Bula do Cloridrato de Tizanidina

Cloridrato de Tizanidina está indicado no tratamento de:

Espasmo muscular doloroso

• Associado a distúrbios estáticos e funcionais da coluna (síndromes cervical e lombar);
• Após cirurgia, como por exemplo, de hérnia de disco intervertebral ou de osteoartrite do quadril.

Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos

• Esclerose múltipla, mielopatia crônica, doenças degenerativas da medula espinhal, acidentes cerebrovasculares e paralisia cerebral.

O Cloridrato de Tizanidina é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida ó Cloridrato de Tizanidina ou a qualquer um dos excipientes. É também contraindicado na disfunção hepática grave. O uso concomitante de Cloridrato de Tizanidina com inibidores fortes da CYP1A2, como a fluvoxamina ou o ciprofloxacino é contraindicado

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com disfunção hepática grave.

O Cloridrato de Tizanidina deve ser usado por via oral.

O Cloridrato de Tizanidina possui janela terapêutica estreita e alta variabilidade interpaciente devido às concentrações plasmáticas de tizanidina, o que torna importante o ajuste de dose de acordo com a necessidade do paciente.

Uma baixa dose inicial de 2 mg, três vezes ao dia, pode minimizar o risco de reações adversas. O aumento de dose deve ser ajustado cuidadosamente de acordo com as necessidades individuais do paciente. Cloridrato de Tizanidina pode ser tomado com ou sem alimentos.

Para alívio dos espasmos musculares dolorosos

A dose usual é de 2 a 4 mg, três vezes ao dia. Em casos graves, uma dose adicional de 2 mg ou 4 mg pode ser tomada, preferencialmente à noite para minimizar a sedação.

Espasticidade decorrente de distúrbios neurológicos

A dose diária inicial não deve exceder 6 mg, dividida em três doses, podendo ser aumentada gradativamente de 2 mg a 4 mg, em intervalos de 3 a 4 dias ou semanalmente. Geralmente, obtém-se resposta terapêutica ótima com dose diária entre 12 e 24 mg, administradas em 3 ou 4 doses, em intervalos iguais. Não se deve exceder a dose diária de 36 mg.

População especial

Pacientes pediátricos

Como a experiência em pacientes abaixo de 18 anos de idade é limitada, não se recomenda o uso de Cloridrato de Tizanidina nessa faixa etária da população.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

A experiência com o uso de Cloridrato de Tizanidina em idosos é limitada. Entretanto, é recomendado que o tratamento seja iniciado com a menor dose e o aumento da dose deve ser realizado aos poucos, de acordo com a tolerância e eficácia.

Insuficiência renal

Em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min, é recomendado iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia. O aumento da posologia deve ser feito gradativamente, de acordo com a tolerabilidade e a eficácia. Se a eficácia precisar ser melhorada, recomenda-se aumentar primeiramente a dose única diária antes de aumentar a frequência de administração.

Insuficiência hepática

O uso de Cloridrato de Tizanidina em pacientes com insuficiência hepática grave é contraindicado.

Uma vez que Cloridrato de Tizanidina é extensivamente metabolizado no fígado, estão disponíveis dados limitados nesta população. Sua utilização foi associada com anormalidades reversíveis em testes da função hepática. Cloridrato de Tizanidina deve ser utilizado com precaução em pacientes com problemas hepáticos moderados, e qualquer tratamento deve ser iniciado com a menor dose. Depois, o aumento de dose deve ser feito cuidadosamente e de acordo com a tolerabilidade do paciente.

Descontinuação do tratamento

Caso o uso de Cloridrato de Tizanidina deva ser descontinuado, a dose deve ser lentamente reduzida, particularmente em pacientes que receberam altas doses por um longo período, para prevenir ou minimizar o risco de hipertensão e taquicardia rebotes.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Com doses baixas, como as recomendadas para o alívio de espasmos musculares dolorosos, as reações adversas como sonolência, fadiga, tontura, boca seca, diminuição da pressão arterial, náuseas, problemas gastrintestinais e aumento das transaminases, têm sido relatadas, geralmente como ligeiras e transitórias.

Com doses mais elevadas, como as recomendadas para o tratamento de espasticidade, as reações adversas observadas com doses baixas são mais frequentes e mais pronunciadas, mas raramente graves o suficiente para requerer a descontinuação do tratamento.

Além disso, as seguintes reações adversas podem ocorrer:

• Hipotensão, bradicardia, fraqueza muscular, insônia, distúrbio do sono, alucinação, hepatite.

As reações adversas a medicamentos de estudos clínicos (Tabela 1) estão listadas de acordo com a classificação sistemaórgão do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema-órgão, as reações adversas a medicamentos estão classificadas conforme a frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas a medicamentos estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Além disso, a frequência correspondente utilizando a seguinte convenção (CIOMS III) também está sendo fornecida para cada reação adversa ao medicamento

• Muito comum (> 1/10);
• Comum (> 1/100 a < 1/10);
• Incomum (> 1/1.000 a < 1/100);
• Rara (> 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito rara (< 1/10.000).

Tabela 1 – Reações adversas:

Classe de sistema de órgãos	Categoria de frequencia	Reações adversas
Distúrbios psiquiátricos	Comuns	Insônia, distúrbio do sono
Distúrbios do sistema nervoso	Muito comuns	Sonolência, tontura
Distúrbios cardíacos	Incomum	Bradicardia
Distúrbios vasculares	Comum	Hipotensão
Distúrbios gastrintestinais	Muito comuns	Distúrbios gastrintestinais, boca seca
	Comum	Náusea
Distúrbios musculoesqueléticos e de tecidos conjuntivos	Muito comum	Fraqueza muscular
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Muito comum	Fadiga
Laboratoriais	Comuns	Diminuição da pressão sanguínea, aumento de transaminase

Reações adversas a partir de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas a medicamentos foram reportadas durante o uso de Cloridrato de Tizanidina após aprovação, por relatos espontâneos e casos da literatura. Como esses casos são relatados voluntariamente de uma população de tamanho incerto e estão sujeitos a fatores confusos, não é possível estimar confiavelmente sua frequência que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com a classificação sistema-órgão do MedDRA. Dentro de cada classificação sistema-órgão, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2 – Reações adversas a partir de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida):

Distúrbios do sistema imunológico	Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, angioedema e urticaria
Distúrbios psiquiátricos	Alucinação, estado confusional
Distúrbios do sistema nervoso	Vertigem
Distúrbios vasculares	Síncope
Distúrbios oftálmicos	Visão borrada
Distúrbios hepatobiliares	Hepatite, falência hepática
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Erupção cutânea, eritema, prurido, dermatite
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Astenia, síndrome de abstinência

Síndrome de abstinência

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de Cloridrato de Tizanidina. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Nos poucos relatos existentes quanto à superdose com Cloridrato de Tizanidina, a recuperação ocorreu sem problemas, incluindo um paciente que ingeriu 400 mg de Cloridrato de Tizanidina.

Sintomas

Náuseas, vômitos, hipotensão, prolongamento do intervalo QTc, tontura, sonolência, miose, inquietação, dificuldade respiratória e coma.

Tratamento

Recomenda-se eliminar o medicamento ingerido, através da administração repetida de altas doses de carvão ativado. Espera-se que a diurese forçada acelere a eliminação de Cloridrato de Tizanidina. A continuação do tratamento deve ser sintomática.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de fármacos conhecidos por inibirem a atividade da CYP1A2 pode aumentar os níveis plasmáticos do Cloridrato de Tizanidina. Os níveis plasmáticos elevados de Cloridrato de Tizanidina podem resultar em sintomas de superdose como prolongamento do QTc.

O uso concomitante de fármacos conhecidos por induzir a atividade da CYP1A2 pode diminuir as concentrações plasmáticas de Cloridrato de Tizanidina. As baixas concentrações plasmáticas de Cloridrato de Tizanidina podem reduzir o efeito terapêutico de Cloridrato de Tizanidina.

Interações observadas resultando em contraindicação

O uso concomitante de Cloridrato de Tizanidina com fluvoxamina ou ciprofloxacino, ambos inibidores da CYP1A2, é contraindicado.

O uso concomitante de Cloridrato de Tizanidina com fluvoxamina ou ciprofloxacino resulta em aumentos na área sob a curva da ASC do Cloridrato de Tizanidina de 33 vezes e 10 vezes, respectivamente. Hipotensão clinicamente significativa e prolongada pode resultar em sonolência, tontura e diminuição da performance psicomotora. Os níveis plasmáticos elevados de tizanidina podem resultar em sintomas de superdose, como prolongamento do intervalo QTc.

Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado

A coadministração de Cloridrato de Tizanidina com outros inibidores da CYP1A2, como alguns antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, algumas fluorquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino), rofecoxibe, contraceptivos orais e ticlopidina, não é recomendada.

Interações observadas a serem consideradas

Deve-se ter cautela quando Cloridrato de Tizanidina for administrado com fármacos conhecidos por prolongar o intervalo QT (incluindo, mas não limitado à cisaprida, amitriptilina e azitromicina).

Anti-hipertensivos

Cloridrato de Tizanidina quando utilizado concomitantemente com anti-hipertensivos, incluindo diuréticos, pode ocasionalmente causar hipotensão e bradicardia. Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de Cloridrato de Tizanidina, quando este é utilizado concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral.

Rifampicina

A administração concomitante de Cloridrato de Tizanidina com rifampicina resultou na diminuição de 50% das concentrações do Cloridrato de Tizanidina. Portanto, os efeitos terapêuticos de Cloridrato de Tizanidina podem ser reduzidos durante o tratamento com rifampicina, o que pode ser clinicamente significante para alguns pacientes. A administração por longos períodos deve ser evitada e, caso a coadministração seja considerada, um cuidadoso ajuste de dose (aumento) pode ser requerido.

Fumantes

A administração de Cloridrato de Tizanidina em fumantes (> 10 cigarros ao dia), resultou no decréscimo em aproximadamente 30% da exposição sistêmica ó Cloridrato de Tizanidina. Terapias de longo prazo com Cloridrato de Tizanidina em fumantes inveterados podem requerer doses maiores que as doses médias.

Álcool

Durante o tratamento com Cloridrato de Tizanidina o consumo de álcool deve ser diminuído ou evitado, pois pode aumentar o potencial de causar reações adversas (por ex.: sedação e hipotensão). Os efeitos depressores do álcool sob o Sistema Nervoso Central podem ser potencializados por Cloridrato de Tizanidina.

Interações antecipadas a serem consideradas

Sedativos, hipnóticos (por ex.: benzodiazepínicos ou baclofeno) e outros medicamentos, como anti-histamínicos, podem aumentar o efeito sedativo do Cloridrato de Tizanidina.

Cloridrato de Tizanidina deve ser evitado quando há administração de outros agonistas alfa-2 adrenérgicos (como clonidina) por causa de seu potencial efeito aditivo de hipotensão.

Inibidores da CYP

O uso concomitante de Cloridrato de Tizanidina com inibidores moderados da enzima CYP1A2 não é recomendado.

Deve-se ter cautela quando Cloridrato de Tizanidina for administrado com medicamentos conhecidos por aumentar o intervalo QT.

Hipotensão

Pode ocorrer hipotensão durante o tratamento com Cloridrato de Tizanidina e também em decorrência da interação do fármaco com inibidores da CYP1A2 e/ou fármacos anti-hipertensivos.

Também foram observadas manifestações graves de hipotensão, como perda de consciência e colapso circulatório.

Síndrome de abstinência

Foram observadas hipertensão e taquicardia rebotes após a retirada repentina de cloridrato de tizanidina, quando este é utilizado de maneira crônica, e/ou em altas doses diárias, e/ou concomitantemente com fármacos anti-hipertensivos. Em casos extremos, a hipertensão rebote pode levar a um acidente vascular cerebral. O Cloridrato de Tizanidina não deve ser interrompido abruptamente, mas sim gradualmente com diminuição da dose ajustada.

Disfunção hepática

Embora a disfunção hepática tenha sido raramente relatada em associação à tizanidina em doses diárias de até 12 mg, é recomendada a monitoração mensal dos testes de função hepática durante os primeiros quatro meses de tratamento em pacientes que recebem doses superiores ou equivalentes a 12 mg e em pacientes nos quais os sintomas clínicos sugerem disfunção hepática, tais como náuseas sem explicação, anorexia ou cansaço. O tratamento com Cloridrato de Tizanidina deve ser descontinuado se os níveis séricos da transaminase glutâmica pirúvica (TGP) ou da transaminase glutâmico oxaloacética (TGO) estiverem três vezes acima do limite superior da normalidade.

Pacientes com Insuficiência renal

Em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min, a exposição sistêmica ó Cloridrato de Tizanidina pode aumentar em até 6 vezes quando comparada a pacientes com função renal normal. Portanto, recomenda-se iniciar o tratamento com 2 mg, uma vez ao dia

Reações de Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, angioedema, dermatite, erupção cutânea, urticária, prurido e eritema foram relatadas em associação com Cloridrato de Tizanidina. Observações cuidadosas dos pacientes são recomendadas de um a dois dias após a primeira dose ter sido administrada. Se a anafilaxia ou angioedema com choque anafilático ou dificuldade de respirar for observado, o tratamento com Cloridrato de Tizanidina deve ser descontinuado imediatamente e tratamento médico adequado deve ser instituído.

Cloridrato de Tizanidina contém lactose. Este medicamento não é recomendado a pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.

Este medicamento contém lactose.

Mulheres em idade fértil

Não existem dados que suportam as recomendações especiais em mulheres em idade fértil.

Gravidez

Sumário do risco

Uma vez que existe pouca experiência com a utilização de Cloridrato de Tizanidina em mulheres grávidas, o Cloridrato de Tizanidina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que os benefícios sejam superiores aos riscos.

Dados em animais

Os estudos de reprodução realizados em ratos com uma dose de 3 mg/kg/dia e em coelhos com 30 mg/kg/dia não demonstraram evidência de teratogenicidade. Em ratas, os níveis de dose de 10 e 30 mg/kg/dia, aumentaram a duração da gestação. A perda de filhotes pré-natal e pós-natal aumentou e ocorreu o retardo no desenvolvimento. Nessas doses, a mãe mostrou sinais evidentes de relaxamento muscular e sedação. Com base na área superficial do corpo (ASC), estas doses foram 2,2 e 6,7 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos de 0,72 mg/kg/dia.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Sumário do risco

Pequenas quantidades do Cloridrato de Tizanidina são excretadas no leite de ratas. Considerando que dados em humanos não estão disponíveis, Cloridrato de Tizanidina não deve ser administrado a mulheres que estejam amamentando.

Teste de Gravidez

Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a realizarem um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Tizanidina.

Contracepção

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser advertidas que estudos com animais foram realizados e demonstraram que Cloridrato de Tizanidina é prejudicial para o desenvolvimento do feto. Mulheres sexualmente ativas com potencial reprodutivo são recomendadas a utilizar métodos contraceptivos eficazes (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) quando em uso de Cloridrato de Tizanidina durante o tratamento e um dia após a interrupção do tratamento com Cloridrato de Tizanidina.

Infertilidade

Não existem dados sobre o efeito de Cloridrato de Tizanidina na fertilidade humana.

Não foram observados problemas de fertilidade em ratos machos com doses de 10 mg/kg/dia e em ratos fêmeas com doses de 3 mg/kg/dia. A fertilidade foi reduzida em ratos machos recebendo 30 mg/kg/dia e em ratos fêmeas recebendo 10 mg/kg/dia. Com base na área de superfície corporal, essas doses foram 6,7 e 2,2 vezes a dose humana máxima recomendada de 0,72 mg/kg. Nessas doses, foram observados em ratos efeitos comportamentais maternos e sinais clínicos, incluindo sedação acentuada, perda de peso e ataxia.

Dirigir veículos e/ou operar máquinas

Os pacientes que apresentarem sonolência, tontura ou qualquer sintoma de hipotensão devem evitar atividades que requeiram alto grau de concentração, como, por exemplo, dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Resultados da Eficácia

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O Cloridrato de Tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus e melhora a força muscular voluntária.

Referências bibliográficas:

1. Weil C (1995) The indications of tizanidine (Sirdalud). Feb 1995.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: relaxantes musculares, outros agentes de ação central. Código ATC: M03B X02.

Mecanismo de ação

O Cloridrato de Tizanidina é um relaxante muscular esquelético que atua de forma central. O seu principal local de ação é a medula espinhal, onde evidências sugerem que, pela estimulação de receptores alfa pré-sinápticos, ocorre inibição da liberação de aminoácidos excitatórios que estimulam os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). A transmissão do sinal 2 polissináptico aos interneurônios espinhais, os quais são responsáveis pelo tônus muscular excessivo, é então inibida e o tônus muscular é reduzido. Adicionalmente às propriedades miorrelaxantes, a tizanidina também exerce um efeito analgésico central moderado.

Farmacodinâmica

O Cloridrato de Tizanidina é eficaz tanto contra os espasmos musculares dolorosos agudos como contra a espasticidade crônica de origem espinhal e cerebral. Reduz a resistência a movimentos passivos, alivia os espasmos e o clônus, e melhora a força muscular voluntária.

A atividade antispástica (medida pelo Ashworth score e teste pendular) e efeitos adversos (frequência cardíaca e pressão sanguínea) de Cloridrato de Tizanidina estão relacionados às concentrações plasmáticas de Cloridrato de Tizanidina.

Farmacocinética

Absorção

O Cloridrato de Tizanidina é absorvida de forma rápida e quase completa, atingindo picos de concentração plasmática aproximadamente uma hora após a administração da dose. A biodisponibilidade absoluta média da formulação em comprimidos é de cerca de 34% (coeficiente de variação - CV 38%) por causa do extenso metabolismo de primeira passagem. A concentração plasmática máxima média alcançada (C_máx) do Cloridrato de Tizanidina é de 12,3 ng/mL (CV 10%) e 15,6 ng/mL (CV 13%) após administração única e administração de doses repetidas de 4 mg, respectivamente.

A ingestão concomitante de alimentos não apresenta influência significativa no perfil farmacocinético do Cloridrato de Tizanidina (administrado em 4 mg). Apesar da alimentação aumentar o valor da Cmáx em aproximadamente 1/3, isso não é considerado como sendo de qualquer relevância clínica e a absorção (ASC) não é significativamente afetada.

Distribuição

O volume médio de distribuição no steady state (estado de equilíbrio) (V_ss) após a administração i.v. é de 2,6 L/kg (CV 21%). A ligação às proteínas plasmáticas é de 30%.

Biotransformação/metabolismo

O fármaco tem demonstrado que é rápida e extensivamente metabolizado pelo fígado (em torno de 95%). O Cloridrato de Tizanidina é principalmente metabolizada pela citocromo P450 1A2 in vitro. Os metabólitos parecem ser inativos.

Eliminação

O Cloridrato de Tizanidina é eliminada da circulação sistêmica com uma meia-vida terminal média de duas a quatro horas após a administração de Cloridrato de Tizanidina. Os metabólitos são excretados primeiramente através dos rins (aproximadamente 70% da dose). O fármaco inalterado é excretado por via urinária somente em uma pequena extensão (aproximadamente 4,5%).

Linearidade

O Cloridrato de Tizanidina possui farmacocinética linear em uma taxa de dose de 1 a 20 mg.

Populações especiais

Insuficiência renal

Em pacientes com clearance (depuração) de creatinina < 25 mL/min foram encontrados valores médios dos níveis plasmáticos máximos como sendo duas vezes superiores aos de voluntários normais e a meia-vida terminal prolongou-se por aproximadamente 14 horas, resultando em valores de ASC significativamente maiores (aproximadamente seis vezes o valor médio).

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos específicos nesta população. Como O Cloridrato de Tizanidina é extensivamente metabolizada no fígado pela enzima CYP1A2, problemas hepáticos podem aumentar a sua exposição sistêmica. Cloridrato de Tizanidina é contraindicado em pacientes com danos hepáticos graves.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Os dados de farmacocinética nesta população são limitados.

Gênero

O gênero não apresentou efeitos clínicos significativos na farmacocinética do Cloridrato de Tizanidina.

Etnia

Não foram estudados impactos de sensibilidade étnica e racial na farmacocinética do Cloridrato de Tizanidina.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos na dose terapêutica recomendada com base em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, mutagenicidade e potencial carcinogênico.

Toxicidade aguda

O Cloridrato de Tizanidina possui uma toxicidade aguda de baixa ordem. Os sinais de superdose estão relacionados à ação farmacológica do fármaco.

Toxicidade de dose repetida

Em um estudo de 13 semanas de toxicidade oral em ratos foram administradas doses diárias de 1,7; 8 e 40 mg/kg.

A maioria dos achados:

• Excitação motora, agressividade, tremor e convulsões, foram relacionados com a estimulação do sistema nervoso central (SNC) e ocorreram principalmente na dose mais elevada.

Foram observadas alterações no eletrocardiograma (ECG) e efeitos no SNC com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg em cães (estudo de 13 semanas com doses de 0,3; 1 e 3 mg/kg/dia dadas como cápsulas e estudo de 52 semanas com 0,15; 0,45 e 1,5 mg/kg/dia). Esses representaram efeitos farmacológicos exagerados. Aumentos transitórios da TGP sérica observados com doses diárias maiores ou iguais a 1 mg/kg não foram relacionados a achados histopatológicos, porém indicam que o fígado é um órgão-alvo em potencial.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Diferenças nos ensaios in vitro, bem como nos ensaios in vivo e citogenéticos não comprovaram o potencial mutagênico do Cloridrato de Tizanidina. 

• Bula do Profissional do Medicamento Sirdalud^®.

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