Bula do Calcitonina Sintética de Salmão

Este medicamento é destinado ao tratamento da osteoporose pós-menopáusica em pacientes para os quais tratamentos alternativos não são adequados; Dor óssea associada com osteólise e/o osteopenia; Doença óssea de Paget (osteíte deformante) apenas em pacientes que não respondem a tratamentos alternativos ou para aqueles que esses tratamentos não são adequados; Distrofia Sintomática Reflexa (sinônimo: algodistrofia ou doença de Sudeck): decorrentes de diversos fatores etiológicos e predisponentes, tais como, osteoporose pós-traumática dolorosa, distrofia reflexa, síndrome ombro-braço, causalgia, distúrbios neurodistróficos induzidos por medicamentos.

É contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à Calcitonina Sintética de Salmão ou a qualquer outro componente das formulações.

Antes de utilizar Calcitonina Sintética De Salmão, leia atentamente as instruções de uso que se encontram no final da bula.

Para todas as indicações

Devido à associação entre a ocorrência de neoplasias com o uso de calcitonina de longo prazo, a duração do tratamento para todas as indicações deve ser limitada ao menor período de tempo possível e com a menor dose eficaz.

Osteoporose

Recomenda-se administrar Calcitonina Sintética De Salmão alternando-se as narinas em cada aplicação. A dose recomendada do spray nasal para o tratamento da osteoporose é 200 UI ao dia.

Recomenda-se que Calcitonina Sintética De Salmão seja acompanhado de ingestão adequada de cálcio e vitamina D para prevenir a perda progressiva de massa óssea.

Dor óssea associada com osteólise e/ou osteopenia

A posologia deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais.

O tratamento pode durar vários dias até que o efeito analgésico se desenvolva completamente. Na terapia contínua, a posologia diária inicial geralmente pode ser reduzida e/ou o intervalo entre as administrações pode ser prolongado.

Recomenda-se administrar Calcitonina Sintética De Salmão alternando-se as narinas em cada aplicação. Recomenda-se a administração de 200-400 UI ao dia.

Pode-se administrar até 200 UI como dose única; quando for necessária posologia mais alta, esta deve ser dada em doses divididas.

Doença de Paget

A duração do tratamento depende da indicação terapêutica e da resposta do paciente. A posologia deve ser ajustada de acordo com as necessidades individuais.

O tratamento com o Calcitonina Sintética De Salmão reduz acentuadamente a fosfatase alcalina sérica e a excreção da hidroxiprolina, levando-as frequentemente a níveis normais. No entanto, em casos raros, os níveis da fosfatase alcalina e o da excreção urinária da hidroxiprolina podem subir após uma queda inicial; o médico deve então julgar, a partir do quadro clínico, se o tratamento deve ser descontinuado e quando deve ser recomeçado.

Distúrbios do metabolismo ósseo podem voltar a ocorrer um mês ou alguns meses após a interrupção do tratamento, necessitando de um novo ciclo de tratamento com Calcitonina Sintética De Salmão.

Recomenda-se administrar Calcitonina Sintética De Salmão alternando-se as narinas em cada aplicação. Recomenda-se a administração de 200 UI ao dia, em doses únicas ou em doses divididas. Em alguns casos, podem ser necessárias 400 UI em doses divididas no início da terapia.

Distrofia Sintomática Reflexa

O diagnóstico precoce de distrofia sintomática reflexa é essencial e o tratamento deve ser iniciado logo que o diagnóstico seja confirmado.

Recomenda-se administrar Calcitonina Sintética De Salmão alternando-se as narinas em cada aplicação. Recomenda-se a administração de 200 UI ao dia em dose única, por um período de 2 - 4 semanas. 200 UI a cada dois dias podem ser administrados a seguir, durante até 6 semanas, dependendo do progresso clínico.

Desenvolvimento de anticorpos

Podem-se desenvolver anticorpos às calcitoninas nos pacientes em terapia prolongada; entretanto, a eficácia clínica geralmente não é afetada.

Fenômenos de defesa que ocorrem principalmente em pacientes com doença de Paget em terapia prolongada podem ser causados pela saturação dos sítios de ligação e, aparentemente, não se relacionam com o desenvolvimento de anticorpos. Após uma interrupção do tratamento, a resposta terapêutica ao Calcitonina Sintética De Salmão é restaurada.

Podem-se desenvolver anticorpos às calcitoninas nos pacientes em terapia prolongada; entretanto, a eficácia clínica geralmente não é afetada.

Fenômenos de defesa que ocorrem principalmente em pacientes com doença de Paget em terapia prolongada podem ser causados pela saturação dos sítios de ligação e, aparentemente, não se relacionam com o desenvolvimento de anticorpos. Após uma interrupção do tratamento, a resposta terapêutica ao Calcitonina Sintética De Salmão é restaurada.

Uso em crianças

A experiência em crianças é limitada. Portanto, não se recomenda o uso de Calcitonina Sintética De Salmão neste grupo de pacientes.

Uso em idosos/população de pacientes especiais

A experiência do uso de Calcitonina Sintética De Salmão em pacientes idosos não apresentou evidências de redução da tolerância ou necessidade de ajuste posológico. O mesmo se aplica aos pacientes com alterações renais ou hepáticas, embora estudos formais para esta população específica de pacientes não tenham sido conduzidos.

Efeitos adversos locais são geralmente leves (aproximadamente 80% dos relatos) e requerem descontinuação do tratamento em menos de 5% dos casos.

As reações adversas (Tabela 1) estão classificadas de acordo com a frequência, sendo as mais frequentes listadas primeiro, utilizando-se a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Raro (≥ /10.000, < 1/1.000);
• Muito raro (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

As reações adversas de diversas fontes, incluindo ensaios clínicos e experiências pós-comercialização (Tabela 1) estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de órgãos, as reações adversas estão ordenadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas decrescente de gravidade.

Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa é baseada na seguinte convenção (CIOMS III):

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (> 1/100, < 1/10);
• Incomum (>1/1,000 0.1 a < 1/100);
• Raro (> 1/10.000a < 1/1.000);
• Muito raro (< 1/10.000);
• Desconhecido (frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1 – Reações adversas reportadas de diversas fonts, incluindo ensaios clínicos e experiências pós-comercialização:

Distúrbios do sistema imunológico
Raro	Hipersensibilidade
Muito raro	Anafilaxia e reações anafilactoides, choque anafilático
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Desconhecido	Hipocalcemia
Distúrbios do sistema nervoso
Comum	Dor de cabeça, tontura, disgeusia
Desconhecido	Tremor
Distúrbios oculares
Incomum	Deficiência visual
Distúrbios vasculares
Comum	Rubor
Incomum	Hipertensão
Distúrbios respiratório, torácico e mediastinal (apenas spray nasal)
Muito comum	Desconforto nasal, congestão nasal, edema nasal, espirro, rinite, secura nasal, rinite alérgica, irritação nasal, odor nasal, eritema da mucosa nasal, escoriação da mucosa
Comum	Epistaxe, sinusite, rinite ulcerativa, faringite
Incomum	Tosse
Distúrbios gastrintestinais
Comum	Náusea, diarreia, dor abdominal
Incomum	Vômito
Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo
Raro	Rash generalizado
Desconhecido	Urticária (apenas solução injetável)
Distúrbios do tecido musculoesquelético e conjuntivo
Comum	Artralgia
Incomum	Dor musculoesquelética
Distúrbios renais e urinários (apenas injetável)
Raro	Poliúria
Distúrbios gerais e condição do local de administração
Comum	Fadiga
Incomum	Sintomas semelhantes à gripe, edema facial, de extremidades e generalizado
Raro	Reação no local de injeção (apenas solução injetável), prurido

As meta-análises de estudos clínicos controlados e randomizados realizados em pacientes com osteoartrite e osteoporose demonstraram que o uso prolongado de calcitonina está associado com um pequeno aumento, mas estatisticamente significante, na incidência de neoplasias malignas em comparação com placebo. Um mecanismo para esta observação não foi identificado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

O uso concomitante de calcitonina e lítio pode levar à redução das concentrações plasmáticas de lítio. A dose de lítio deve ser ajustada.

Por ser a calcitonina de salmão um peptídeo, existe a possibilidade de reações alérgicas sistêmicas e reações do tipo alérgica, incluindo casos isolados de choque anafilático em pacientes que estejam recebendo.

As meta-análises de ensaios clínicos randomizados realizados em pacientes com osteoartrite e osteoporose demonstraram que o uso prolongado de calcitonina está associado com um pequeno aumento, mas estatisticamente significante, na incidência de neoplasias malignas em comparação com placebo. Estas meta-análises demonstraram um aumento na taxa absoluta de ocorrência de doenças malignas para os pacientes tratados com a calcitonina em comparação com o placebo a qual variou entre 0,7% e 2,36%.

Diferenças numéricas entre a calcitonina e placebo foram observadas após 6 a 12 meses de terapia. Um mecanismo para esta observação não foi identificado. Os pacientes nestes estudos clínicos foram tratados com formulação oral ou intranasal, entretanto, não se pode excluir um risco aumentado também quando a calcitonina é administrada por um longo período, por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Os benefícios para o paciente individual devem ser cuidadosamente avaliados contra os possíveis riscos.

Gravidez e lactação

Como não há experiências documentadas suficientes com calcitonina sintética de salmão em mulheres grávidas ou lactantes, o Calcitonina sintética de Salmão não deve ser administrado a esse grupo de pacientes. Estudos em animais demonstraram que calcitonina sintética de salmão não tem potencial embriotóxico e teratogênico. A calcitonina de salmão não atravessa a barreira placentária em animais. Não se sabe se a calcitonina de salmão é excretada no leite humano; portanto, não se recomenda a amamentação durante o tratamento.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

Não há dados quanto à uma potencial influência da calcitonina de salmão na fertilidade humana.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não existem dados sobre os efeitos da calcitonina sintética de salmão sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Calcitonina sintética de Salmão pode causar fadiga, tontura e distúrbios visuais que podem prejudicar a reação do paciente.

Os pacientes devem ser alertados de que esses efeitos podem ocorrer, e de que nesse caso, não devem dirigir e/ou operar máquinas.

Resultados da eficácia

Calcitonina Sintética de Salmão produz resposta biológica clínica relevante nos seres humanos após dose única, que é demonstrada por um aumento da excreção urinária de cálcio, fósforo e sódio (por diminuição da reabsorção tubular) e por um decréscimo na excreção urinária de hidroxiprolina. A administração de Calcitonina Sintética de Salmão por período prolongado por 5 anos de tratamento suprime significativamente os marcadores bioquímicos do turnover ósseo, como a C-telopeptídeo (sCTX) e as isoenzimas esqueléticas da fosfatase alcalina.

Calcitonina Sintética de Salmão Spray Nasal resulta em um aumento estatístico significativo de 1,0 - 2,0% da Densidade Mineral Óssea (DMO) na espinha lombar, isto é evidente dentro de 1 ano e permanece por até 5 anos. A DMO do quadril é preservada.

A administração de 200 UI/dia de Calcitonina Sintética de Salmão Spray Nasal resulta em um decréscimo clínico e estatístico significante de 36% em relação ao tratamento com vitamina D e cálcio (“placebo”) no risco do desenvolvimento de novas fraturas vertebrais. Adicionalmente, a incidência de múltiplas fraturas vertebrais é reduzida em 35%, também comparada à do “placebo”.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: regulador da homeostase cálcica.

Código ATC: H05B A01.

A estrutura de todas as calcitoninas apresenta 32 aminoácidos em cadeia simples, com um anel de resíduos de sete aminoácidos no N-terminal cuja sequência difere de espécie para espécie. A calcitonina de salmão é mais potente e apresenta maior duração de ação do que as calcitoninas de diversas espécies de mamíferos em função da grande afinidade aos sítios receptores de ligação.

Por inibir a via de atividade osteoclástica, é um receptor específico; a calcitonina de salmão reduz o turnover ósseo a níveis normais, em condições em que há um aumento da reabsorção óssea, como na osteoporose. A calcitonina de salmão tem apresentado também em animais e em humanos atividade analgésica, provavelmente por seu efeito direto no sistema nervoso central.

Calcitonina Sintética de Salmão produz resposta biológica clínica relevante nos seres humanos após dose única, que é demonstrada por um aumento da excreção urinária de cálcio, fósforo e sódio (por diminuição da reabsorção tubular) e por um decréscimo na excreção urinária de hidroxiprolina. A administração de Calcitonina Sintética de Salmão por período prolongado suprime significativamente os marcadores bioquímicos do turnover ósseo, como a C-telopeptídeo (sCTX) e as isoenzimas esqueléticas da fosfatase alcalina.

Calcitonina Sintética de Salmão Spray Nasal resulta em um aumento estatístico significativo de 1,0 - 2,0% da Densidade Mineral Óssea (DMO) na espinha lombar, isto é evidente dentro de 1 ano e permanece por até 5 anos. A DMO do quadril é preservada.

A administração de 200 UI/dia de Calcitonina Sintética de Salmão Spray Nasal resulta em um decréscimo clínico e estatístico significante de 36% em relação ao tratamento com vitamina D e cálcio (“placebo”) no risco do desenvolvimento de novas fraturas vertebrais. Adicionalmente a incidência de múltiplas fraturas vertebrais é reduzida em 35%, também comparada à do “placebo”.

Farmacocinética

A biodisponibilidade da calcitonina sintética de salmão referente à administração parenteral está entre 3% e 5%. A calcitonina sintética de salmão é absorvido rapidamente através da mucosa nasal e o pico da concentração plasmática é atingido na primeira hora após a administração (média em torno de 10 minutos). A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 20 minutos e não se observou evidência de acúmulo com múltiplas doses.

Doses maiores do que as recomendadas resultam em aumento nos níveis sanguíneos (mostrados por aumento na ASC), mas a biodisponibilidade relativa não é aumentada. Como acontece com outros hormônios polipeptídeos, é de pouco valor a monitoração dos níveis plasmáticos da calcitonina de salmão, pois estes não são indicativos de resposta terapêutica. Por isso, a atividade de calcitonina sintética de salmão deve ser avaliada por parâmetros de eficácia clínica.

Dados de segurança pré-clínicos

Os estudos convencionais de toxicidade, reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade foram realizados em animais de laboratório.

Administração intranasal diária por 26 semanas de um placebo contendo 0,01% de cloreto de benzalcônio ou doses altas de uma formulação de calcitonina contendo 0,01% de cloreto de benzalcônio foi bem tolerada por macacos. Não foram observadas alterações do trato respiratório relacionadas ao tratamento. Cachorros que receberam calcitonina de salmão com 0,01% de cloreto de benzalcônio diário, por administração intranasal, por 4 semanas, não revelaram qualquer achado anormal relevante na cavidade nasal e no trato respiratório superior.

Calcitonina sintética de salmão com 0,01% de cloreto de benzalcônio não alterou a frequência do movimento ciliar nasal de porquinhos-da-índia ou de pacientes com doença de Paget durante 4 semanas e 6 meses de tratamento, respectivamente.

Nos estudos de toxicidade, efeitos ínfimos são atribuídos à ação farmacológica da calcitonina de salmão. A calcitonina de salmão não apresenta potencial embriotóxico, teratogênico e mutagênico. Estudos de toxicidade e carcinogenicidade mostraram que a calcitonina de salmão aumenta a incidência de tumor pituitário em ratos expostos a doses menores que as usadas na clínica.

Entretanto, os estudos pré-clínicos, particularmente um estudo de carcinogenicidade em camundongos, em que a exposição máxima foi 7.000 vezes maior do que a dose de 200 UI e cerca de 760 vezes maior do que a dose de 50 UI administrada em seres humanos, sugeriram que a indução de tumor pituitário é específica para ratos. Os dados de segurança pré-clínicos in vivo não demonstram uma associação de tratamento de calcitonina de salmão com neoplasias malignas e não fornecem nenhuma evidência para a progressão do tumor.

Dados clínicos na administração nasal, incluindo pacientes tratados por até 24 meses em estudos com controles pareados, não mostraram nenhuma alteração pituitária. Adicionalmente, os receptores de calcitonina, na glândula pituitária humana, registraram valores reduzidos ou estiveram totalmente ausentes.

Além disso, não há relatos de eventos adversos relacionados a pacientes com tumor pituitário. Por isso, há evidências suficientes para se concluir que a indução de tumor pituitário é um evento específico para ratos, e que o tumor pituitário em ratos não tem relevância clínica no uso de calcitonina sintética de salmão.

Doença Óssea de Paget, Hipercalcemia, Osteomielite, Osteoporose