Resultados de eficácia
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
O zuclopentixol tem baixa toxicidade aguda.
Toxicidade Crônica
Em estudos de toxicidade crônica não foram encontradas alterações preocupantes para o uso terapêutico do zuclopentixol.
Toxicidade na reprodução
Num estudo de terceira geração em ratos um atraso no acasalamento foi observado. Uma vez acasalados, não houve efeito sobre a fertilidade. Em um experimento onde zuclopentixol foi administrado através da alimentação, o desempenho do acasalamento foi comprometido e observou-se redução na taxa de concepção.
Estudos na reprodução animal não demonstraram evidência de efeitos embriotóxicos ou teratogênicos. Em um estudo peri/ pós-natal em ratos, doses de 5 e 15 mg/ kg/ dia resultaram em um aumento de natimortos, redução da sobrevivência das crias e atraso no desenvolvimento dos filhotes. O significado clínico destes resultados não é claro e é possível que o efeito sobre os filhotes tenha sido devido à negligência maternal das ratas que foram expostas a doses do zuclopentixol.
Mutagenicidade e carcinogenicidade
O zuclopentixol não tem potencial mutagênico ou cancerígeno. Em um estudo oncogênico em ratos com 30 mg/kg/dia durante dois anos (dose superior) resultou em ligeiro aumento (não estatístico) na incidência de adenocarcinomas mamários, adenomas de ilhotas pancreáticas, carcinoma em mulheres e carcinomas da tiróide parafoliculares.
O pequeno aumento na incidência destes tumores é um achado comum para os antagonistas D2, que aumentam a secreção da prolactina quando administrados nos ratos. As diferenças fisiológicas entre ratos e seres humanos em relação à prolactina tornam a relevância clínica destes resultados obscuros, mas admite-se como não sendo um risco oncogênico para humanos.
Eficácia clínica e segurança
Em uso clínico, o zuclopentixol é destinado ao tratamento das psicoses agudas e crônicas e para o manejo de pacientes com deficiência mental com comportamento hiperativo e perturbador.
Além de causar uma redução significativa ou eliminação completa dos sintomas nucleares da esquizofrenia, como alucinações e delírios, o zuclopentixol também tem um forte efeito sobre os sintomas comportamentais, tais como hostilidade, desconfiança, agitação e agressividade.
O zuclopentixol induz uma sedação transitória dose-dependente. No entanto, uma sedação inicial é geralmente vantajosa na fase aguda da psicose, uma vez que acalma o paciente no período anterior ao início do efeito antipsicótico. Tolerância ao efeito sedativo inespecífico se desenvolve rapidamente.
Eficácia
Esquizofrenia (aguda e crônica) e mania
Em um estudo de 8 semanas de duração, em pacientes internados com psicose aguda ou reagudização de psicose crônica, comparou-se os efeitos do tratamento com zuclopentixol ao com o haloperidol, ambos em doses flexíveis e por via oral. A dose média na semana 4 foi de 33,5 mg/dia do zuclopentixol e de 10,3 mg/dia do haloperidol.
As medidas de eficácia incluíram a escala de Impressão Clínica Global (CGI), a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS) de 16 itens e a escala do Comitê de estudos Clínicos de avaliação de avaliação de efeitos adversos (UKU), e as avaliações ocorreram no início e nas semanas 1, 2, 4, 6 e 8 (ou na ocasião da alta, caso ocorresse antes de 8 semanas). Ambos tratamentos se mostraram eficazes e estiveram associados a diminuições significativas das pontuações nas escalas utilizadas.
Em pacientes esquizofrênicos crônicos internados, um estudo de 12 semanas de duração comparou a eficácia antipsicótica e a incidência de efeitos adversos entre o zuclopentixol (10 a 75 mg/dia; dose média ao final de 40 mg/dia) e o haloperidol oral (2 a 24 mg/dia; dose média ao final de 10 mg/dia). As avaliações foram realizadas nas semanas 0, 2, 4, 8 e 12 (medidas de eficácia: BPRS, Escala de Observação da Enfermagem da Evolução de Pacientes Internados (NOSIE-30), CGI e avaliação de efeitos adversos). Ambos grupos de tratamento apresentaram diminuição significativa da pontuação total da BPRS e, da semana 2 adiante, do fator “Alteração do Pensamento”.
Na semana 4, o resultado do tratamento com o zuclopentixol foi estatisticamente superior ao com o haloperidol no fator “Alteração do Pensamento” da BPRS (32% versus 16%; p < 0,05) e, na semana 12, na diminuição na pontuação do item “Depressão” da Nosie-30 (p < 0,05). Houve uma tendência a favor do zuclopentixol em relação à frequência e a intensidade dos efeitos adversos.
A eficácia e a tolerabilidade do zuclopentixol (25 a 150 mg/dia) em pacientes com psicose funcional (incluiu pacientes com esquizofrenia aguda, transtorno esquizo-afetivo, psicose puerperal, estado paranóide e mania), foram avaliadas em um estudo por um período máximo de 13 semanas ou até a obtenção de uma resposta satisfatória. As medidas de eficácia, aplicadas semanalmente, foram a Escala de Mania de Bech-Rafaelsen (BRMS), a BPRS e a CGI.
Diminuições significativas na BRMS e BPRS ocorreram da semana 1 adiante. Na semana 3 o índice de resposta foi de 65% que subiu para 87,5% na semana 4. Os efeitos adversos foram transitórios e a medicação bem tolerada. Um outro estudo também avaliou a eficácia e a tolerabilidade do zuclopentixol (10 a 150 mg/dia) em pacientes com quadros psicóticos agudos (incluiu pacientes com esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, psicose paranóide e hipomania/mania) por 10 semanas. As medidas de eficácia foram a CGI, a BPRS e avaliação de efeitos adversos.
A dose média de zuclopentixol usada pelos pacientes que responderam bem ao tratamento foi de 20 a 55 mg/dia. O índice de resposta para os pacientes com esquizofrenia ou transtornos semelhantes foi de 70% e para os com hipomania/mania foi de 69%. A maior incidência de efeitos adversos ocorreu nas 2 primeiras semanas de tratamento. Os EA foram, na sua maioria, leves. Apenas 1 paciente abandonou o estudo por causa de EA.
Características farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O zuclopentixol é um neuroléptico do grupo dos tioxantenos.
O efeito dos neurolépticos antipsicóticos está relacionado com o bloqueio dos receptores da dopamina, mas possivelmente há uma contribuição do bloqueio dos receptores 5-HT (5-hidroxitriptamina). In vitro, o zuclopentixol tem alta afinidade para os receptores de dopamina D1 e D2, por receptores alfa-1-adrenérgicos e receptores 5-HT2, mas não tem afinidade para receptores colinérgicos muscarínicos. Tem fraca afinidade pelo receptor histaminérgico (H1) e nenhuma afinidade bloqueadora de alfa-2-adrenoreceptores.
In vivo, a afinidade com os sítios de ligação D2 é maior em relação à afinidade aos receptores D1. O zuclopentixol provou ser um potente neuroléptico em todos os estudos conduzidos para verificar a atividade neuroléptica (bloqueador de receptor de dopamina). A correlação é encontrada em modelos de teste in vivo, a afinidade para os sítios de ligação da dopamina D2 in vitro e a média, em doses diárias antipsicóticas.
A inibição da atividade locomotora e do prolongamento do tempo de sono induzido por álcool e barbitúricos indica uma ação sedativa de zuclopentixol.
Como a maioria dos outros neurolépticos, o zuclopentixol aumenta os níveis de prolactina sérica.
Propriedades farmacocinética
Absorção
A administração oral resultados dos níveis séricos máximos em cerca de 4 horas. O zuclopentixol pode ser tomado independentemente da ingestão de alimentos. A biodisponibilidade oral é cerca de 44%.
Distribuição
O volume de distribuição aparente (Vd)β é cerca de 20 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 98-99%.
Biotransformação
O metabolismo do zuclopentixol ocorre através de três rotas principais: sulfoxidação, N-dealquilação da cadeia lateral e conjugação com ácido glicurônico. Os metabólitos são desprovidos de atividade psicofarmacológica. O zuclopentixol é dominante em relação aos metabolitos no cérebro e em outros tecidos.
Eliminação
A meia-vida (T 1⁄2 β) do zuclopentixol é de cerca de 20 horas e a depuração sistêmica média (Cls) é de aproximadamente 0,86 l/min.
O zuclopentixol é excretado principalmente nas fezes, mas também (cerca de 10%) pela urina. Apenas 0,1% da dose é excretada inalterada pela urina, o que significa que a carga da droga nos rins é insignificante.
O zuclopentixol é excretado em pequenas quantidades no leite materno. Em estado estacionário, a razão leite/plasma em mulheres tratadas por via oral ou com o decanoato é de aproximadamente 0,29.
Linearidade
A cinética é linear. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são atingidos em cerca de 3-5 dias. A média do nível plasmático mínimo no estado estacionário correspondente a 20 mg de zuclopentixol oral uma vez ao dia foi de aproximadamente 25 nmol/l.
Idosos
Os parâmetros farmacocinéticos são amplamente independentes da idade dos pacientes.
Função renal reduzida
Com base nas características acima descritas em relação à eliminação, é razoável supor que a função renal reduzida não seja capaz de influenciar os níveis séricos do fármaco.
Função hepática reduzida
Não há dados disponíveis.
Poliformismo
Uma investigação in vivo demonstrou que algumas partes do metabolismo estão sujeitas ao polimorfismo genético da oxidação debrisoquina/esparteína (CYP2D6).
Relação farmacocinética/farmacodinâmica
A concentração sérica mínima (ou seja, a concentração medida imediatamente antes da administração de uma dose) de 2,8-12 ng / ml (7-30 nmol / l) é sugerida como guia para o tratamento de manutenção de pacientes esquizofrênicos com grau baixo-moderado da doença.
Início de ação
Após a administração oral, o zuclopentixol atinge a sua concentração máxima em torno de 4 horas (2-12h). Os comprimidos do zuclopentixol deverão ser administrados em intervalos de, no máximo, 24 horas. Para a observação de melhora clínica significativa de quadros psicóticos agudos serão necessários dias ou semanas, dependendo da intensidade do quadro clínico e da dose utilizada.
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