Bula do Cronidor Agener União

Cronidor é um analgésico opioide indicado para o alívio da dor de grau moderado em cães e gatos adultos (acima de 1 ano de idade). O uso é recomendado especialmente no período pós-operatório de cirurgias como a ovário-salpingo-histerectomia, melhorando a qualidade de recuperação dos pacientes.

O tramadol é um analgésico de ação central com mecanismo de ação misto. Atua como agonista de receptores opioides µ (mi) além de modificar a transmissão de impulsos da dor inibindo a recaptação de norepinefrina e serotonina. O tramadol é biotransformado no fígado em 0-desmetiltramadol (M1), metabólito ativo com potência 200 vezes maior por receptores opioides do que a droga-mãe, contribuindo para o efeito analgésico. O tramadol e seus metabólitos são excretados primariamente pela via renal e o remanescente pelas fezes. O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do metabólito podem ser encontradas no leite materno. A analgesia do tramadol é comparável à proporcionada pela morfina em doses equipotentes, observando-se efeito analgésico dose-dependente. Ao contrário de outros opioides, em doses terapêuticas, o tramadol não produz alterações clínicas significativas como liberação de histamina, depressão respiratória, bradicardia, hipotensão e vômitos.

O produto é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tramadol e a qualquer componente da fórmula.

Cães

• Recomenda-se a dose de 2 mg/kg de peso vivo, conforme a tabela abaixo, a cada 8 horas, por via oral, durante 4 dias.

Gatos

• Recomenda-se a dose de 2 mg/kg de peso vivo, conforme a tabela abaixo, a cada 8 horas, por via oral, durante 4 dias.

É importante estabelecer um horário fixo para a administração periódica do produto. A dose do medicamento e o tempo de tratamento podem ser ajustados, a critério do médico veterinário, de acordo coma intensidade da dor.

Nos estudos realizados com o produto, doses de até 4 mg/kg a cada 8 horas por 4 dias foram bem toleradas.

Tabela de dosificação – cães e gatos
Peso do animal	Cronidor 12 mg	Cronidor 40 mg	Cronidor 80 mg
1,5 kg	¼ comprimido	-	-
3 kg	½ comprimido	-	-
4,5 kg	¾ comprimido	-	-
5 kg	-	¼ comprimido	-
6 kg	1 comprimido	-	-
7,5 kg	1 e ¼ comprimido	-	-
9 kg	1 e ½ comprimido	-	-
10 kg	-	½ comprimido	¼ comprimido
12 kg	2 comprimidos	-	-
15 kg	-	¾ comprimido	-
20 kg	-	1 comprimido	½ comprimido
30 kg	-	1 e ½ comprimido	¾ comprimido
40 kg	-	2 comprimidos	1 comprimido
50 kg	-	2 e ½ comprimido	1 e ¼ comprimido
60 kg	-	-	1 e ½ comprimido
70 kg	-	-	1 e ¾ comprimido
80 kg	-	-	2 comprimidos

O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência respiratória, com histórico de convulsões e com pressão intracraniana aumentada. Em caso de doença renal ou hepática, a duração da ação do tramadol poderá ser prolongada.

Não administrar em caninos abaixo de 1 ano, felinos abaixo de 2 anos, e em fêmeas prenhes e lactantes.

Atenção: o uso pelo homem pode causar graves riscos à saúde.

Podem ser observados em animais com maior sensibilidade individual ao tramadol sintomas como excitação, agressividade, náuseas, vômitos, redução da secreção salivar, sonolência e tontura. Embora de incidência rara, também há relatos de constipação. Em gatos, a ocorrência de midríase (dilatação pupilar) é bastante comum.

O risco de dependência física com o uso prolongado do produto em animais é baixo. Nos pacientes submetidos ao tratamento da dor no período pós-operatório, esse risco é mínimo, pois o período de exposição do paciente ao fármaco é curto.

Nos filhotes, especialmente recém-nascidos, o uso do tramadol deve ser judicioso, pela possibilidade de depressão respiratória relacionada à idade.

Convulsões são descritas como efeito adverso possível em seres humanos recebendo doses terapêuticas ou sobredose do tramadol. Estudos toxicológicos em cães demonstraram que as convulsões podem ocorrer com doses superiores a 10 mg/kg. Assim, o tramadol deve ser administrado com cautela em cães ou gatos que tenham alterações prévias do sistema nervoso central ou redução do limiar convulsivo.

Comprimido 12 mg, 40 mg e 80 mg

Cartucho com 10 comprimidos palatáveis e bissulcados.

Uso oral.

Uso veterinário.

Cada comprimido de 12 mg contém:

Cloridrato de tramadol	12 mg
Excipiente q.s.p	120 mg

Cada comprimido de 40 mg contém:

Cloridrato de tramadol	40 mg
Excipiente q.s.p	400 mg

Cada comprimido de 80 mg contém:

Cloridrato de tramadol	80 mg
Excipiente q.s.p	800 mg

O produto foi bem tolerado em cães e gatos adultos tratados com a dose de 4 mg/kg por via oral, a cada 8 horas, durante 4 dias. Em tais estudos na espécie felina, observaram-se com maior frequência e intensidade sintomas como agressividade, agitação e midríase.

Deve-se considerar que, em doses elevadas, o tramadol apresenta efeito anticolinérgico, podendo causar diminuição da secreção salivar, midríase, nível reduzido de consciência ou excitação, depressão respiratória, convulsões, além de possíveis alterações cardiovasculares. Estes efeitos podem ser suprimidos pela administração de um antagonista de opioides (naloxona), administrado em associação com a ioimbina, para a inibição completa dos sintomas. Além disso, devem ser empregadas medidas de cuidados intensivos, tais como entubação e ventilação assistida.

Nos casos de convulsões, considerar a administração de benzodiazepínicos (diazepam). Podem também ser necessárias medidas para evitar a queda de temperatura e a depleção de líquidos.

Devem-se adotar as medidas de precaução rotineiras para evitar administrações acidentais pelo homem. O produto não é recomendado para pacientes humanos. Manter fora do alcance de crianças.

Em caso de administração acidental, procurar auxílio médico imediatamente.

O produto deve ser utilizado com cautela em animais tratados com inibidores da enzima monoamino-oxidase (selegilina, amitraz), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina, nortriptilina), inibidores da recaptação da serotonina (fluoxetina, paroxetina, citalopram), agentes alfa-2 agonistas (detomidina, medetomidina, dexmedetomidina, xilazina), neurolépticos ou com drogas que reduzam o limiar para convulsões. Nestes casos, recomenda-se acompanhamento indispensável do médico veterinário.

Os depressores do sistema nervoso central têm seus efeitos potencializados pelo cloridrato de tramadol.

A ondansetrona, um antagonista seletivo da serotonina, pode reduzir a eficácia analgésica do tramadol.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos

O Cloridrato de Tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75mg de Cloridrato de Tramadol. A dose de 100mg de Cloridrato de Tramadol tende a promover analgesia superior à de 60mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650mg de ácido acetilsalicílico com 60mg de fosfato de codeína.

O Cloridrato de Tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, a longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam Cloridrato de Tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses.

Doses diárias médias de aproximadamente 250mg de Cloridrato de Tramadol em doses divididas foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300mg de paracetamol com 30mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325mg de ácido acetilsalicílico com 30mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500mg de paracetamol com 5mg de cloridrato de oxicodona.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de Cloridrato de Tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.

O Cloridrato de Tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de Cloridrato de Tramadol não apresentam efeito depressor sobre o sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de Cloridrato de Tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, Cloridrato de Tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (C_max) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Em humanos cerca de 90% de Cloridrato de Tramadol é absorvido após administração oral (Cloridrato de Tramadol cápsulas). A meia-vida de absorção é 0,38 ± 0,18 h. Uma comparação das áreas sob as curvas de concentração sérica de Cloridrato de Tramadol (AUC) após administração oral e i.v. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Cloridrato de Tramadol cápsulas. Comparado com outros analgésicos opioides a biodisponibilidade absoluta de Cloridrato de Tramadol cápsulas é extremamente alta.

Picos de concentração sérica são atingidos após 2 horas da administração de Cloridrato de Tramadol cápsulas. Após administração de Cloridrato de Tramadol Retard comprimidos de liberação prolongada de 100 mg o pico de concentração plasmática C_max = 141 ± 40 ng/mL é atingido após 4,9 h.

A farmacocinética de Cloridrato de Tramadol comprimidos e solução oral, não é significantemente diferente daquela de Cloridrato de Tramadol cápsulas com respeito à extensão da biodisponibilidade como medida pela AUC. Há uma diferença de 10% na C_max entre Cloridrato de Tramadol cápsulas e Cloridrato de Tramadol comprimidos. O tempo para atingir a C_max foi 1 hora para Cloridrato de Tramadol solução oral, 1,5 horas para Cloridrato de Tramadol comprimidos e 2,2 horas para Cloridrato de Tramadol cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O Cloridrato de Tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.

O Cloridrato de Tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de Cloridrato de Tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose aplicada respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de Cloridrato de Tramadol pode afetar a concentração plasmática de Cloridrato de Tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O Cloridrato de Tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação t½,ß é de aproximadamente 6 horas, independentemente do modo de administração. Em pacientes com mais de 75 anos de idade, pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 9,4 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o Cloridrato de Tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glucurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t½,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de Cloridrato de Tramadol.

O Cloridrato de Tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de Cloridrato de Tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação, convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20mg/kg e 10mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50mg/kg/dia de Cloridrato de Tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, Cloridrato de Tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do Cloridrato de Tramadol em ratos e camundongos.

O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

Conservar em local seco, a temperatura ambiente (15 a 30ºC), ao abrigo da luz solar direta e fora do alcance de crianças e animais domésticos.

Licenciado no Ministério da Agricultura sob nº SP 000292-5.000003 em 04/01/2006.

Responsável Técnico:
Vânia N. A. de Carvalho
CRF-SP nº 32.871

Proprietário e Fabricante:
União Química Farmacêutica Naciona S/A
Rua Cel. Luiz Tenório de Brito, nº 90
Embu-Guaçu - São Paulo
CEP 06900-000
CNPJ 60.665.981/0001-18
Indústria Brasileira

SAC
0800 701 1799

Venda sob prescrição do médico veterinário, com retenção obrigatória da notificação de receita.