Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é indicado para tratamento de anemia associada à doença renal crônica (DRC), incluindo pacientes em diálise e pacientes não submetidos à diálise.

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é contraindicado a pacientes com:

• Hipertensão não controlada.
• Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou algum dos excipientes.

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol deve ser administrado por via subcutânea (SC) ou intravenosa (IV).

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol não deve ser misturado com outros produtos.

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é um produto estéril, mas sem conservantes. Não aplique mais do que uma dose por seringa preenchida. A seringa preenchida é de uso único e deve ser descartada após o uso, mesmo que contenha produto restante não utilizado.

Apenas soluções límpidas, incolores a levemente amareladas e livres de partículas visíveis devem ser injetadas. Não agite.

Deixe o produto atingir a temperatura ambiente antes de injetar.

Posologia

Dose padrão

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é administrado com menos frequência do que outros agentes estimulantes da eritropoiese (ESAs) devido à meia-vida de eliminação mais prolongada.

O tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol precisa ser iniciado sob supervisão de um profissional de saúde.

Tratamento de pacientes anêmicos com doença renal crônica

A solução pode ser administrada por via subcutânea (SC) ou intravenosa (IV), de acordo com a preferência clínica.

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol pode ser injetado por via subcutânea no abdome, braço ou coxa. Os três locais são igualmente adequados para injeção subcutânea de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Recomenda-se que a hemoglobina seja monitorada a cada duas semanas até que esteja estabilizada e depois disso, em intervalos regulares. O objetivo do tratamento é manter a hemoglobina dos pacientes acima de 11 g/dL e abaixo de 13 g/dL, preferencialmente entre 11 e 12 g/dL.

Ajustes da dose de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol, com o objetivo de manter os níveis de hemoglobina dentro destes valores, estão recomendados a seguir.

Pacientes atualmente não tratados com um Agente Estimulante de Eritropoiese

Pacientes não submetidos à diálise

A fim de se aumentar a hemoglobina a um valor acima de 11g/dL (6,83 mmol/L), a dose inicial recomendada é 1,2 mcg/kg de peso corporal administrada uma vez por mês como uma única injeção subcutânea. Alternativamente, uma dose inicial de 0,6 mcg/kg de peso corporal pode ser administrada uma vez a cada duas semanas através de uma única injeção IV ou SC.

Pacientes submetidos à diálise

A fim de se aumentar a hemoglobina a um valor acima de 11g/dL (6,83 mmol/L), a dose inicial recomendada de 0,6 mcg/kg por peso corporal pode ser administrada uma vez a cada duas semanas através de uma única injeção IV ou SC.

Recomenda-se a hemoglobina dos pacientes esteja acima de 11 g/dL e abaixo de 13 g/dL, preferencialmente entre 11 e 12 g/dL.

A dose de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol pode ser aumentada em aproximadamente 25% a 50% da dose anterior se a elevação de hemoglobina for menor do que 1,0 g/dL (0,621 mmol/L) em um mês. Elevações posteriores de aproximadamente 25% a 50% podem ser feitas em intervalos mensais, até que o nível de hemoglobina individual almejado seja obtido.

Se o ritmo de aumento da hemoglobina for maior que 2 g/dL (1,24 mmol/L) em um mês, a dose deve ser reduzida em aproximadamente 25% a 50%. Se o nível de hemoglobina exceder 13 g/dL (8,07 mmol/L), a terapia deve ser interrompida até que o nível de hemoglobina fique abaixo de 13 g/dL, e depois reiniciada com aproximadamente 50% da dose previamente administrada.

Após a interrupção da dose, espera-se uma diminuição da hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dL por semana.

Pacientes tratados uma vez a cada duas semanas com concentração de hemoglobina acima de 11g/dL (6,83 mmol/L) podem receber Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol administrado mensalmente, usando a dose igual a duas vezes a dose anterior administrada uma vez a cada duas semanas. Ajustes de dose não devem ser feitos com frequência maior que uma vez por mês.

Pacientes em tratamento com um Agente Estimulante de Eritropoiese

Pacientes em tratamento com uma eritropoietina podem trocar para Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol administrado uma vez por mês ou, se desejado, a cada duas semanas, em dose única IV ou SC. A dose inicial de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é baseada na dose semanal previamente administrada de alfadarbepoetina ou epoetina no momento da substituição, como descrito nas Tabelas 1 e 2, a seguir. A primeira injeção de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol deve ser administrada no dia agendado para a aplicação da dose seguinte de alfadarbepoetina ou epoetina.

Tabela 1. Troca de epoetina

Tabela 2. Troca de alfadarbepoetina

Recomenda-se que a hemoglobina dos pacientes esteja acima de 11 g/dL e abaixo de 13 g/dL, preferencialmente entre 11 e 12 g/dL. Se for necessário um ajuste da dose para manter a concentração de hemoglobina almejada acima de 11 g/dL (6,83 mmol/L), a dose mensal pode ser ajustada em, aproximadamente, 25%.

Se o aumento da hemoglobina for maior que 2 g/dL (1,24 mmol/L) em um mês, a dose deve ser reduzida em aproximadamente 25% a 50%. Se o nível de hemoglobina exceder 13 g/dL (8,07 mmol/L), a terapia deve ser interrompida até que o nível de hemoglobina fique abaixo de 13 g/dL, e depois reiniciada com aproximadamente 50% da dose previamente administrada.

Após a interrupção da dose, espera-se uma diminuição da hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dL por semana.

Ajustes de dose não devem ser feitos com frequência maior que uma vez por mês.

Interrupção de tratamento

O tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é normalmente prolongado. No entanto, pode ser interrompido a qualquer momento, se necessário.

Dose perdida

Se uma dose de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol for perdida, ela deve ser administrada o mais rápido possível e a administração de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol deve ser reiniciada na frequência da administração prescrita.

Idosos

Dos 1789 pacientes com DRC tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol em estudos clínicos Fase II e Fase III, 24% tinham de 65 a 74 anos, enquanto 20% tinham 75 anos ou mais. Com base em análises populacionais, não é necessário nenhum ajuste da dose inicial em pacientes com 65 anos ou mais.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol, se comparada a indivíduos sadios, é similar em pacientes com insuficiência hepática grave.

Não é necessário ajuste na dose inicial nem nas regras de modificação de dose em pacientes com qualquer grau de insuficiência hepática.

Estudos clínicos

A base de dados de segurança para Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol dos estudos clínicos controlados compreendeu 3042 pacientes com DRC, 1939 tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol e 1103, com um agente ESA.

Com base nos resultados de 1939 pacientes, espera-se que aproximadamente 6% dos pacientes tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol apresentem reações adversas a medicamentos (RAM). A reação adversa mais frequente foi hipertensão (comum).

As seguintes classes são usadas para descrever a frequência de reações adversas a medicamentos atribuídas ao tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol em estudos clínicos controlados:

• Comuns (≥1/100 e <1/10);
• Incomuns (≥1/1000 e <1/100);
• Raras (≥1/10.000 e <1/1000).

Tabela 3: Reações adversas a medicamentos atribuídas ao tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol em estudos clínicos controlados incluindo pacientes com DRC

Todos os outros eventos atribuídos a Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foram relatados com frequência rara e foram, na maioria, de intensidade leve a moderada. Esses eventos foram compatíveis com comorbidades conhecidas na população.

Alterações Laboratoriais

Durante o tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol, foi observada discreta redução de número de plaquetas, permanecendo dentro do intervalo normal.

Um número de plaquetas abaixo de 100 x 109 /L foi observado em 7,5% dos pacientes tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol e em 4,4% dos pacientes tratados com outros ESAs. Desta maneira, recomenda-se o monitoramento mensal do número de plaquetas nos pacientes em uso de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Pós-comercialização

Foi relatada aplasia pura de células vermelhas mediada por anticorpos neutralizantes antieritropoietina, associados ao tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. Excetuando-se isso, as informações de segurança coletadas durante a experiência póscomercialização refletem o perfil de eventos adversos esperados nestas populações e o perfil de RAM de Mircera.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema Vigilância – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos específicos de interação. Os resultados clínicos não indicam nenhuma interação de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol com outros medicamentos.

O efeito de outras drogas sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi explorado usando uma abordagem de análise populacional. Não houve nenhuma indicação de um efeito de medicações concomitantes sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica do Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Terapia suplementar com ferro

É recomendada para todos os pacientes com valores de ferritina sérica abaixo de 100 µg/L ou cuja saturação de transferrina esteja abaixo de 20%. Para garantir eritropoiese efetiva, a reserva de ferro deve ser avaliada para todos os pacientes antes e durante o tratamento.

Ausência de efeito

As razões mais comuns para resposta incompleta aos ESAs (agentes estimulantes da eritropoiese) são deficiência de ferro e distúrbios inflamatórios. As seguintes condições podem também comprometer a eficácia da terapia com ESAs: perda crônica de sangue, fibrose de medula óssea, sobrecarga grave de alumínio devido ao tratamento da insuficiência renal, deficiências de ácido fólico ou vitamina B12 e hemólise. Se todas as condições mencionadas forem excluídas e o paciente apresentar uma súbita redução de hemoglobina associada com reticulocitopenia e anticorpos antieritropoietina, deve ser considerado exame da medula óssea para o diagnóstico de Aplasia Pura de Eritrócitos (Pure Red Cell Aplasia - PRCA). Se for feito diagnóstico de PRCA, a terapia com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol precisa ser interrompida e os pacientes não devem trocar para outro ESA.

PRCA

Aplasia pura de células vermelhas (PRCA) causada por anticorpos antieritropoietina, foi relatada em associação com ESAs, incluindo Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. Foi demonstrado que esses anticorpos apresentam reação cruzada com todos os ESAs, e pacientes com anticorpos suspeitos ou confirmados para eritropoietina não devem trocar para Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Acompanhamento da pressão arterial

Como com outros ESAs, a pressão arterial pode aumentar durante o tratamento da anemia com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. A pressão arterial deve ser adequadamente controlada antes, no início e durante o tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. Se a pressão arterial for de difícil controle por tratamento medicamentoso ou medidas dietéticas, a dose de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol deve ser reduzida ou suspensa.

Efeito sobre o crescimento tumoral

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol, como outros ESAs, é um fator de crescimento que estimula primariamente a produção de hemácias. Receptores de eritropoietina podem ser expressos na superfície de diversas células tumorais. Como com todos os fatores de crescimento, existe uma preocupação de que ESAs possam estimular o crescimento de algum tipo de doença maligna.

Estudos clínicos controlados em que epoetinas foram administradas a pacientes com diversos tipos de câncer, incluindo os de cabeça e pescoço e de mama, mostraram um excesso não explicado de mortalidade.

A segurança e eficácia da terapia com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol não foram estabelecidas em pacientes com hemoglobinopatias, convulsões ou com um nível de plaquetas maior do que 500 x 10⁹ /L. Portanto, deve-se ter cuidado com esses pacientes.

Plaquetopenia

Durante o tratamento com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol, foi observada discreta redução no número de plaquetas, permanecendo, no entanto, dentro do intervalo normal. Um número de plaquetas abaixo de 100 x 10⁹ /L foi observado em 7,5% dos pacientes tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol e em 4,4% dos pacientes tratados com outros ESAs. Por isso, é recomendável o monitoramento mensal do número de plaquetas nos pacientes que usam Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Crianças

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol não é recomendado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade, pois não foram realizados estudos de segurança e eficácia nesta faixa etária.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, nenhum efeito é esperado com base no mecanismo de ação e o perfil de segurança conhecido de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Este medicamento pode causar doping.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: B.

Os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não existem dados adequados sobre o uso de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol em gestantes.

Estudos em animais de laboratório não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Deve-se ter cuidado ao prescrever Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol a gestantes.

Lactação

Não se sabe se a betaepoetina-metoxipolietilenoglicol é excretada no leite humano. Um estudo em animais de laboratório mostrou excreção de betaepoetina-metoxipolietilenoglicol no leite materno. Uma decisão sobre continuar ou interromper o aleitamento materno ou a terapia com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol deve ser adotada considerando o benefício do aleitamento materno para a criança e o benefício da terapia com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol para a mãe.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico em longo prazo de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol não foi avaliado em estudos com animais. Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol não induziu uma resposta proliferativa em linhagens de células tumorais não-hematológicas in vitro. Em um estudo de toxicidade em ratos durante seis meses, nenhuma resposta proliferativa tumoral ou mitogênica inesperada foi observada em tecidos não-hematológicos. Além disso, usando alguns tecidos humanos, a ligação de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol in vitro foi observada apenas em células alvo (células precursoras da medula óssea).

Comprometimento da fertilidade

Quando Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi administrado por via subcutânea a ratos machos e fêmeas antes e durante o cruzamento, o desempenho reprodutivo, a fertilidade e os parâmetros de avaliação de esperma não foram afetados.

Teratogenicidade

Estudos em animais de laboratório não mostraram nenhum efeito prejudicial de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol sobre gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal.

Resultados de eficácia

Em dois estudos randomizados controlados (BA16738 e NH20052), incluindo pacientes com DRC não submetidos à diálise, Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol atingiu correção de anemia em 97,5% e 94,1% dos pacientes, respectivamente.

Durante as primeiras oito semanas de tratamento, a proporção de pacientes que apresentaram um nível de hemoglobina maior que 13 g/dL foi de 11,4% no grupo Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol e 34%(1) no grupo de alfadarbepoetina no estudo BA16738, enquanto que a proporção correspondente de pacientes que apresentaram nível de hemoglobina maior que 12 g/dL foi de 25,8% no grupo de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol e 47,7% no grupo de alfadarbepoetina no estudo NH20052.(8) Em um estudo controlado randomizado em pacientes com DRC submetidos à diálise, 93,3% dos pacientes conseguiram atingir a correção da anemia com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Quatro estudos controlados randomizados foram realizados em pacientes submetidos à diálise em tratamento com alfadarbepoetina ou epoetina. Os pacientes foram randomizados para permanecer com seu tratamento em andamento ou trocar para Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol para atingir níveis estáveis de hemoglobina. No período de avaliação (semana 29 a 36), o nível médio e mediano de hemoglobina em pacientes tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi virtualmente idêntico ao nível basal de hemoglobina.

Em um estudo controlado, aberto, multicêntrico, 490 pacientes (245 por braço de estudo) foram randomizados para comparar a eficácia e segurança de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol com alfadarbepoetina no tratamento de manutenção da anemia em pacientes com DRC submetidos à diálise.

A proporção de respondedores foi significantemente maior em pacientes tratados com Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol uma vez por mês do que com alfadarbepoetina uma vez por mês (p 10,5 g/dL e uma média de redução em relação ao nível basal individual não excedendo 1,0 g/dL durante o período de avaliação.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é um ativador contínuo de receptor de eritropoietina de síntese química. Betaepoetinametoxipolietilenoglicol difere da eritropoietina pela integração de uma ponte amido entre o grupo amino terminal-N ou o grupo ε-amino da lisina, predominantemente Lys52 e Lys45 e ácido metoxipolietilenoglicol butanóico. Isto resulta em peso molecular de aproximadamente 60.000 dáltons para betaepoetinametoxipolietilenoglicol, sendo que a molécula PEG tem peso molecular aproximado de 30.000 dáltons.

Em contraste com a eritropoietina, Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol apresenta uma atividade diferente sobre o receptor, caracterizada por associação mais lenta e dissociação mais rápida do receptor, uma atividade específica reduzida in vitro e uma atividade aumentada in vivo, bem como uma meia-vida aumentada. Essas propriedades farmacológicas diferenciais são relevantes para possibilitar a administração mensal de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Mecanismo de ação

Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol estimula a eritropoiese pela interação com o receptor de eritropoietina nas células precursoras na medula óssea. Como o fator de crescimento primário para o desenvolvimento eritroide, o hormônio natural eritropoietina é produzido no rim e liberado na corrente sanguínea em resposta à hipóxia. Em resposta à hipóxia, o hormônio natural eritropoietina interage com as células precursoras eritroides, aumentando a produção de hemácias.

Após a administração de uma dose única de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol em pacientes com DRC, o início do aumento do nível da hemoglobina (definido como um aumento de 0,4 g/dL a partir do basal) foi observado de 7 a 15 dias após a primeira dose de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Farmacocinética

Nos pacientes, as propriedades farmacocinéticas e farmacológicas permitem a administração mensal de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol, devido à meia-vida de eliminação prolongada. A meia-vida de eliminação depois da administração IV de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é de 15 a 20 vezes mais prolongada do que a da eritropoietina humana recombinante.

A farmacocinética de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi estudada em voluntários sadios e pacientes anêmicos com doença renal crônica (DRC), incluindo pacientes submetidos ou não à diálise.

Em pacientes com DRC, a depuração e o volume de distribuição da betaepoetina-metoxipolietilenoglicol não foram dose-dependentes.

Em pacientes com DRC, a farmacocinética do Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol foi estudada depois da primeira dose e depois de administrações na semana 9 e na semana 19 ou 21. A administração de doses múltiplas não teve nenhum efeito sobre a depuração, o volume de distribuição ou a biodisponibilidade da betaepoetina-metoxipolietilenoglicol. Depois da administração a cada 4 semanas em pacientes com DRC, não houve acúmulo significativo de betaepoetina-metoxipolietilenoglicol, como demonstrado por uma razão de acúmulo de 1,03. Depois da administração a cada duas semanas, a razão de acúmulo foi de 1,12.

Uma comparação entre concentrações séricas de betaepoetina-metoxipolietilenoglicol, dosadas antes e depois da hemodiálise em 41 pacientes com DRC, mostrou que a hemodiálise não teve nenhum efeito sobre a farmacocinética da betaepoetina-metoxipolietilenoglicol.

Uma análise em 126 pacientes com DRC mostrou que não há diferença farmacocinética entre pacientes em diálise e pacientes não submetidos à diálise.

Os resultados de um estudo em 42 voluntários sadios indicaram que o local de injeção subcutânea (abdome, braço ou coxa) não tem nenhum efeito clinicamente relevante sobre farmacocinética, farmacodinâmica ou tolerabilidade local de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. Com base nesses resultados, os três locais são considerados adequados para injeção subcutânea de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol.

Absorção após administração subcutânea

Depois da administração SC a pacientes com DRC, as concentrações séricas máximas de betaepoetinametoxipolietilenoglicol foram observadas após 72 horas (valor mediano) em pacientes em diálise e após 95 horas em pacientes não submetidos à diálise.

A biodisponibilidade absoluta de betaepoetina-metoxipolietilenoglicol depois da administração SC foi de 62% e 54%, em pacientes submetidos ou não à diálise, respectivamente.

Distribuição

Um estudo em 400 pacientes com DRC mostrou que o volume de distribuição de betaepoetinametoxipolietilenoglicol é de, aproximadamente, 5 litros.

Eliminação

Depois da administração IV em pacientes com DRC, t½ para betaepoetina-metoxipolietilenoglicol foi de 134 horas (ou 5,6 dias) e a depuração total sistêmica foi de 0,494 mL/h por kg. Depois da administração SC, a meia-vida terminal de eliminação (t½) foi de 139 horas nos pacientes em diálise e 142 horas em pacientes não submetidos à diálise.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência hepática

A farmacocinética de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol é semelhante em pacientes com insuficiência hepática grave e indivíduos sadios.

Outras populações especiais

Análises populacionais avaliaram os potenciais efeitos das características demográficas sobre a farmacocinética de Betaepoetina + Metoxipolietilenoglicol. Resultados dessas análises mostraram que não são necessários ajustes da dose inicial para idade, sexo ou raça.

Uma análise farmacocinética populacional também mostrou nenhuma diferença farmacocinética entre pacientes em diálise e não submetidos à diálise.

Nefrologia