Bula do Bonefós Cápsula

Bonefós^® (clodronato dissódico) está indicado no tratamento de distúrbios ósseos decorrentes de doenças malignas, inibindo a destruição óssea anormal.

Converse com o seu médico para obter maiores esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

Bonefós^® (clodronato dissódico) pertence a um grupo de medicamentos chamado de bisfosfonatos. Bonefós liga-se estreitamente ao osso e bloqueia a função das células que reabsorvem o osso. Isto fortalece os ossos, ajuda a aliviar a dor óssea e prevenir futuros problemas com seus ossos (como fraturas). Ele também previne a liberação excessiva de cálcio para o sangue (hipercalcemia).

O medicamento é contraindicado para pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) ao clodronato dissódico ou a qualquer um dos demais componentes do produto e para aqueles em tratamento com outros bisfosfonatos (medicamentos que ajudam a prevenir a perda de cálcio dos ossos).

Você deve ingerir bastante líquido (como água) antes, durante e após o tratamento, pois o clodronato é eliminado principalmente pelos rins.

Você deve utilizar Bonefós^® (clodronato dissódico) exatamente como foi prescrito por seu médico.

Se seu médico prescrever uma única dose diária de Bonefós^® (clodronato dissódico), você deve ingeri-la preferencialmente pela manhã, com estômago vazio e com um copo de água.

Após o uso de Bonefós^® (clodronato dissódico) você não deve ingerir alimentos, bebidas (exceto água) e medicamentos por uma hora.

Se seu médico prescrever duas doses diárias, a primeira dose deve ser ingerida conforme as recomendações acima. A segunda deve ser ingerida entre as refeições, no mínimo duas horas após e uma hora antes de comer, beber (exceto água) ou ingerir qualquer outro medicamento.

As cápsulas de Bonefós^® (clodronato dissódico) devem ser ingeridas inteiras e com água.

Se seu médico prescrever uma dose diária de 1.600 mg de Bonefós^® (clodronato dissódico), esta deve ser ingerida de uma só vez, conforme descrito acima. Quando a dose diária for maior que 1.600 mg, a dose excedente deve ser ingerida separadamente, em uma segunda tomada, como descrito acima.

As cápsulas de Bonefós^® (clodronato dissódico) nunca devem ser ingeridas com leite, alimentos ou medicamentos contendo cálcio ou outros cátions bivalentes (átomos com carga positiva) porque eles diminuem a absorção do clodronato.

Pacientes com função renal (funcionamento dos rins) normal

Se você tem hipercalcemia (aumento de cálcio no sangue) devido à doença maligna, você normalmente irá receber o tratamento com Bonefós^® (clodronato dissódico) por via intravenosa. Entretanto, se seu médico prescrever Bonefós^® (clodronato dissódico) cápsulas, a dose inicial usual é 2.400 mg ou 3.200 mg diários. Dependendo do efeito, a dose pode ser reduzida gradativamente para 1.600 mg diários para manter os níveis de cálcio normais.

Se você tem osteólise (desintegração ou degeneração do tecido ósseo) devido à doença maligna, a dose diária recomendada é de 1.600 mg. A dose pode ser aumentada se necessário, mas não deve exceder 3.200 mg diários.

Pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins)

Bonefós^® (clodronato dissódico) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal (mau funcionamento dos rins). Doses diárias excedendo 1.600 mg não devem ser utilizadas continuamente. A dose de Bonefós^® (clodronato dissódico) será reduzida de acordo com o grau de insuficiência renal diagnosticada por seu médico.

Depuração de creatinina 50-80 mL/min:

1.600 mg diariamente (redução da dose não é recomendada).

Depuração de creatinina 30-50 mL/min:

1.200 mg diariamente.

Depuração de creatinina menor que 30 mL/min:

800 mg diariamente.

Crianças

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no tratamento de pacientes pediátricos.

Idosos

Não existem recomendações especiais para idosos. Estudos clínicos incluíram pacientes com idade superior a 65 anos e nenhuma reação adversa específica desta faixa etária foi relatada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não tome dose dobrada para compensar doses individuais esquecidas. Tome a próxima dose no horário habitual.

Se você deseja parar o tratamento com Bonefós^® (clodronato dissódico), converse primeiramente com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Você deve ingerir bastante líquido durante o tratamento com Bonefós, ou se sofrer de hipercalcemia (aumento de cálcio no sangue) ou problemas renais graves (insuficiência renal).

Bonefós^® (clodronato dissódico) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Em pacientes com câncer recebendo tratamento com bisfosfonatos orais ou intravenoso (medicamentos que ajudam a prevenir a perda de cálcio nos ossos), pode ocorrer osteonecrose (morte de um segmento do osso normalmente causado pela insuficiência de fluxo sanguíneo na região do esqueleto) de mandíbula, geralmente associado com extração do dente e/ou infecção local, incluindo osteomielite (infecção do osso).

Muitos dos pacientes que desenvolveram osteonecrose de mandíbula durante a terapia com bisfosfonato também estavam recebendo quimioterapia (tratamento para câncer que utiliza agentes ou drogas específicas) e corticosteroides (drogas que assemelham-se ao cortisol, hormônio necessário para o funcionamento das glândulas adrenais).

Seu médico pode lhe orientar sobre a necessidade de tratamento odontológico preventivo antes do tratamento com Bonefós^® (clodronato dissódico), se você tiver algum risco (por exemplo, devido a câncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, pouca higiene dental). Você deve evitar procedimentos dentários invasivos enquanto você estiver sendo tratado com Bonefós^® (clodronato dissódico).

Fraturas subtrocantéricas atípicas e diafisárias femorais (fraturas incomuns do osso da coxa) foram relatadas com o uso de outros bisfosfonatos que não o Bonefós^® (clodronato dissódico), principalmente em pacientes em tratamento de osteoporose por longo período. Até o momento, essas fraturas não têm sido relatadas com Bonefós^® (clodronato dissódico). Se houver suspeita de fratura incomum no osso da coxa, o seu médico deverá considerar cuidadosamente se sua terapia com bisfosfonatos deverá ser interrompida.

Entre em contato com seu médico se sentir qualquer tipo de dor, fraqueza ou desconforto na coxa, quadril ou virilha, uma vez que pode ser um sinal precoce de fratura no osso da coxa. Seu médico irá realizar os testes necessários e irá aconselhar com relação aos resultados.

Crianças e idosos

Bonefós^® (clodronato dissódico) não deve ser utilizado por crianças, pois a segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças.

Não existem recomendações especiais para idosos. Estudos clínicos incluíram pacientes com idade superior a 65 anos e nenhuma reação adversa específica desta faixa etária foi relatada.

Gravidez e lactação

Bonefós^® (clodronato dissódico) não deve ser utilizado por mulheres grávidas. O clodronato atravessa a barreira placentária em animais, porém não se sabe se ele passa para o feto em humanos ou se pode causar danos ao feto ou se afeta a reprodução em humanos.

Não se sabe se o clodronato é excretado com o leite materno. Não é recomendado amamentar durante o tratamento com Bonefós^® (clodronato dissódico).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Habilidade para dirigir e operar máquinas

O efeito de Bonefós^® (clodronato dissódico) na habilidade de dirigir e operar máquinas não é conhecido.

Como todos os medicamentos, Bonefós^® (clodronato dissódico) pode ocasionar reações adversas, embora nem todos os pacientes as apresentem.

Se qualquer reação se tornar grave, ou se você perceber qualquer reação não mencionada nesta bula converse com seu médico.

A reação adversa mais comum é diarreia, que normalmente é leve e ocorre com mais frequência com doses elevadas.

As seguintes reações adversas podem ocorrer com tratamento de Bonefós^® (clodronato dissódico) oral ou intravenoso, embora a frequência das reações possa diferir de uma para outra.

• Reações comuns (entre 1 e 10 em 100 pessoas podem apresentar essas reações);
• Reações raras (entre 1 e 10 em cada 10.000 pessoas podem apresentar essas reações).

Distúrbios metabólicos e nutricionais

• Comum: hipocalcemia (baixo nível de cálcio no sangue) sem qualquer sintoma.
• Raro: hipocalcemia (baixo nível de cálcio no sangue) com apresentação de sintomas, aumento dos níveis do hormônio da paratireoide (um hormônio das glândulas pequenas junto à glândula da tireoide) no sangue associado com redução dos níveis de cálcio no sangue, aumento nas concentrações da fosfatase alcalina no sangue (em pacientes com doenças metastáticas, isso pode ocorrer também devido à doença do fígado e dos ossos).

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: diarreia, náusea, vômito (que são geralmente leves).

Distúrbios hepatobiliares

• Comuns: elevação das transaminases (um grupo de enzimas do fígado), dentro do intervalo normal.
• Raro: Elevação das transaminases (um grupo de enzimas do fígado), excedendo duas vezes o intervalo normal, sem associação com a redução da função hepática (funcionamento do fígado).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

• Raro: reações de pele (hipersensibilidade).

Experiência pós-comercialização

Distúrbio nos olhos

Uveítes (edema e irritação da úvea, a camada média do olho) foram observadas em pacientes utilizando Bonefós^® (clodronato dissódico). Outros distúrbios oculares relatados com terapia de bisfosfonatos incluem conjuntivite (edema ou infecção da conjuntiva, a membrana que reveste o olho), episclerite (edema e irritação da epísclera, uma fina camada que reveste a esclera) e esclerite (edema e irritação da esclera).

Conjuntivite foi relatada somente em um paciente recebendo Bonefós^® (clodronato dissódico) e outro bisfosfonato ao mesmo tempo, mas conjuntivite não foi relatada em paciente tomando somente Bonefós^® (clodronato dissódico). Até o momento, episclerite e esclerite não foram relatadas em pacientes tomando Bonefós^® (clodronato dissódico).

Distúrbios respiratórios, torácicos (peito) e do mediastino (relacionado à área central do peito, entre os pulmões)

Diminuição da função respiratória em pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico (Aspirina). Reações de hipersensibilidade manifestadas como distúrbios respiratórios.

Distúrbios renais e urinários

Diminuição da função renal (elevação da creatinina no sangue – substância eliminada pela urina, cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins - e proteinúria – quantidade excessiva de proteína na urina); lesões renais graves, especialmente após infusão intravenosa rápida de doses elevadas de clodronato.

Foram relatados casos isolados de insuficiência renal, com resultados fatais em casos raros, especialmente quando são utilizados ao mesmo tempo analgésicos anti-inflamatórios não-esteroidais, principalmente diclofenaco.

Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos

Foram relatados casos isolados de osteonecrose (necrose no osso) de mandíbula, principalmente em pacientes que foram tratados previamente com aminobisfosfonatos como zoledronato e pamidronato.

Dor intensa no osso, nas articulações e⁄ou nos músculos foram reportados em pacientes recebendo Bonefós^® (clodronato dissódico). No entanto, esses casos têm sido pouco frequentes e, em estudos controlados com placebo, nenhuma diferença foi notada entre pacientes tratados com placebo e Bonefós^® (clodronato dissódico). O aparecimento dos sintomas varia de dias a muitos meses após o início do tratamento com Bonefós^® (clodronato dissódico).

Fraturas

Fraturas subtrocantéricas atípicas e diafisárias femorais (fratura incomum do osso da coxa) foram relatadas com o uso de outros bisfosfonatos que não o Bonefós^® (clodronato dissódico), principalmente em pacientes em tratamento de osteoporose por longo período. Até o momento, essa reação adversa não foi observada em pacientes tomando Bonefós^® (clodronato dissódico). Essas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer parte ao longo do fêmur espontaneamente ou após trauma mínimo.

Alguns pacientes sentem dores na coxa e na virilha que podem aparecer como fraturas por estresse em raio-x ou outra imagem diagnóstica, semanas a meses antes de apresentar-se ao médico com fratura completa do osso da coxa. Geralmente as fraturas ocorrem em ambos os ossos da coxa, dessa maneira, se estiver em terapia com bisfosfonatos e tiver uma fratura óssea no eixo da coxa (uma fratura que ocorre ao longo do comprimento do osso), seu médico irá examinar ambos os ossos da coxa. Má cicatrização dessas fraturas também tem sido relatada.

Se o seu médico suspeitar que você está com uma fratura incomum no osso da coxa, ele irá avaliar cuidadosamente se o seu tratamento com bisfosfonatos deve ser interrompido.

Entre em contato com seu médico se sentir qualquer tipo de dor, fraqueza ou desconforto na coxa, quadril ou virilha, uma vez que pode ser um sinal precoce de fratura no osso da coxa. Seu médico irá realizar os testes necessários e irá aconselhar com relação aos resultados.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cartucho contendo frasco com 30 cápsulas de 400 mg de clodronato dissódico cada.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém clodronato dissódico tetraidratado correspondente a 400 mg de clodronato dissódico.

Excipientes: talco, estearato de cálcio, dióxido de silício e lactose.

Beba bastante líquido e entre em contato com seu médico que irá monitorar sua função renal e níveis de cálcio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Uso de Bonefós^® (clodronato dissódico) com alimentos e bebidas

As cápsulas de Bonefós^® (clodronato dissódico) devem ser ingeridas apenas com água e com o estômago vazio. Após a utilização de Bonefós^® (clodronato dissódico) você não deve comer, beber (exceto água) ou tomar outros medicamentos orais por uma hora, pois isto pode interferir com a absorção de Bonefós^® (clodronato dissódico).

Ingestão concomitante com outras substâncias

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando ou tenha usado recentemente, inclusive medicamentos de venda sem prescrição médica.

Alguns medicamentos podem aumentar ou diminuir a efetividade de Bonefós^® (clodronato dissódico). Converse com seu médico caso você tenha dúvida se pode usar Bonefós^® (clodronato dissódico).

Bonefós^® (clodronato dissódico) não deve ser utilizado com outros bisfosfonatos (medicamentos que ajudam a prevenir a perda de cálcio dos ossos).

O uso de Bonefós^® (clodronato dissódico) com analgésicos anti-inflamatórios não-esteroidais, particularmente o diclofenaco, pode aumentar o risco de disfunção renal (mau funcionamento dos rins).

Bonefós^® (clodronato dissódico) deve ser utilizado com precaução durante o uso de antibióticos aminoglicosídeos (como por exemplo, amicacina e gentamicina) devido ao aumento do risco de hipocalcemia.

O uso de Bonefós^® (clodronato dissódico) concomitantemente com fosfato de estramustina (tratamento para câncer de próstata) pode aumentar a quantidade de fosfato de estramustina no sangue em até 80%.

As cápsulas de Bonefós^® (clodronato dissódico) não devem ser ingeridas com alimentos ou medicamentos contendo cátions bivalentes (átomos com carga positiva), por exemplo, antiácidos ou preparações contendo ferro.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Desenho e população do estudo

Foram realizados estudos clínicos abertos controlados randomizados utilizando as formulações orais e/ou intravenosa de clodronato. Estes estudos demonstraram que o clodronato possui eficácia clínica no tratamento de hipercalcemia maligna e osteólise induzida por tumor.

Resultados dos estudos

Hipercalcemia:

Em uma comparação cruzada duplo cega com placebo, foi administrado clodronato por via oral (3.200 mg/dia por quatro semanas) a cinco pacientes com hipercalcemia devido à metástase óssea de câncer de mama ou renal. Quatro dos cinco pacientes demonstraram rápida diminuição da concentração sérica de cálcio com o menor valor sendo alcançado dentro de 7 a 10 dias. A excreção do cálcio urinário diminuiu e foi observado um aumento na fosfatase alcalina sérica. O paciente remanescente desenvolveu paraplegia repentina no início da terapia com clodronato seguido por um aumento acentuado nos níveis séricos de cálcio e excreção do cálcio urinário; o clodronato foi capaz de reduzir o cálcio sérico e da urina a valores normais.

Em um segundo estudo comparativo cruzado duplo-cego de oito pacientes com hipercalcemia maligna, a administração de 3.200 mg de clodronato por dia, via oral, durante quatro semanas foi associada a uma rápida diminuição do valor médio sérico de cálcio a partir do terceiro dia (122 mg/L vs 105 mg/L de cálcio). Ao final do tratamento com clodronato, seis dos oito pacientes apresentaram níveis normais de cálcio. Houve uma diminuição na calciúria de 397 mg/g de creatinina/24 horas a 241 mg/g de creatinina/24 horas, mas não houve diminuição na hidroxiprolina e os níveis séricos de fósforo e PTH permaneceram normais.

O efeito do clodronato intravenoso (300 mg i.v. até sete dias) foi estudado em um ensaio paralelo, duplo-cego controlado com placebo em 36 pacientes com doenças malignas. Foi observado com clodronato um período de tempo significativamente mais curto para alcançar níveis séricos normais de cálcio; 15 de 18 pacientes alcançaram níveis normais versus três dos 14 pacientes tratados com placebo.

Em um ensaio semelhante randomizado controlado com placebo de 27 pacientes hipercalcêmicos (12 tratados com placebo; 10 com clodronato 12 mg/kg i.v. por 1 dia; e 5 com 4 mg/kg i.v. por 3 dias) houve uma redução significativa nos níveis séricos de cálcio de 0,70 mM/L após 4 mg/kg no dia 3 quando comparado às medidas basais. Não foram observadas alterações gerais estatisticamente significativas a partir do pré-tratamento no dia 3 no grupo placebo e no grupo recebendo 12 mg/kg por 1 dia.

Osteólise induzida por tumor:

Um estudo randomizado, duplo-cego controlado com placebo foi conduzido em pacientes com metástase óssea osteolítica de câncer de mama.

Os pacientes foram randomizados para receber 1.600 mg de clodronato por via oral diariamente ou um placebo idêntico adicionalmente à quimioterapia ou terapia hormonal por no máximo um ano. Cento e quarenta e quatro (n = 144) foram inscritos, dos quais 137 foram avaliáveis (69 com clodronato, 68 com placebo). Os grupos de paciente foram definidos por idade, ”performance status”, condição óssea (exceto fraturas anteriores no grupo de clodronato) e dor óssea. Em comparação ao placebo, o clodronato retardou significativamente o início de eventos ósseos (p = 0,05). O tempo médio para início de um novo evento ósseo foi 244 dias no grupo tratado com clodronato vs 180 dias no grupo tratado com placebo. Ainda em comparação aos pacientes tratados com placebo, os pacientes tratados com clodronato tiveram uma redução significativa no nível da escala de dor visual (p<0,01) e no uso de analgésicos (p = 0,02).

Em um estudo duplo-cego controlado com placebo com 173 pacientes com câncer de mama avançado, a administração oral de 1.600 mg/dia de clodronato durante três anos produziu reduções significativas sobre:

• A incidência de hipercalcemia (28 vs 52 eventos/100 pacientes-ano, p<0,01);
• A incidência de fraturas vertebrais (84 vs 124 eventos/100 pacientes-ano, p<0,025); e
• O índice geral de eventos mórbidos incluindo hipercalcemia, fraturas e a necessidade de radioterapia para tratamento da dor relacionada ao osso (219 vs 305 eventos/100 pacientes-ano, p<0,001).

Foram observadas tendências a favor de clodronato para índices de fraturas não-vertebrais e necessidade de radioterapia para dor (particularmente dor óssea). Não foram observadas diferenças significativas de sobrevida entre os dois grupos.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

O clodronato pertence à classe dos bisfosfonatos. É um análogo do pirofosfato natural. Os bisfosfonatos possuem elevada afinidade por tecidos mineralizados, como o ósseo. “In vitro”, eles inibem a precipitação do fosfato de cálcio, bloqueiam sua transformação em hidroxiapatita, retardam a agregação dos cristais de apatita em cristais maiores, assim como retardam a dissolução destes cristais.

No entanto, o mecanismo de ação mais importante do clodronato é o seu efeito inibitório sobre a reabsorção óssea osteoclástica. O clodronato inibe a reabsorção óssea induzida de várias maneiras. Em ratos em crescimento, verificou-se que a inibição da reabsorção óssea promovida por doses elevadas de clodronato causou o alongamento das metáfises de ossos longos.

Em ratas ovariectomizadas, a reabsorção óssea é inibida após administração subcutânea de baixas doses como, por exemplo, 3 mg/kg, uma vez por semana. Doses farmacológicas do clodronato previnem a redução da resistência óssea. A eficácia farmacológica do clodronato foi demonstrada em diferentes estudos pré-clínicos com modelos experimentais de osteoporose, inclusive por deficiência estrogênica. O clodronato demonstrou inibir a reabsorção óssea em uma relação dose-dependente sem causar efeitos deletérios sobre a mineralização ou sobre outros aspectos da qualidade óssea. O clodronato também inibe a reabsorção óssea presente na osteodistrofia renal experimental.

A habilidade do clodronato em inibir a reabsorção óssea em humanos foi estabelecida por meio de estudos histológicos, cinéticos e bioquímicos. No entanto, os mecanismos exatos da inibição da reabsorção óssea são parcialmente desconhecidos. O clodronato suprime a atividade dos osteoclastos, reduzindo a concentração do cálcio plasmático e a excreção urinária do cálcio e da hidroxiprolina. Em mulheres na pré e pós-menopausa, o clodronato previne a perda óssea no quadril e na espinha lombar, decorrentes do câncer de mama. Não foi observado qualquer efeito sobre a mineralização óssea normal de indivíduos tratados com clodronato isoladamente em doses capazes de promover a inibição da reabsorção óssea. Em pacientes portadores de câncer de mama e mieloma múltiplo foi observada diminuição do risco de fraturas.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Como ocorre com outros bisfosfonatos, a absorção gastrointestinal do clodronato é baixa, aproximadamente 2%. Sua absorção é rápida e o pico da concentração sérica é atingido 30 minutos após uma única administração oral. Devido à elevada afinidade do clodronato pelo cálcio e outros cátions bivalentes, sua absorção é bastante reduzida quando administrado concomitantemente com alimentos ou medicamentos que contenham tais íons. Em um estudo comparativo, no qual a administração de clodronato 2 horas antes do café da manhã foi utilizada como referência, um intervalo entre a administração e o café da manhã de 0,5 h ou 1,0 h antes do café da manhã, reduziu a biodisponibilidade do clodronato, porém a diferença não foi estatisticamente significante (biodisponibilidade relativa de 69% e 91%, respectivamente). Além disso, há uma grande variação inter e intra-individual na absorção gastrointestinal do clodronato. Apesar da grande variação intra-individual na absorção do clodronato, a exposição ao mesmo permanece constante durante tratamentos prolongados.

Distribuição e eliminação

A ligação do clodronato à proteína plasmática é baixa e o volume de distribuição é de 20 a 50 L.

A eliminação plasmática do clodronato é caracterizada por duas fases distintas:

A fase de distribuição com meia-vida de aproximadamente 2 horas e a fase de eliminação, a qual é muito lenta devido à forte ligação do clodronato ao tecido ósseo. O clodronato é eliminado principalmente por via renal. Cerca de 80% do clodronato absorvido aparece na urina após alguns dias de sua administração. A fração ligada aos ossos, correspondente a cerca de 20% da quantidade absorvida, é excretada mais lentamente e a depuração renal corresponde a cerca de 75% da depuração plasmática.

Características dos pacientes

Uma vez que o clodronato atua sobre os ossos, não há uma relação clara entre sua concentração plasmática ou sanguínea com a atividade terapêutica ou reações adversas. Com exceção da insuficiência renal, a qual diminui a depuração renal do clodronato, o perfil farmacocinético do clodronato não é afetado por qualquer fator conhecido relacionado à idade, metabolismo de medicamentos ou outras condições patológicas.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Estudos com doses únicas em camundongos e ratos forneceram os seguintes valores de DL50:

Administração oral	Administração intravenosa
> 3.600 mg/kg (camundongo) 2.200 mg/kg (rato)	160 mg/kg (camundongo) 120 mg/kg (rato)

Em camundongos e ratos, os sinais clínicos de toxicidade aguda consistem em diminuição da atividade motora, convulsões, inconsciência e dispneia. Em mini-porcos, uma dose intravenosa de 240 mg/kg foi tóxica após duas ou três infusões.

Tolerância sistêmica

Estudos de toxicidade em doses repetidas com duração de duas semanas a 12 meses foram realizados em ratos e mini-porcos. Poucas mortes foram reportadas nestes estudos. A administração intravenosa foi letal para ratos em doses diárias de 140 mg/kg e 160 mg/kg após um a sete dias. Em mini-porcos, a dose diária de 80 mg/kg após 7 a 13 dias causou vômito e fraqueza generalizada antes da morte. Em doses orais diárias de 100 a 480 mg/kg em ratos e 800 mg/kg em mini-porcos, não foi notada mortalidade relacionada à substância em teste.

Em estudos de toxicidade, o efeito do clodronato foi observado nos seguintes órgãos (alterações observadas entre parênteses): ossos (esclerose relacionada ao efeito farmacológico do clodronato); trato gastrointestinal (irritação), sangue (linfopenia, efeito na homeostase); rins (túbulos dilatados, proteinúria) e fígado (elevação das transaminases séricas).

Toxicidade reprodutiva

Em estudos com animais, o clodronato não causou danos ao feto, mas altas doses diminuíram a fertilidade em machos. Após um mês de administração subcutânea a ratos neonatos, foram encontradas alterações esqueléticas semelhantes à osteopetrose, relacionadas aos efeitos farmacológicos do clodronato.

Potencial genotóxico e tumorigenicidade

O clodronato não demonstrou potencial genotóxico. Nenhum efeito carcinogênico tem sido observado em estudos com ratos e camundongos.

O medicamento Bonefós^® (clodronato dissódico) cápsulas deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

As cápsulas de Bonefós^® (clodronato dissódico) são gelatinosas duras de cor amarelo claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.7056.0037

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF - SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer Oy
Turku - Finlândia

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Venda sob prescrição médica.