Bula do Cemiplimabe

O Cemiplimabe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma cutâneo de células escamosas metastático ou pacientes com carcinoma cutâneo de células escamosas localmente avançado que não são candidatos a cirurgia ou radioterapia curativas.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao Cemiplimabe ou a qualquer excipiente da formulação.

Preparação

• Inspecione visualmente o medicamento para material particulado e descoloração antes da administração. Cemiplimabe é uma solução límpida a levemente opalescente, incolor a amarelo pálido que pode conter vestígios de partículas translúcidas a brancas;
• Descarte o frasco-ampola se a solução estiver turva, descolorida ou contiver partículas estranhas que não sejam vestígios de partículas translúcidas a brancas;
• Não agite o frasco;
• Retire 7 mL (350 mg) do (s) frasco (s) de Cemiplimabe e transfira para uma bolsa de perfusão intravenosa (IV) contendo solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose a 5%. Misture a solução diluída por inversão suave. Não agite a solução. A concentração final da solução diluída deve estar entre 1 mg/mL e 20 mg/mL;
• Cemiplimabe é para uso único. Elimine qualquer medicamento não utilizado ou resíduos de acordo com os requisitos locais;
• Nenhum estudo de compatibilidade foi realizado. Não misture com outros medicamentos.

Administração

Cemiplimabe deve ser administrado por infusão intravenosa durante 30 minutos através de uma linha intravenosa contendo um filtro estéril, em linha ou adicional (tamanho de poro de 0,2 micron a 5 micron). Não coadministre outros medicamentos através da mesma linha de infusão.

Dosagem

A dose recomendada de Cemiplimabe é de 350 mg administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos, a cada 3 semanas, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Não são recomendadas reduções de dose. O atraso ou descontinuação da dose pode ser necessário com base na segurança e tolerabilidade individuais. As modificações recomendadas para o manejo das reações adversas são fornecidas na Tabela 2.

Tabela 2: Modificações de Tratamento Recomendadas para Reações Adversas

ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LSN: limite superior ao normal.
^a A toxicidade foi classificada de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia Comum do Instituto Nacional de Câncer para Eventos Adversos.
Versão 4.0 (NCI CTCAE v4).
^b Observado com Cemiplimabe ou com outro anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos (0 a 18 anos) não foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não é recomendado um ajuste na dose para pacientes idosos (≥ 75 anos).

Pacientes com insuficiência renal

Com base numa análise farmacocinética populacional, não é recomendado ajuste de dose para pacientes com redução da função renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Com base numa análise farmacocinética populacional, não é recomendado um ajuste na dose para pacientes com redução leve da função hepática. O Cemiplimabe não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática moderada a severa.

A seguinte classificação de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

• Muito comum ≥ 10%;
• Comum ≥ 1% e <10%;
• Incomum ≥ 0,1% e <1%;
• Raro ≥ 0,01% e <0,1%;
• Muito raro <0,01%;
• Desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).

A segurança do Cemiplimabe foi avaliada em 591 pacientes com neoplasias sólidas avançadas, incluindo 219 pacientes com CEC avançado em 2 estudos clínicos (Estudo 1423 e Estudo 1540). As reações adversas relacionadas à imunidade ocorreram em 19,8% dos pacientes tratados com o Cemiplimabe nos estudos clínicos, incluindo os graus 5 (0,7%), 4 (1,0%) e 3 (6,1%). As reações adversas relacionadas à imunidade levaram à descontinuação permanente do Cemiplimabe em 4,2% dos pacientes. As reações adversas mais comuns relacionadas com o sistema imunológico foram hipotireoidismo (7,1%), pneumonite (3,4%), reações adversas cutâneas relacionadas com o sistema imunológico (2,0%), hipertireoidismo (1,9%) e hepatite (1,9%). As reações adversas foram graves em 8,5% dos pacientes e levaram à descontinuação permanente do Cemiplimabe em 5,6% dos pacientes.

Foram reportadas reações adversas cutâneas graves (SCAR), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN), em associação com o tratamento com o Cemiplimabe.

A Lista resume a incidência de reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam Cemiplimabe.

Lista tabulada de reações adversas em pacientes com CEC metastático e localmente avançado tratados com Cemiplimabe nos estudos clínicos

Distúrbios do sistema imunológico

Comum

Reações relacionadas à infusão.

Incomum

Síndrome de Sjogren, púrpura trombocitopênica imune, vasculite.

Distúrbios endócrinos

Comum

Hipotireoidismo, hipertireodismo.

Incomum

Insuficiência adrenal, hipofisite, Diabetes Mellitus Tipo 1.

Distúrbios do sistema nervoso

Incomum

Encefalomielite paraneoplásica, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, encefalite, meningitee , síndrome de Guillain-Barre, inflamação do sistema nervoso central, neuropatia periférica, miastenia grave.

Distúrbios cardíacos

Incomum

Miocardite autoimune.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Comum

Pneumonite.

Distúrbios gastrointestinais

Muito comum

Diarreia^a.

Incomum

Estomatite.

Distúrbios hepatobiliares

Comum

Hepatites.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Muito comum

Rash^b , prurido^c.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Comum

Artrite, artralgia, dor musculoesquelética^f.

Incomum

Miosite, fraqueza muscular.

Distúrbios renais e urinários

Incomum

Nefrite.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

Muito comum

Fadiga^d.

Investigações

Comum

Aumento de alanina aminotransferase, aumento de aspartato aminotransferase, aumento da fosfatase alcalina sanguínea, aumento da creatinina sanguínea.

^a Diarreia é um termo composto que inclui diarreia e colite.
^b Rash é um termo composto que inclui exantema maculopapular, rash, dermatite, erupção cutânea generalizada, dermatite bolhosa, erupção medicamentosa, eritema, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea macular, erupção cutânea pruriginosa e reação cutânea.
^c Prurido é um termo composto que inclui prurido e prurido alérgico.
^d Fadiga é um termo composto que inclui fadiga e astenia. e Meningite é um termo composto que inclui meningite e meningite asséptica.
^f Dor musculoesquelética é um termo composto que inclui dor nas costas, dor musculoesquelética, mialgia, dor no pescoço e dor nas extremidades.

Tabela 3. Anormalidades laboratoriais de grau 3 ou 4 Piora da linha de base em ≥ 1% dos pacientes com CEC avançado que receberam Cemiplimabe no Estudo 1423 e no Estudo 1540

^† As porcentagens são baseadas no número de pacientes com pelo menos 1 valor pós-linha de base disponível para esse parâmetro.

Imunogenicidade

Como com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com Cemiplimabe. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos positivos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos para o Cemiplimabe nos estudos descritos com a incidência de anticorpos em outros estudos ou em outros produtos pode ser enganosa. Anticorpos contra o medicamento (ADA) foram testados em 398 pacientes que receberam Cemiplimabe e a incidência de ADAs emergentes do tratamento com Cemiplimabe foi de 1,3% usando um imunoensaio de ligação eletroquimioluminescente (ECL); 0,3% foram respostas persistentes da ADA. Nos pacientes que desenvolveram anticorpos anti-cemiplimabe, não houve evidência de um perfil farmacocinético alterado de Cemiplimabe.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos de interação medicamentosa com o Cemiplimabe.

Reações adversas graves e fatais relacionadas à imunidade

Cemiplimabe é um anticorpo monoclonal pertencente a uma classe de fármacos que se liga ao receptor de morte programada 1 (PD-1), e bloqueia sua interação com PD-1/PD-L1, removendo assim a inibição da resposta imune com o potencial de quebra da tolerância periférica e indução de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico. As reações adversas importantes relacionadas com o sistema imunológico listadas nesta seção podem não incluir todas as possíveis reações relacionadas ao sistema imunológico. As reações adversas relacionadas com a imunidade, que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em qualquer sistema de órgãos ou tecido. Embora as reações adversas relacionadas com o sistema imunológico se manifestem habitualmente durante o tratamento com anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1, as reações adversas relacionadas com o sistema imunológico também podem manifestar-se após a descontinuação dos anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. A identificação e o gerenciamento precoces são essenciais para garantir o uso seguro de anticorpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Os sinais e sintomas das reações adversas relacionadas com a imunidade devem ser monitorados. Avaliar as análises clínicas, incluindo testes no fígado e testes de função da tireoide, no início e periodicamente durante o tratamento. Instituir a gestão médica prontamente para incluir consultas especializadas, conforme apropriado. No geral, suspender Cemiplimabe nos casos de reações adversas relacionadas à imunidade Graus 3 e 4 e alguns Grau 2. Descontinuar Cemiplimabe permanentemente nos casos de reações adversas relacionadas à imunidade Grau 4 e alguns Grau 3. Para reações adversas relacionadas à imunidade de Grau 3 ou 4 e certas reações adversas de Grau 2, administrar corticosteroides (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) ou outro tratamento adequado até melhora para Grau 1 ou inferior, seguida da redução do corticosteroide durante um mês (vide Posologia e Modo de Usar). Considerar a administração de outros imunossupressores sistêmicos em pacientes cuja reação adversa relacionada ao sistema imunológico não é controlada com corticosteroides. Instituir terapia de reposição hormonal para endocrinopatias conforme necessário.

Pneumonite relacionada à imunidade

A pneumonite relacionada à imunidade, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia alternativa clara, incluindo casos fatais, foi observada em pacientes que receberam Cemiplimabe. Monitorar os pacientes em busca de sinais e sintomas de pneumonite. Avaliar pacientes com suspeita de pneumonite com imagem radiográfica e controlar com modificações de tratamento e corticosteroides. Administrar corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia (Grau 2) ou 2 a 4 mg/kg/dia (Grau 3 ou superior ou Grau 2 moderado recorrente) com prednisona ou equivalente, seguido de redução gradual de corticosteroide. Suspender Cemiplimabe para pneumonite moderada (Grau 2). Retomar Cemiplimabe se a pneumonite melhorar e permanecer no grau 0-1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Interromper permanentemente para pneumonite grave (Grau 3), com risco de vida (Grau 4) ou recorrente moderada (Grau 2).

Pneumonite relacionada à imunidade ocorreu em 20 (3,4%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe, incluindo 2 (0,3%) pacientes com grau 5, 1 (0,2%) paciente com grau 4, e 6 (1,7%) pacientes com pneumonite grau 3. A pneumonite relacionada à imunidade levou à descontinuação permanente de Cemiplimabe em 10 (1,7%) de 591 pacientes. Entre os 20 pacientes com pneumonite relacionada ao sistema imunológico, o tempo médio de início foi de 3,4 meses (variação de 7 dias a 18 meses) e a duração média da pneumonite foi de 20 dias (variação de 4 dias a 6,5 meses). Dezoito pacientes (3,0%) receberam altas doses de corticosteroides por uma média de 8,5 dias (intervalo: 1 dia a 5,9 meses). Resolução de pneumonite ocorreu em 13 (65,0%) dos 20 pacientes no momento do corte de dados.

Colite relacionada à imunidade

Diarreia ou colite relacionada à imunidade, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia alternativa clara, foi observada em pacientes que receberam Cemiplimabe. Monitorar os pacientes em busca de sinais e sintomas de diarreia ou colite e controlar com modificações de tratamento, agentes antidiarreicos e corticosteroides. Administrar corticosteroides em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg /dia de prednisona ou equivalente, seguido por uma redução gradual do corticosteroide para diarreia ou colite de grau 2 ou maior. Suspender Cemiplimabe para diarreia ou colite moderada ou severa (Grau 2 ou 3) até a resolução. Retomar Cemiplimabe se a diarreia ou colite melhorarem e permanecerem no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Descontinue permanentemente Cemiplimabe para diarreia severa ou com risco de vida (Grau 4) ou para diarreia ou colite severa recorrente (Grau 3).

Diarreia ou colite relacionada a imunidade ocorreu em 7 (1,2%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe incluindo 2 (0,3%) com diarreia ou colite relacionada à imunidade de Grau 3. A diarreia ou colite relacionada à imunidade levou à descontinuação permanente de Cemiplimabe em 1 (0,2%) paciente. Entre os 7 pacientes com diarreia ou colite relacionada ao sistema imunológico, o tempo médio de início foi de 3,8 meses (variação de 15 dias a 6,0 meses) e a duração média de diarreia ou colite relacionada ao sistema imunológico foi de 30 dias (variação de 4 dias a 6,0 meses). Quatro pacientes (0,7%) com diarreia ou colite relacionada ao sistema imunológico receberam altas doses de corticosteroides por uma média de 29 dias (variação de 19 dias a 2,0 meses). A resolução de diarreia ou colite relacionada ao sistema imunológico ocorreu em 3 (42,9%) dos 7 pacientes no momento do corte dos dados.

Hepatite autoimune ou imunomediada

Hepatite autoimune ou imunomediada, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia alternativa clara, incluindo casos fatais, foi observada em pacientes que receberam Cemiplimabe (vide item Reações Adversas). Monitorar os pacientes quanto a testes hepáticos anormais antes e periodicamente durante o tratamento, e controlar com as modificações do tratamento e corticosteroides. Administrar corticosteroides em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg /dia de prednisona ou equivalente, seguido por uma redução gradual de corticosteroides para Grau 2 (AST ou ALT> 3 e ≤5 x LSN ou bilirrubina total > 1,5 e ≤ 3 x LSN) ou hepatite maior. Suspender Cemiplimabe para hepatite moderada (Grau 2) até a resolução. Retomar Cemiplimabe se a hepatite melhorar e permanecer entre 0 e 1 grau após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, ou se AST ou ALT retornar à linha basal após o término da redução de corticosteroide. Descontinuar permanentemente para hepatite severa (Grau 3 com AST ou ALT > 5 x LSN ou bilirrubina total > 3 x LSN) ou com risco de vida (Grau 4).

A hepatite autoimune ou imunomediada ocorreu em 11 (1,9%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe incluindo 1 (0,2%) paciente com Grau 5, 1 (0,2%) com Grau 4 e 9 (1,7%) com hepatite autoimune ou imunomediada Grau 3. A hepatite autoimune ou imunomediada levou à descontinuação permanente de Cemiplimabe em 0,8% (5/591) dos pacientes. Entre os 11 pacientes com hepatite autoimune ou imunomediada, o tempo médio de início foi de 1,0 mês (variação de 7 dias a 4,2 meses) e a média de duração da hepatite foi de 15 dias (variação de 8 dias a 2,7 meses). Dez (1,7%) pacientes com hepatite autoimune ou imunomediada receberam altas doses de corticosteroides por uma média de 10,5 dias (variação de 2 dias a 1,9 meses). A resolução da hepatite ocorreu em 8 (72,7%) dos 11 pacientes no momento do corte dos dados.

Endocrinopatias autoimunes ou imunomediadas

Endocrinopatias autoimunes ou imunomediadas foram observadas em pacientes que receberam Cemiplimabe.

Distúrbios da tireoide (hipotireoidismo/hipertireoidismo)

Distúrbios da tireoide autoimunes ou imunomediadas foram observados em pacientes que receberam Cemiplimabe. Os distúrbios da tireoide podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Monitorar os pacientes quanto a alterações na função tireoidiana no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado com base na avaliação clínica. Controlar os pacientes com terapia de reposição hormonal (se indicado) e modificações de tratamento. Inicie o tratamento médico para o controle do hipertireoidismo. Suspender Cemiplimabe para distúrbios da tireoide severos (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retomar Cemiplimabe quando os distúrbios da tireoide retornarem ao Grau 0 a 1 ou se estiver clinicamente estável.

Hipotireoidismo

Hipotireoidismo ocorreu em 42 (7,1%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe, incluindo 1 (0,2%) paciente com hipotireoidismo de grau 3. Nenhum paciente interrompeu Cemiplimabe devido a hipotireoidismo. Entre os 32 pacientes com hipotireoidismo autoimune ou imunomediado, a média do tempo até o início foi de 4,2 meses (variação: 15 dias a 18,9 meses).

Hipertireoidismo

Hipertireoidismo ocorreu em 11 (1,9%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe, incluindo 1 (0,2%) paciente com hipertireoidismo de Grau 3. Nenhum paciente interrompeu Cemiplimabe devido ao hipertireoidismo. Entre os 11 pacientes com hipertireoidismo, o tempo médio de início foi de 1,9 meses (variação: 28 dias a 14,8 meses).

Hipofisite

A hipofisite autoimune ou imunomediada foi observada em pacientes que receberam Cemiplimabe. Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipofisite e controlar com modificações do tratamento, corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguidos de redução gradual de corticosteroides e reposição hormonal, conforme indicado clinicamente. Suspender Cemiplimabe para moderada (Grau 2), severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retomar Cemiplimabe se a hipofisite melhorar e permanecer no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente ou se estiver clinicamente estável.

A hipofisite autoimune ou imunomediada ocorreu em 1 (0,2%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe. O evento foi hipofisite de grau 3.

Insuficiência Adrenal

Insuficiência adrenal tem sido observada em pacientes que recebem Cemiplimabe. Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de insuficiência adrenal durante e após o tratamento e administrar com modificações de tratamento, corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg /dia de prednisona ou equivalente, seguidos de redução gradual de corticosteroides e reposição hormonal, conforme indicação clínica. Suspender Cemiplimabe para moderada (Grau 2), severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Retomar Cemiplimabe se a insuficiência adrenal melhorar e permanecer entre 0 e 1 grau após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente ou se estiver clinicamente estável.

Insuficiência adrenal ocorreu em 3 (0,5%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe incluindo 1 (0,2%) paciente com insuficiência adrenal Grau 3. A insuficiência adrenal não levou à descontinuação permanente de Cemiplimabe em nenhum paciente. Entre os 3 pacientes com insuficiência adrenal, o tempo médio de início foi de 11,5 meses (variação: 10,4 meses a 12,3 meses). Um dos três pacientes foi tratado com corticosteroides sistêmicos.

Diabetes Mellitus Tipo 1

Diabetes mellitus do tipo 1 autoimune, incluindo cetoacidose diabética, foi observado em pacientes que receberam Cemiplimabe. Monitorar os pacientes quanto a hiperglicemia e sinais e sintomas de diabetes e controle com antihiperglicemiantes orais ou modificações no tratamento da insulina. Suspender Cemiplimabe e administrar antihiperglicemiantes ou insulina em pacientes com hiperglicemia severa ou com risco de vida (Grau ≥ 3). Retomar Cemiplimabe quando o controle metabólico é obtido com reposição de insulina ou anti-hiperglicêmicos.

Diabetes mellitus tipo 1 sem uma etiologia alternativa ocorreu em 4 (0,7%) de 591 pacientes, incluindo 3 (0,5%) pacientes com Grau 4, e 1 (0,2%) pacientes com hiperglicemia de Grau 3. O diabetes mellitus tipo 1 levou à descontinuação permanente de Cemiplimabe em 1 paciente. Entre os 4 pacientes com diabetes mellitus tipo 1, o tempo médio de início foi de 2,3 meses (variação: 28 dias a 6,2 meses).

Reações adversas cutâneas imunomediadas

Reações adversas cutâneas imunomediadas, definidas como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia clara, incluindo erupção cutânea, eritema multiforme, penfigoide e síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) / necrólise epidérmica tóxica (NET) (alguns casos com desfecho fatal) tem sido observadas (vide item Reações Adversas). Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de suspeita de reações cutâneas severas e excluir outras causas. Administrar pacientes com modificações de tratamento e corticosteroides em uma dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguido por uma redução gradual do corticoide para reação adversa cutânea Grau 2 com duração maior que 1 semana, severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). Suspender Cemiplimabepara Grau 2 com duração maior que 1 semana ou reação adversa cutânea grave (Grau 3). Retomar se a reação adversa cutânea melhorar e permanecer no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Para sintomas ou sinais de SSJ ou NET, suspender Cemiplimabe e encaminhar o paciente para atendimento especializado para avaliação e tratamento. Descontinuar permanentemente Cemiplimabe para reação adversa cutânea com risco de vida (Grau 4) ou se SJS ou NET for confirmado.

Casos de SSJ/NET/estomatite, incluindo NET fatal, ocorreram após 1 dose de Cemiplimabe em pacientes com exposição prévia ao idelalisibe, que participavam de um ensaio clínico avaliando Cemiplimabe no Linfoma Não-Hodgkin (LNH) e que tiverem recente exposição a sulfa contendo antibióticos. Administre os pacientes imediatamente com modificações de tratamento e corticosteroides conforme descrito acima.

As reações adversas cutâneas imunitárias ocorreram em 12 (2,0%) dos 591 doentes que receberam Cemiplimabe incluindo 6 (1,0%) com Grau 3. As reações adversas cutâneas relacionadas com a imunidade levaram à descontinuação permanente de Cemiplimabe em 2 pacientes (0,3%). Entre os 12 pacientes com reações adversas da pele relacionadas ao sistema imunológico, o tempo médio de início foi de 1,5 mês (variação de 2 dias a 10,9 meses) e a duração média foi de 2,7 meses (variação de 14 dias a 9,2 meses). Nove doentes (1,5%) com reações adversas cutâneas imunitárias receberam altas doses de corticosteroides durante uma média de 16 dias (intervalo: 7 dias a 2,6 meses). A resolução ocorreu em 6 (50%) dos 12 pacientes no momento do corte dos dados.

Nefrite imunomediada

A nefrite imunomediada, definida como requerendo o uso de corticosteroides sem etiologia alternativa clara, foi observada em pacientes que recebem Cemiplimabe (vide item Posologia e modo de usar). Monitorar os pacientes quanto a alterações na função renal. Controlar os pacientes com modificações de tratamento e corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguido de redução gradual de corticosteroide. Suspender Cemiplimabe para Grau 2. Retomar Cemiplimabe se a nefrite melhorar e permanecer na Grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Interromper permanentemente para nefrite severa (Grau 3) ou com risco de vida (Grau 4). 

A nefrite imunomediada ocorreu em 3 (0,5%) dos 591 pacientes que receberam Cemiplimabe, incluindo 2 (0,3%) pacientes com nefrite imunomediada de Grau 3. A nefrite imunomediada levou à descontinuação permanente de Cemiplimabe em 1 (0,2%) paciente. Entre os 3 pacientes com nefrite imunomediada, o tempo médio de início foi de 1,8 meses (variação: 29 dias a 4,1 meses) e a duração média da nefrite foi de 18 dias (variação de 9 dias a 29 dias). Dois (0,3%) pacientes com nefrite imunomediada receberam altas doses de corticosteroides por uma média de 1,5 meses (variação: 16 dias a 2,6 meses). A resolução da nefrite ocorreu em todos os 3 pacientes no momento do corte dos dados.

Outras reações adversas relacionadas à imunidade

Foram observadas reações adversas relacionadas à imunidade severas e fatais com o uso de Cemiplimabe (vide item Reações Adversas). Essas reações relacionadas à imunidade podem envolver qualquer sistema orgânico. A maioria das reações relacionadas ao sistema imunológico se manifesta inicialmente durante o tratamento com Cemiplimabe, entretanto, reações adversas relacionadas ao sistema imunológico podem ocorrer após a descontinuação de Cemiplimabe.

Para suspeitas de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, avaliar para confirmar uma reação adversa relacionada ao sistema imunológico e para excluir outras causas. Gerenciar com modificações de tratamento, terapia de reposição hormonal (se clinicamente indicado) e corticosteroides. Dependendo da gravidade da reação adversa, suspender ou descontinuar permanentemente Cemiplimabe, administrar corticosteroides na dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente e, se apropriado, iniciar a terapia de reposição hormonal. Após a melhoria do Grau 1 ou menos, inicie a redução gradual de corticosteroide. Retomar o tratamento com Cemiplimabe se outra reação adversa relacionada ao sistema imunológico melhorar e permanecer no grau 0 a 1 após redução gradual de corticosteroide para menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Descontinuar permanentemente Cemiplimabe para reações adversas potencialmente fatais (excluindo endocrinopatias), ou reação adversa imune recorrente severa (Grau 3), ou reação adversa relacionada à imunidade persistente Grau 2 ou 3 com duração de 12 semanas ou mais (excluindo endocrinopatias), ou incapacidade de reduzir a dose de corticosteroides para 10 mg ou menos de prednisona ou equivalente por dia dentro de 12 semanas.

As seguintes reações adversas clinicamente significativas, relacionadas com a imunidade, ocorreram com uma incidência inferior a 1% dos 5591 pacientes tratados com Cemiplimabe

Os eventos foram de grau 3 ou menor a menos que afirmado o contrário.

Distúrbios do sistema nervoso

Meningite^a , encefalomielite paraneoplásica (Grau 5), síndrome de Guillain-Barre.

Inflamação do sistema nervoso central

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, encefalite^b , miastenia grave.

Distúrbios cardíacos

Miocardite autoimune.

Distúrbios do sistema imunológico

Púrpura trombocitopênica imune.

Distúrbios vasculares

Vasculite.

Distúrbios musculosqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Mialgia, artrite^c , síndrome de Sjögren, miosite.

^a inclui meningite e meningite asséptica.
^b inclui encefalite e encefalite não infecciosa.
^c inclui artrite e poliartrite.

Reações Relacionadas à Infusão

Cemiplimabe pode causar reações severas ou potencialmente fatais relacionadas à infusão (ver item Reações Adversas). Monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de reações relacionadas à infusão e controlar com modificações de tratamento e corticosteroides. Interromper ou retardar a taxa de infusão para reações relacionadas à infusão leve ou moderada. Pare a perfusão e descontinue permanentemente Cemiplimabe para reações severas relacionadas com a perfusão (Grau 3) ou potencialmente fatais (Grau 4).

Reações relacionadas à ocorreram em 9,0 % (53/591) dos pacientes tratados com Cemiplimabe incluindo 1 (0,2%) paciente com reação relacionada à infusão de Grau 3. A reação relacionada à infusão levou à descontinuação permanente do Cemiplimabe em 2 (0,3%) pacientes. Os sintomas mais comuns da reação relacionada à infusão foram náusea, pirexia, vômitos, dor abdominal, calafrios e rubor. Todos os pacientes recuperaram-se das reações relacionadas à infusão.

Gravidez e lactação

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Cemiplimabe em mulheres grávidas. O bloqueio da sinalização PD-1 / PD-L1 foi demonstrado em modelos murinos de gravidez para interromper a tolerância ao feto e resultar em um aumento na perda fetal. Não foram realizados estudos de reprodução animal com o Cemiplimabe.

Sabe-se que a IgG4 humana atravessa a barreira placentária e o Cemiplimabe é uma IgG4; portanto, o Cemiplimabe tem o potencial de ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. O Cemiplimabe não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes, a menos que o benefício clínico compense o potencial risco. Deve utilizar-se contracepção eficaz durante o tratamento com o Cemiplimabe e durante pelo menos 4 meses após a última dose de Cemiplimabe.

Não se sabe se o Cemiplimabe é secretado no leite humano. Sabe-se que os anticorpos (incluindo IgG4) são secretados no leite humano. O risco para os recém-nascidos / lactentes não pode ser excluído.

Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com o Cemiplimabe, tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Não há informações sobre a presença de Cemiplimabe no leite humano ou seus efeitos sobre a criança amamentada ou sobre a produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças amamentadas, aconselhe-se às mulheres a não amamentarem durante o tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de Cemiplimabe.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Potencial reprodutivo em homens e mulheres

Não há dados clínicos disponíveis sobre os possíveis efeitos do Cemiplimabe na fertilidade. Não foram observados efeitos nos parâmetros de avaliação da fertilidade ou nos órgãos reprodutores masculinos e femininos num estudo de avaliação de fertilidade de 3 semanas com doses repetidas, com macacos cynomolgus sexualmente maduros.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não é conhecido se o Cemiplimabe tem alguma influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Fadiga foi relatada após o tratamento com o Cemiplimabe.

Atenção diabéticos: este medicamento contém açúcar.

 Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de Cemiplimabe em pacientes com carcinoma cutâneo de células escamosas (também denominado Carcinoma Espinocelular - CEC) metastático (nodal ou distante) ou carcinoma cutâneo de células escamosas (CEC) localmente avançado que não eram candidatos a cirurgia foram estudadas em um estudo clínico prospectivos, Estudo 1540. O estudo 1540 foi um estudo fase II, multicêntrico, aberto que incluiu 193 pacientes com CEC metastático ou CEC localmente avançado no momento do corte de dados em 30 de junho de 2018, com um tempo médio de acompanhamento de 7,4 meses.

Dados de eficácia de suporte foram obtidos em um estudo fase I, multicêntrico, aberto (Estudo 1423) em pacientes com tumores sólidos, dentre os quais os pacientes com CEC (n = 26) que se enquadraram na definição de CEC avançado utilizado no estudo pivotal (corte de dados em 30 de junho de 2018). Com uma duração média de acompanhamento de 13,3 meses (intervalo: 1,1-21,0 meses), a taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada por revisão central independente foi de 50% (13 respostas de 26 pacientes) e o Intervalo de Confiança de 95% foi de 29,9-70,1%. A duração mediana estimada da resposta foi de 20,3 meses e a variação observada foi de 1,0 a 20,3 meses. A duração da resposta foi ≥ 6 meses para 84,6% dos pacientes (11 dos 13 respondedores).

Ambos os estudos excluíram pacientes com doença autoimune que necessitaram de terapia sistêmica com agentes imunossupressores dentro de 5 anos; história de transplante de órgão sólido; história de pneumotite dentro de 5 anos, tratamento prévio com anti-PD-1 / PD-L1 ou outra terapia inibidora de checkpoints imunológicos; infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C; metástase cerebral ou escore de desempenho ECOG ≥ 2.

No Estudo 1540, os pacientes receberam Cemiplimabe até progressão inequívoca da doença, toxicidade inaceitável ou conclusão do tratamento planejado (3 mg/kg a cada 2 semanas durante 96 semanas ou 350 mg a cada 3 semanas durante 54 semanas). Os pacientes poderiam continuar o tratamento além da progressão inicial, a critério do investigador. Se os pacientes com doença localmente avançada apresentassem resposta suficiente ao tratamento, a cirurgia com intenção curativa era permitida. As avaliações da resposta tumoral foram realizadas a cada 8 ou 9 semanas (para pacientes que receberam 3 mg/kg a cada 2 semanas ou 350 mg a cada 3 semanas, respectivamente). O desfecho primário do Estudo 1540 foi confirmado - taxa de resposta objetiva (TRO), conforme avaliado por revisão central independente (RCI). Para pacientes com CEC metastático sem lesões alvo visíveis externamente, a TRO foi determinada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1). Para pacientes com lesões alvo externamente visíveis (CEC localmente avançado e CEC metastático), a TRO foi determinada por um endpoint composto que integrou as avaliações de RCI de dados radiológicos (RECIST 1.1) e fotografia médica digital (critérios da OMS). O desfecho secundário principal foi a duração da resposta (DR). Outros desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), taxa de resposta completa (TRC) e mudança nas pontuações nos resultados relatados pelos pacientes no Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia de Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC).

Os resultados são apresentados dos 167 pacientes do Estudo 1540. Destes 167 pacientes, 103 eram CEC metastático e 64 eram CEC localmente avançado com uma idade média de 72 anos (variação: 38 a 96). Sessenta e cinco (38,9%) pacientes tinham 75 anos ou mais, 60 pacientes (35,9%) tinham de 65 a menos de 75 anos, e 42 pacientes (25,1%) tinham menos de 65 anos. Um total de 139 (83,2%) pacientes eram do sexo masculino e 162 (97%) eram brancos; o escore de desempenho do ECOG foi 0 (46,1%) ou 1 (53,9%). Trinta e seis e meio por cento (36,5%) dos pacientes havia recebido pelo menos uma terapia sistêmica anticâncer anterior, 91% dos pacientes haviam recebido cirurgia prévia relacionada ao câncer e 69,5% dos pacientes haviam recebido radioterapia prévia. Entre os pacientes com CEC metastático, 75,7% tinham metástases à distância e 23,3% tinham apenas metástases nodais.

Os resultados de eficácia do Estudo 1540 estão apresentados na Tabela 1 e Figura 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia (Estudo 1540) - CEC metastático, CEC localmente avançado e CEC combinado.

IC: intervalo de confiança; NA: não alcançado.
+: indica em andamento na última avaliação com 3 ou mais avaliações.
^a Inclui apenas pacientes com cicatrização completa do comprometimento cutâneo prévio; pacientes com CEC localmente avançado no Estudo 1540 necessitaram de biópsia para confirmar a resposta completa.
^b Nos grupos metastático e localmente avançado, a duração média de acompanhamento foi de 9,0 e 8,8 meses, respectivamente.

Figura 1: Alteração percentual da lesão alvo da linha de base*

* Baseado nos critérios RECIST 1.1 ou OMS, cada linha representa a mudança individual do paciente na lesão alvo em 87 dos 108 pacientes que tiveram pelo menos uma avaliação tumoral avaliável.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Agente antineoplásico. Anticorpo monoclonal.

O Cemiplimabe é um anticorpo monoclonal recombinante humano imunoglobulina G4 (IgG4) que se liga à PD-1 e bloqueia sua interação com PD-L1 e PD-L2, contrariando a inibição mediada pela PD-1 da resposta imune, incluindo a resposta imune antitumoral. Em modelos de tumor de ratos singênicos o bloqueio da atividade de PD-1 resultou na diminuição do crescimento do tumor.

A ligação de PD-L1 e PD-L2, à PD-1 nas células T, inibe a proliferação de células T e a produção de citocinas. Esta via pode contribuir para a inibição da vigilância imune ativa das células T dos tumores.

O Cemiplimabe é produzido por tecnologia de DNA recombinante em cultura de suspensão de células de ovário de hamster chinês (CHO).

A maioria dos pacientes que recebeu Cemiplimabe teve redução das lesões alvo, com relação ao valor basal de 20 a 100%.

Propriedades farmacocinéticas

As concentrações de Cemiplimabe foram coletados em 505 pacientes com vários tumores sólidos, incluindo 135 pacientes com CEC (carcinoma espinocelular), que receberam o Cemiplimabe. Com base no mecanismo de ação descrito e na ligação ao checkpoint (PD-1), seria de se esperar uma cinética não linear do Cemiplimabe mediada pelo alvo. Nos regimes de dosagem de 1 mg/kg a 10mg/kg a cada 2 semanas e incluindo 350 mg a cada 3 semanas, a farmacocinética do Cemiplimabe foi linear e proporcional à dose, sugerindo saturação da via mediada pelo alvo durante o intervalo de dosagem.

A exposição semelhante de Cemiplimabe no soro é alcançada com as doses de 350 mg a cada 3 semanas e 3 mg / kg a cada 2 semanas. Com 350 mg a cada 3 semanas, os valores da concentração mediana em estado estacionário do Cemiplimabe variou entre C_máx de 166 mg/L e um desvio de 59 mg/L. A exposição no estado estacionário é alcançada após aproximadamente 4 meses de tratamento.

Distribuição

O Cemiplimabe é distribuído principalmente no sistema vascular com um volume de distribuição no estado estacionário de 5,2 L.

Eliminação

A depuração do Cemiplimabe é linear nas doses de 1 mg/kg a 10 mg/kg a cada duas semanas. A depuração de Cemiplimabe após a primeira dose é de aproximadamente 0,33L/dia. A depuração total de Cemiplimabe parece diminuir em aproximadamente 35% ao longo do tempo, resultando em uma depuração estacionária (CLSS) de 0,21L/dia; a diminuição do CL não é considerada clinicamente relevante. A meia-vida do intervalo de dosagem no estado estacionário é de 19,2 dias.

Populações especiais

Uma análise farmacocinética populacional sugere que os seguintes fatores não têm efeito clinicamente significativo na exposição do Cemiplimabe: idade, sexo, peso corporal, raça, tipo de câncer, carga tumoral, nível de albumina, insuficiência hepática leve e comprometimento renal.

Uso geriátrico

Dos 219 pacientes com CEC metastático e CEC localmente avançado tratados com Cemiplimabe, 25,1% (55/219) tinham menos de 65 anos, 34,2% (75/219) tinham de 65 a menos de 75 anos e 40,6% (89/219) tinham 75 anos. As incidências de eventos adversos totais foram geralmente consistentes em todos os grupos etários.

Nos 167 pacientes avaliados para eficácia, a taxa de resposta objetiva (95% IC) foi de 42,9% (27,7%, 59%) em pacientes com menos de 65 anos, 48,3% (35,2%, 61,6%) em pacientes que tinham de 65 a menos de 75 anos, e 43,1% (30,8%, 56,0%) em pacientes com 75 anos ou mais.

Insuficiência renal

O efeito do comprometimento renal sobre a exposição de Cemiplimabe foi avaliado por uma análise farmacocinética populacional em doentes com insuficiência renal leve (CLcr 60 a 89 ml / min; n = 177), moderada (CLcr 30 a <60 ml / min; n = 83), ou severa (CLcr <30 mL / min; n = 4). Não foram encontradas diferenças clinicamente importantes na exposição de Cemiplimabe entre pacientes com insuficiência renal e pacientes com função renal normal.

Insuficiência hepática

O efeito do comprometimento hepático na exposição de Cemiplimabe foi avaliado pela análise farmacocinética populacional em doentes (n = 5) com insuficiência hepática leve (bilirrubina total [BT] superior a 1,0 a 1,5 vezes o limite superior normal [LSN] e qualquer AST); não foram encontradas diferenças clinicamente importantes na exposição de Cemiplimabe entre pacientes com insuficiência hepática leve e pacientes com função hepática normal. Cemiplimabe não foi estudado em doentes com insuficiência hepática moderada ou severa.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia Animal e / ou Farmacologia

A segurança do Cemiplimabe foi avaliada em estudos de toxicidade de dose repetida de 1 mês e 6 meses em macacos cynomolgus. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) foi a dose mais elevada administrada nestes estudos (50 mg / kg / semana).

Em modelos animais, a inibição da sinalização PD-L1/PD-1 aumentou a severidade de algumas infecções e aumentou as respostas inflamatórias. Camundongos knockout de PD-1 infectados com M. tuberculosis exibiram acentuada diminuição da sobrevida em comparação com controles do tipo selvagem, que se correlacionaram com o aumento da proliferação bacteriana e respostas inflamatórias nestes animais. Camundongos e camundongos knockout para PD-L1 e PD-1 que receberam anticorpo bloqueador de PD-L1 também mostraram diminuição da sobrevida após infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade

Nenhum estudo foi realizado para testar o potencial do Cemiplimabe quanto à carcinogenicidade ou genotoxicidade. Em um estudo de avaliação de fertilidade de dose repetida de 3 meses com macacos cynomolgus sexualmente maduros na dose mais elevada testada (50 mg / kg / semana), não foram observados efeitos relacionados com o Cemiplimabe nos parâmetros de avaliação da fertilidade (ciclo menstrual, análise de sémen ou medidas testiculares) ou em órgãos reprodutivos masculinos ou femininos.

Teratogenicidade

Estudos de reprodução animal não foram realizados com o Cemiplimabe.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Libtayo^®.