. Isto é muito comum.
• Sinais de inflamação dos pulmões (pneumonite), podem ser dificuldade em respirar ou tosse. Isto é comum.
• Sinais de problemas no fígado, incluindo inflamação do fígado (hepatite) podem incluir amarelecimento da pele (icterícia) ou da parte branca dos olhos, náuseas ou vômitos intensos, dor no lado direito da área do estômago (abdome), sonolência, urina escura (cor de chá), ocorrência de sangramento ou hematomas mais facilmente do que o normal, ou sentir menos fome do que o habitual, cansaço ou testes anormais da função hepática. Isto é comum.
• Sinais de inflamação dos intestinos (colite) podem incluir diarreia (fezes moles) ou mais evacuações do que o habitual, sangue nas fezes ou fezes escuras/pastosas, dor intensa ou sensibilidade no estômago (abdome). Isto é comum.
• Sinais de inflamação das glândulas produtoras de hormônios (que podem afetar o funcionamento das mesmas) podem incluir cansaço extremo, batimentos cardíacos rápidos, aumento da transpiração, mudanças de humor ou comportamento (como irritabilidade ou esquecimento), sensação de frio, pressão arterial muito baixa (desmaio, tontura, fadiga, náuseas), alteração de peso ou dor de cabeça. Isto é muito comum para a glândula tireoide, comum para as glândulas adrenais e incomum para glândula pituitária.
• Sinais de diabetes tipo 1 podem incluir sensação de fome ou sede maior do que o habitual, necessidade de urinar com mais frequência, perda de peso e sensação de cansaço. Isto é incomum.
• Sinais e sintomas de inflamação dos rins podem incluir testes anormais de função renal, urinar menos do que o habitual, sangue na urina ou inchaço nos tornozelos. Isto é incomum.
• Sinais de inflamação dos músculos (miosite) podem incluir dor muscular ou fraqueza. Isto é incomum.
• Sinais de inflamação do pâncreas (pancreatite) podem incluir dores abdominais, náuseas e vômitos. Isso é incomum.
• Sinais de inflamação do coração (miocardite) podem incluir dificuldade em respirar, tonturas ou desmaio, febre, dor no peito e aperto no peito ou sintomas semelhantes à gripe.

Quando Bavencio^® é usado em combinação com axitinibe, podem ocorrer graves problemas cardíacos, que podem levar à morte. Os sinais e sintomas dos problemas cardíacos podem incluir inchaço da área do estômago, pernas, mãos, pés ou tornozelos, falta de ar, náusea ou vômito, desconforto no peito (incluindo dor ou pressão), ganho de peso, dor ou desconforto nos braços, costas, pescoço ou mandíbula, começar a suar frio, sentir tonturas ou vertigens.

O tratamento médico imediato pode ajudar a impedir que esses problemas se tornem mais graves.

O seu médico irá monitorar esses problemas durante o tratamento com Bavencio^®. Ele poderá tratá-lo com corticosteroides ou de reposição hormonal. O seu médico pode suspender ou interromper definitivamente o tratamento com Bavencio^® se ocorrerem efeitos secundários graves.

Outros efeitos secundários

 Alguns efeitos secundários podem não apresentar sintomas, podendo só ser descobertos por meio de exames de sangue.

Os seguintes efeitos secundários foram relatados em ensaios clínicos com avelumabe em monoterapia:

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção da bexiga;
• Diminuição do número de glóbulos vermelhos;
• Náuseas, fezes amolecidas, constipação, vômitos;
• Dor abdominal, dor nas costas, dor nas articulações;
• Tosse, falta de ar;
• Sensação de cansado ou fraqueza;
• Febre;
• Inchaço nos braços, pés ou pernas;
• Perda de peso, diminuição do apetite.

Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do número de um tipo de glóbulos brancos (linfócitos);
• Aumentos ou diminuições da pressão sanguínea;
• Dor de cabeça, tontura;
• Sensação de frio;
• Secura da boca;
• Aumento das enzimas do pâncreas no sangue;
• Erupção cutânea, coceira;
• Dor muscular;
• Doença semelhante à gripe (inclui sensação de febre, dores musculares);
• Dormência, formigamento, fraqueza, sensação de queimação nos braços ou pernas.

Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição do número de plaquetas no sangue;
• Vermelhidão da pele;
• Oclusão intestinal;
• Manchas vermelhas, com coceira e descamação da pele;
• Reação inflamatória em todo o corpo (síndrome de resposta inflamatória sistêmica);
• Inflamação dos olhos;
• Aumento das enzimas do fígado no sangue;
• Aumento no número de um tipo de glóbulos brancos (eosinófilos);
• Aumento das enzimas musculares no sangue;
• Síndrome de Guillain-Barré (um distúrbio do sistema imunológico que causa inflamação dos nervos e resulta em dor, dormência, fraqueza muscular e dificuldade para andar);
• Miastenia gravis/síndrome miastênica (um tipo de fraqueza muscular);
• Mudança da cor da pele em manchas (vitiligo);
• Inflamação das juntas (artrite);
• Inflamação do ânus e da parede retal (caracterizada por fezes com sangue e necessidade frequente de defecar [proctite]).

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em ensaios clínicos com avelumabe em combinação com axitinibe:

Muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Fezes amolecidas, náusea, constipação, vômito;
• Aumento da pressão sanguínea;
• Sensação de cansaço ou fraqueza;
• Rouquidão, tosse, falta de ar;
• Sensação de falta de apetite, perda de peso;
• Dor de cabeça, tontura;
• Dor nas articulações, dor nas costas, dor na barriga, dor muscular;
• Aumento das enzimas do fígado no sangue;
• Sensação de frio;
• Erupção cutânea, coceira;
• Febre.

Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Manchas vermelhas, escamosas e com coceira na pele, rash cutâneo semelhante a acne;
• Inchaço nos braços, pés ou pernas;
• Secura na boca;
• Aumento das enzimas do pâncreas no sangue;
• Função renal diminuída;
• Diminuição do número de glóbulos vermelhos;
• Diminuição da pressão sanguínea;
• Aumento da glicose no sangue;
• Doença semelhante à gripe (inclui sensação de febre, dores musculares);
• Aumento das enzimas musculares no sangue;
• Diminuição do número de plaquetas no sangue;
• Dormência, formigamento, fraqueza, sensação de queimação nos braços ou pernas;
• Vermelhidão na pele.

Incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diminuição no número de um tipo de glóbulos brancos (linfócitos);
• Aumento no número de um tipo de glóbulos brancos (eosinófilos);
• Oclusão intestinal;
• Miastenia gravis/síndrome miastênica (um tipo de fraqueza muscular).

Comunicação de efeitos secundários

Se você apresentar quaisquer efeitos secundários, incluindo efeitos não indicados nesta bula, fale com o seu médico. Você também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VigiMed (http://portal.anvisa.gov.br/vigimed). Ao comunicar efeitos secundários, você estará ajudando a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução para diluição para infusão 20 mg/mL

Frasco-ampola com 10 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola com 10 mL contém:

 200 mg de Avelumabe.

Excipientes: manitol, ácido acético, polissorbato 20, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Em caso de dose excessiva, os pacientes devem ser atentamente monitorados para sinais ou sintomas de reações adversas. O tratamento é direcionado ao controle dos sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico se estiver tomando, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Carcinoma de células de Merkel (MCC) (estudo EMR100070-003)

A eficácia e a segurança do Avelumabe foram investigadas no estudo EMR100070-003 com duas partes. Parte A, um estudo de braço único, multicêntrico, foi realizado em pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente, cuja doença havia progredido durante ou após quimioterapia administrada para doença metastática distante, com uma expectativa de vida superior a 3 meses. Parte B incluiu pacientes com MCC metastático confirmado histologicamente que não foram previamente tratados com terapia sistêmica para o quadro metastático. 

Foram excluídos pacientes com histórico ou metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), histórico ou presença ativa de qualquer doença autoimune, histórico de outras malignidades nos últimos 5 anos, que sofreram transplante de órgãos, em condições exigindo terapia de supressão imunológica ou com infecção ativa por HIV, hepatite B ou C. 

Os pacientes receberam Avelumabe na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Puderam prosseguir com o tratamento pacientes com progressão radiológica da doença não associada com deterioração clínica significativa, definida como ausência de sintomas novos ou agravados, nenhuma mudança no estado de performance por mais de duas semanas e nenhuma necessidade de terapia de resgate.  

Avaliações de resposta tumoral foram realizadas a cada 6 semanas, conduzidas por um Comitê Independente de Avaliação dos Endpoints (IERC), usando os Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. 

Para a Parte A, a medida de resultado de eficácia mais importante foi a melhor resposta geral confirmada (BOR); medidas secundárias de resultado de eficácia incluíram duração de resposta (DOR) e sobrevida livre de progressão (PFS). 

Para a Parte A, a análise de eficácia foi conduzida em todos os 88 pacientes após um acompanhamento mínimo de 24 meses. Os pacientes receberam uma mediana de 7 doses de Avelumabe (intervalo: 1 a 72 doses) e a duração mediana do tratamento foi de 17 semanas (intervalo: 2 a 158 semanas). 

Dos 88 pacientes, 65 (74%) eram do sexo masculino, a idade mediana era de 73 anos (intervalo: 33 anos a 88 anos), 81 pacientes (92%) eram caucasianos; 49 pacientes (56%) e 39 pacientes (44%) apresentavam, respectivamente, um estado de performance de 0 e 1 segundo o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 

No geral, 52 (59%) dos pacientes tinham recebido 1 terapia anticâncer anterior para MCC, 26 (30%) 2 terapias anteriores e 10 (11%) 3 ou mais terapias anteriores. Quarenta e sete (53%) dos pacientes tiveram metástases viscerais. 

A Tabela 1 resume os endpoints de eficácia em pacientes que receberam Avelumabe na dose recomendada para o estudo EMR100070-003, Parte A. 

Tabela 1: Resposta ao Avelumabe (10mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A)

Endpoints de eficácia (Parte A) (segundo RECIST v1.1, IERC)	Resultados (N=88)
Taxa de resposta objetiva (ORR)
Taxa de resposta, CR+PR* n (%)	29 (33,0%)
(IC 95%)	(23,3; 43,8)
Melhor resposta geral confirmada (BOR)
Resposta completa (CR)* n (%)	10 (11,4%)
Resposta parcial (PR)* n (%)	19 (21,6%)
Duração da resposta (DOR)a
Mediana, meses	NA
(95% IC)	(18, não estimável)
Mínimo; máximo, meses	2,8; 31,8+
≥ 6 meses por K-M, (95% IC)	93% (75; 98)
≥ 12 meses por K-M, (95% IC)	71% (51; 85)
≥ 24 meses por K-M, (95% IC)	67% (46; 81)
Sobrevi da livre de progressão (PFS)
PFS mediana, meses	2,7
(95% IC)	(1,4; 6,9)
Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (95% IC)	40% (29; 50)
Taxa da PFS aos 12 meses por K-M, (95% IC)	29% (19; 39)
Taxa da PFS aos 24 meses por K-M, (95% IC)	26% (16; 36)

IC: Intervalo de confiança; RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos.
IERC: Comitê de Avaliação de Endpoints Independente; K-M: Kaplan-Meier;
NA: Não alcançado; +denota um valor censurado.
*CR ou PR foi confirmada em uma avaliação tumoral subsequente.
^aCom base no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR).

O tempo mediano até a resposta foi de 6 semanas (intervalo: 6 semanas a 36 semanas) após a primeira dose de Avelumabe. Vinte e dois de um total de 29 pacientes (76%) com resposta responderam no período de 7 semanas após a primeira dose de Avelumabe. 

A curva de Kaplan-Meier da PFS dos 88 pacientes (Parte A) com MCC metastático é apresentada na Figura 1. 

Figura 1: Curva Kaplan-Meier: estimativa de sobrevida livre de progressão (PFS) de acordo com RECIST v1.1, IERC) (Parte A)

IC: Intervalo de confiança; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos).
IERC: Independent Endpoint Review Committee (Comité de Revisão Independente dos Parâmetros de Avaliação); K-M: KaplanMeier.
NR: Não atingida; + indica um valor censurado.
*CR ou PR foi confirmada numa avaliação tumoral subsequente. 
^aBaseado no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR).

As amostras de tumor foram avaliadas para expressão de PD-L1 em células tumorais e para o poliomavírus de células de Merkel (MCV), utilizando um ensaio investigacional de imunohistoquímica (IHC). A Tabela 2 resume a expressão de PD-L1 e o status de MCV de pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A). 

Tabela 2: Taxas de Resposta Objetiva de acordo com expressão de PD-L1 e status de MCV em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte A)

-	Avelumabe ORR (95% CI)
Expressão PD-L1 no corte de dados de 1%	N=74a
Positiva (n=58)	36.2% (24,0; 49,9)
Negativa (n=16)	18.8% (4,0; 45,6)
Expressão PD-L1 no corte de dados de 5%	N=74a
Positiva (n=19)	57.9% (33,5; 79,7)
Negativa (n=55)	23.6% (13,2; 37,0)
Status do tumor para IHC-MCV	N=77b
Positivo (n=46)	28.3% (16,0; 43,5)
Negativo (n=31)	35.5% (19,2; 54,6)

 IHC: imuno-histoquímica; MCV: poliomavirus de células de Merkel; ORR: taxa de resposta objetiva.
^aBaseado em dados de pacientes avaliáveis para PD-L1.
^bBaseado em dados de pacientes avaliáveis para MCV por imuno-histoquímica (IHC).

A utilidade clínica de PD-L1 como biomarcador preditivo no MCC não foi estabelecida.  

Para a Parte B, a principal medida de resultado de eficácia foi a resposta durável, definida como resposta objetiva (resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) com uma duração de pelo menos 6 meses; as medidas secundárias de resultado incluíram BOR, DOR, PFS e OS. 

Para a Parte B, foi realizada uma análise interina da eficácia com 74 pacientes que receberam pelo menos uma dose. Destes, 51 (69%) eram do sexo masculino, a idade mediana era de 74 anos (faixa de 47 anos a 89 anos), 49 (66%) eram caucasianos e 51 (69%) e 23 (31%) pacientes apresentaram uma performance ECOG 0 e 1, respectivamente. Trinta e nove pacientes tiveram pelo menos 6 meses de acompanhamento até o momento do corte dos dados. 

A Tabela 3 resume os endpoints de eficácia em pacientes que receberam Avelumabe na dose recomendada para o estudo EMR100070-003, Parte B. 

Tabela 3: Resposta ao Avelumabe (10 mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com MCC metastático no estudo EMR100070-003 (Parte B)

Endpoints da eficácia (Parte B) (segundo RECIST v1.1, IERC)	Resultados
Taxa de resposta objetiva (ORR)	(N=39)
Taxa de resposta, CR+PR* n (%)	20 (51,3%)
(95% IC)	(34,8; 67,6)
Melhor resposta geral confirmada (BOR)	(N=39)
Resposta completa (CR)* n (%)	7 (17,9%)
Resposta parcial (PR)* n (%)	13 (33,3%)
Duração da resposta (DOR)a	(N=39)
Mediana, meses	11,3
(95% IC)	(5,6; não estimável)
Mínimo; máximo	1,2; 13.8+
≥ 3 meses por K-M, (95% IC)	84 % (59; 95)
≥ 6 meses por K-M, (95% IC)	73% (46; 88)
Sobrevida livre de progressão (PFS)	(N=74)
PFS mediana, meses	4,2
(95% IC)	(2,9; 12,7)
Taxa da PFS aos 3 meses por K-M, (IC 95%)	61% (48; 73)
Taxa da PFS aos 6 meses por K-M, (IC 95%)	46% (32; 59)

IC: Intervalo de confiança.
RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos.
IERC: Comitê de Avaliação de Endpoints Independente.
K-M: Kaplan-Meier. 
*CR ou PR foi confirmada em uma avaliação tumoral subsequente.
^aCom base no número de pacientes com resposta confirmada (CR ou PR).

A curva de Kaplan-Meier da PFS dos 74 pacientes incluídos na Parte B que receberam, pelo menos, uma dose do medicamento do estudo antes da altura de cut-off dos dados para a análise preliminar é apresentada na Figura 2. 

Figura 2: Estimativas por Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão (PFS) segundo os RECIST v1.1, IERC (Parte B)

Referências:

D’Angelo SP, Russel, J, Lebbe C, et al. Efficacy and safety of first-line avelumab treatment in patients with stage IV metastatic Merkel cell carcinoma. A preplanned interim analysis of a clinical trial. JAMA Oncol.2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.0077. 
Kaufman HL, Russell JS, Hamid O, et al. Updated efficacy of avelumab in patients with previously treated metastatic Merkel cell carcinoma after ≥1 year of follow-up: JAVELIN Merkel 200, a phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer. 2018;6:7. 
Bavencio: EPAR - Product Information. EMA Summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004338/hu man_med_002157.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. Acesso em 08 de abril de 2018.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico 

Outros medicamentos antineoplásicos, anticorpos monoclonais, Código ATC: L01XC31. 

Mecanismo de ação  

O Avelumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 (imunoglobulina humana G1) completamente humano que age contra o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1). O Avelumabe se liga ao PD-L1 e bloqueia a sua interação com o receptor de morte programada 1 (PD-1) e o receptor B7.1. Isto remove os efeitos supressores de PD-L1 sobre as células T citotóxicas CD8+, o que resulta na restauração das respostas antitumorais de células T.  

O Avelumabe também mostrou induzir a lise das células tumorais mediada por células natural killer (NK) através da citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC) in vitro. 

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

É previsto que o Avelumabe seja distribuído na circulação sistêmica e, em menor medida, no espaço extracelular. O volume de distribuição no estado de equilíbrio estacionário foi de  4,72 L. 

Consistente com uma distribuição extravascular limitada, o volume de distribuição de Avelumabe no estado estacionário é pequeno. Como é de esperar com um anticorpo, o Avelumabe não se liga às proteínas plasmáticas de maneira específica. 

Eliminação

Com base em análise farmacocinética de uma população de 1.629 pacientes, o valor do clearance sistêmico total (CL) é 0,59 L/dia. Na análise suplementar, constatou-se que o CL de Avelumabe decresceu ao longo do tempo: a maior mediana de redução máxima (% de coeficiente de variação [CV%]) do valor basal com diferentes tipos de tumor foi de aproximadamente 32,1% (CV 36,2%). 

Concentrações de estado estacionário de Avelumabe foram alcançadas após aproximadamente 4 a 6 semanas (2 a 3 ciclos) de doses repetidas de 10 mg/kg, a cada 2 semanas, e o acúmulo sistêmico foi de aproximadamente 1,25 vezes. 

A meia-vida de eliminação (t1/2) na dose recomendada é de 6,1 dias, com base na análise farmacocinética da população. 

Linearidade/não-linearidade

A exposição ao Avelumabe aumentou em proporção com a dose na faixa de 10 mg/kg a 20 mg/kg, a cada 2 semanas. 

Populações especiais

Uma análise de farmacocinética de população não sugeriu diferenças no clearance sistêmico total de Avelumabe com base na idade, gênero, etnia, status PD-L1, carga tumoral, insuficiência renal e insuficiência hepática leve ou moderada. 

O clearance sistêmico total aumenta com o peso corporal. A exposição no estado estacionário foi aproximadamente uniforme em uma ampla gama de pesos corporais (30 a 204 kg) para a dose normalizada por peso corporal. 

Insuficiência renal

Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do Avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular (GFR) de 60 a 89 mL/min, clearance de creatinina por Cockcroft-Gault [CrCL]) n=623), moderada (GFR de 30 a 59 mL/min, n=320) e pacientes com função renal normal (GFR ≥ 90 mL/min, n=671).  

O Avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave (GFR de 15 a 29 mL/min). 

Insuficiência hepática

Nenhuma diferença clinicamente significativa no clearance do Avelumabe foi encontrada entre pacientes com insuficiência hepática leve (bilirrubina ≤ ao limite máximo do normal [ULN] e aspartato transaminase [AST] > o ULN ou bilirrubina entre 1 e 1,5 vezes o ULN, n = 217) e função hepática normal (bilirrubina e AST ≤ ao ULN, n=1388) em uma análise 
farmacocinética de população. A insuficiência hepática foi definida pelos critérios de disfunção hepática do National Cancer Institute (NCI). 

O Avelumabe ainda não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada (bilirrubina entre 1,5 e 3 vezes o ULN) ou grave (bilirrubina > 3 vezes o ULN. 

Dados de segurança pré-clínica

Dados não clínicos não revelaram riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida em macacos Cynomolgus, quando foram administradas por via intravenosa doses de 20, 60 ou 140 mg/kg, uma vez por semana durante 1 mês e 3 meses, seguindo-se um período de recuperação de 2 meses após o período de dosagem de 3 meses. Foi observado infiltrado perivascular de células mononucleares no cérebro e medula espinhal de macacos tratados com uma concentração de Avelumabe ≥ 20 mg/kg por 3 meses. Embora não existisse uma relação dose-resposta clara, não se pode excluir que este achado esteja relacionado ao tratamento com Avelumabe. 

Estudos de reprodução animal não foram realizados com Avelumabe. Acredita-se que a via PD-1/PD-L1 está envolvida na manutenção da tolerância ao feto durante a gravidez. O bloqueio da sinalização PD-L1 foi mostrado como capaz de romper a tolerância ao feto em modelos murinos de gravidez, resultando em aumento da perda fetal. Estes resultados indicam um risco potencial de que a administração de Avelumabe durante a gravidez possa causar danos ao feto, incluindo taxas aumentadas de aborto ou morte fetal. 

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial do Avelumabe quanto à carcinogenicidade ou genotoxicidade. 

Estudos de fertilidade não foram realizados com Avelumabe. Nos estudos de toxicologia de dose repetida de 1 mês e 3 meses em macacos, não houve efeitos notáveis nos órgãos reprodutivos femininos. Muitos dos macacos machos usados nesses estudos eram sexualmente imaturos e, portanto, não podem ser feitas conclusões explícitas quanto aos efeitos nos órgãos reprodutores masculinos.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C). Não congelar. Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Armazenamento da solução diluída

O produto não contém conservantes. Caso o avelumabe não seja aplicado na forma de infusão imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada por até 24 horas entre 2ºC e 8ºC na geladeira. Caso seja refrigerada, permitir que a solução diluída chegue à temperatura ambiente antes da administração. Este tempo de estocagem inclui o armazenamento da solução de infusão na bolsa de infusão e a duração da infusão.

Características do produto

Bavencio^® é uma solução estéril, límpida, incolor a levemente amarelada. Após a diluição, a solução permanece límpida, incolor e sem partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Recomenda-se que este medicamento esteja sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de novas informações de segurança. Você pode ajudar, comunicando quaisquer efeitos secundários que venha a apresentar. Para saber como comunicar efeitos secundários, veja o final da seção "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Bavencio?".

MS 1.0089.0403

Farmacêutico Responsável:
Alexandre Canellas de Souza
CRF-RJ nº 23277

Fabricado por:
Merck Serono S.A.
Aubonne – Suíça

Embalado por:
Ares Trading Uruguay S.A.
Montevidéu - Uruguai

Importado por:
Merck S.A.
CNPJ 33.069.212/0001-84
Estrada dos Bandeirantes, 1099
Rio de Janeiro – RJ CEP 22710-571

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.