Bula do Defibrotida

Defibrotida solução para diluição para infusão intravenosa é indicado para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com doença veno-oclusiva hepática (VOD) também conhecida como síndrome da obstrução sinusoidal (SOS), com disfunção renal ou pulmonar após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).

• Administração concomitante com terapia anticoagulante ou fibrinolítica sistêmica.
• Pacientes hipersensíveis a este medicamento ou a qualquer ingrediente na formulação ou componente da embalagem.

Recomendações sobre a dose

Administre Defibrotida por um período mínimo de 21 dias. Se após 21 dias os sinais e sintomas da VOD hepática não tiverem resolvidos, continue com Defibrotida até a resolução do VOD.

Antes da administração de Defibrotida, confirme que o paciente não sofre hemorragia clinicamente significativa e é hemodinamicamente estável em não mais de um vasopressor.

Dose recomendada e ajuste de dose

A dose recomendada de Defibrotida é de 25 mg/kg/dia administrada como 6,25 mg/kg a cada 6 horas em uma infusão intravenosa de 2 horas. A dose deve se basear no peso corporal inicial do paciente, definido como o peso do paciente antes do regime preparatório para TCTH.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal ou que estão em hemodiálise.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose para pacientes com insuficiência hepática.

População pediátrica

Não são necessários ajustes de dose para pacientes pediátricos.

Administração

Defibrotida deve ser diluído antes da infusão. Defibrotida deve ser administrado por infusão intravenosa constante ao longo de um período de 2 horas. Não coadministrar Defibrotida e outros medicamentos intravenosos simultaneamente dentro da mesma linha intravenosa. A solução diluída de Defibrotida deve ser administrada usando um conjunto de infusão equipado com um filtro de linha de 0,2 micra. A linha de administração intravenosa (periférica ou central) deve ser lavada com injeção de dextrose a 5% ou injeção de cloreto de sódio a 0,9%, imediatamente antes e após a administração.

Reconstituição

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detectar partículas e descoloração antes da administração.

Descarte o frasco se algum desses estiver presente.

Diluir Defibrotida com dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, até uma concentração de 4 mg/mL a 20 mg/mL. Administrar a solução diluída ao longo de 2 horas. A dose total e o volume de infusão devem ser determinados com base no peso basal individual do paciente (peso antes do regime preparatório para TCTH).

Os frascos-ampola não contêm conservantes antimicrobianos e são destinados apenas a um único uso. Os frascos-ampola de uso parcial devem ser descartados. A solução diluída de Defibrotida deve ser utilizada em até 4 horas se armazenada à temperatura ambiente ou dentro de 24 horas, se armazenada a 2ºC a 8ºC. Até quatro doses podem ser preparadas ao mesmo tempo.

Instruções de preparação

1. Determine a dose (mg) e o número de frascos de Defibrotida com base no peso basal individual do paciente (kg) (peso antes do regime preparatório para TCTH).
2. Calcule o volume de Defibrotida necessário. Usando técnica asséptica apropriada, retire essa quantidade do(s) frasco(s) e adicione-a na bolsa de infusão contendo dextrose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% para cada dose para fazer uma concentração final de 4 mg/mL a 20 mg/mL.
3. Misture suavemente a solução para infusão.
4. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detectar partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Apenas soluções transparentes sem partículas visíveis devem ser utilizadas.

Dependendo do tipo e quantidade de diluente, a cor da solução diluída pode variar de incolor para amarelo claro. Recomenda-se que a solução Defibrotida diluída seja administrada a pacientes usando um conjunto de infusão equipado com um filtro de linha de 0,2 micra.

• Os frascos-ampola parcialmente utilizados devem ser descartados.
• Use a solução de Defibrotida diluída dentro de 4 horas, se armazenada à temperatura ambiente ou dentro de 24 horas, se armazenada sob refrigeração.

Modificação de tratamento para toxicidade ou procedimentos invasivos

A modificação do tratamento, incluindo a descontinuação temporária ou permanente do Defibrotida, deve seguir a recomendação na tabela abaixo.

Tabela 6: Modificações de tratamento para toxicidade ou procedimentos invasivos

Evento	Ação recomendada
Reação de Hipersensibilidade
Grave ou com risco de vida (anafilaxia)	Descontinue Defibrotida permanentemente; não retome o tratamento.
Sangramento
Persistente, grave ou potencialmente fatal	Suspenda o Defibrotida Trate a causa do sangramento e forneça cuidados de suporte como indicado clinicamente Considere retomar o tratamento (na mesma dose e volume de infusão) quando o sangramento parar e o paciente estiver hemodinamicamente estável
Hemorragia significativa recorrente	Descontinue Defibrotida permanentemente; não retome o tratamento
Reação de Hipersensibilidade
Procedimentos invasivos	Não há nenhum agente de reversão conhecido para os efeitos profibrinolíticos de Defibrotida. Interrompa a infusão de Defibrotida por pelo menos 2 horas antes de um procedimento invasivo Continuar o tratamento com Defibrotida após o procedimento, assim que o risco de sangramento relacionado ao procedimento for resolvido

Visão geral das reações adversas do medicamento

Os eventos adversos mais comuns (incidência ≥ 10% e independentes da causalidade) relatados nos Estudos 1 e 2 (N = 176) foram hipotensão, diarreia, vômito, náusea e epistaxe. Os eventos adversos graves mais comuns (incidência ≥ 5% e independentes da causalidade) relatados nos Estudos 1 e 2 foram hipotensão (11%) e hemorragia alveolar pulmonar (7%). Vide Tabela 1 em "Qual a ação da substância Defibrotida? - Resultados de Eficácia", dados demográficos e desenho do estudo.

A informação sobre eventos adversos que resultaram em descontinuação permanente de Defibrotida estava disponível para 102 pacientes do Estudo 1 e 35 (34%) desses pacientes apresentaram evento adverso com descontinuação permanente. Os eventos adversos que levaram à interrupção permanente incluíram hemorragia alveolar pulmonar em 5 (5%) pacientes; hemorragia pulmonar, hipotensão, hemorragia no local do cateter e falência de múltiplos órgãos, cada uma em 3 (3%) pacientes; e hemorragia cerebral e sepse, cada uma em 2 (2%) pacientes.

Os eventos adversos hemorrágicos, de qualquer grau, foram relatados em 57% dos pacientes nos Estudos 1 e 2 em comparação com 75% dos pacientes no grupo Controle Histórico. Os eventos adversos hemorrágicos mais comumente relatados nos Estudos 1 e 2 foram epistaxe (14% vs. 16%, Defibrotida vs. Controle Histórico), hemorragia alveolar pulmonar (9% vs. 16%), hematúria (9% vs. 16%) e hemorragia gastrointestinal (9% vs. 9%). Eventos adversos hemorrágicos graves ou com risco de vida ocorreram em 29% dos pacientes com Defibrotida (a classificação dos eventos não estava disponível para pacientes com controle histórico).

Eventos adversos hemorrágicos que levaram à morte ocorreram em 9% dos pacientes com Defibrotida nos Estudos 1 e 2 e em 6% dos pacientes do Controle Histórico. Consulte o item "Quais cuidados devo ter ao usar o Defibrotida?".

Eventos adversos potencialmente associados à hipersensibilidade a Defibrotida para os quais não foi fornecida etiologia alternativa foram observados em cinco pacientes em ensaios clínicos. A farmacovigilância pós-comercialização relatou um caso de choque anafilático e outro de hipersensibilidade.

A frequência, natureza e gravidade dos eventos adversos em crianças foram semelhantes as dos adultos. Os pacientes pediátricos apresentaram incidência semelhante de hemorragia geral em relação aos adultos. Nenhuma precaução especial é indicada em pacientes pediátricos.

Reações adversas ao medicamento no ensaio clínico

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito específicas, as taxas de reação adversas observadas nos ensaios clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática e não devem ser comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento. A informação sobre reações adversas a partir de ensaios clínicos é útil para identificar eventos adversos relacionados aos medicamentos e taxas aproximadas.

A informação de segurança apresentada na Tabela 7 é baseada em 176 pacientes que receberam Defibrotida para o tratamento de VOD com falência de múltiplos órgãos (MOF) após TCTH na dose recomendada de 25 mg/kg/dia nos Estudos 1 e 2. A idade mediana da população de segurança era de 25 anos (variando de 1 mês a 72 anos) e 63% tinham ≥ 17 anos de idade. Um total de 60% dos pacientes era do sexo masculino, 78% eram brancos, 89% tinham sido submetidos à TCTH alogênico e em 43% o diagnóstico subjacente era leucemia aguda. Na entrada no estudo, 13% dependiam de diálise e 18% dependiam de ventilação.

Os pacientes eram excluídos desses ensaios se, no momento da entrada no estudo, tinham hemorragia aguda significativa ou requeriam o uso de qualquer medicamento que pudesse aumentar o risco de hemorragia, ou possuíam doença de enxerto versus hospedeiro de graus ativos B-D ou instabilidade hemodinâmica (requerido vasopressores múltiplos para fornecer suporte à pressão sanguínea). Defibrotida foi administrado por uma mediana de 21 dias (intervalo: 1 a 83 dias).

No Estudo 1 e no Estudo 2 (N = 176), as taxas globais para qualquer tipo de hemorragia foram semelhantes para pacientes pediátricos (58,5%) e adultos (56,8%) tratados com Defibrotida. No Estudo 1 e no Estudo 2 para pacientes pediátricos tratados com Defibrotida em uma dose de 25 mg/kg/dia, a hemorragia alveolar pulmonar e hemorragia pulmonar foram relatadas em 15% e 9% dos pacientes, que é semelhante ao controle. Em pacientes adultos as taxas foram numericamente mais baixas, sendo 5% dos pacientes adultos com hemorragia alveolar pulmonar e 1% relatando hemorragia pulmonar.

Entre os 176 pacientes que receberam Defibrotida para o tratamento de VOD com MOF após TCTH na dose recomendada de 25 mg/kg/dia nos Estudos 1 e 2, 128 pacientes morreram durante o período de estudo. As causas de morte mais comuns (incidência ≥ 5%) relatadas no Estudo 1 e no Estudo 2 foram progressão da VOD, infecção e sangramento.

Para fins de registro de eventos adversos nos ensaios clínicos, não foi exigido que se relatasse eventos adversos que estivessem relacionados à doença veno-oclusiva hepática ou se já fossem esperados após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), a menos que fossem graves ou Graus 4-5.

A Tabela 7 apresenta reação adversa independente da causalidade ≥ 10% ou grau 4/5 ≥2% relatada em pacientes tratados com Defibrotida.

Tabela 7: Reações adversasa≥ 10% ou Reações adversas de grau 4-5 ≥ 2%

Defibrotida (n=176)
Reação adversaa	Qualquer grau	Grau 4-5b
Muito comum (> 1/10 (> 10%))
Hipotensão	65 (37%)	12 (7%)
Diarreia	43 (24%)	0
Vômito	31 (18%)	0
Náusea	28 (16%)	0
Epistaxe	24 (14%)	0
Comum (frequente) (> 1/100 e ≤1/10 (> 1% e ≤10%))
Hemorragia alveolar pulmonar	15 (9%)	12 (7%)
Hemorragia gastrointestinal	15 (9%)	5 (3%)
Sepse	12 (7%)	9 (5%)
Doença do enxerto versus o hospedeiro	11 (6%)	7 (4%)
Infiltração pulmonar	10 (6%)	5 (3%)
Pneumonia	9 (5%)	5 (3%)
Hemorragia pulmonar	7 (4%)	4 (2%)
Infecção	6 (3%)	4 (2%)
Hemorragia intracraniana	5 (3%)	4 (2%)
Hiperuricemia	4 (2%)	4 (2%)
Hemorragia cerebralc	3 (2%)	3 (2%)

^a Exclui os eventos considerados como devidos à doença subjacente: falência de múltiplos órgãos, doença veno-oclusiva, insuficiência respiratória, insuficiência renal e hipóxia.
^b Reações adversas consideradas fatais ou com risco de vida.
^c A hemorragia cerebral foi incluída na tabela devido à relevância clínica.

Eventos adversos menos comuns relacionados aos ensaios clínicos (reações adversas ao medicamento) (<1%)

• Distúrbios gastrointestinais: hematêmese, hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia gástrica, hematoquezia, melena, hemorragia bucal.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração: calafrios, sensação de calor, hemorragia no local da punção.
• Investigações: aumento da taxa normalizada internacional.
• Distúrbios do sistema nervoso: letargia, hematoma espinhal, hemorragia subaracnoidea, higroma subdural.
• Distúrbios mamários e do sistema reprodutivo: menorragia.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: hemotórax, hemorragia torácica.
• Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: pele seca, prurido generalizado, púrpura, hemorragia da pele.
• Distúrbios vasculares: rubor, hemorragia, hematoma.

Achados clínico-químicos e hematológicos anormais

Não houve preocupações de segurança para o Defibrotida reveladas a partir dos resultados clínicos. As mudanças nos valores laboratoriais foram geralmente consistentes com a doença subjacente e o diagnóstico de doença veno-oclusiva.

Em um estudo, as seguintes diferenças notáveis em relação à alteração dos parâmetros basais entre defibrotida e grupos de controle foram:

• A bilirrubina total e a bilirrubina direta aumentaram minimamente no grupo de defibrotida com maiores aumentos no controle histórico.
• AST e ALT diminuíram no grupo de defibrotida, aumentaram no controle histórico.
• BUN diminuiu no grupo de defibrotida, mas aumentou no controle histórico.

Reações adversas ao medicamento pós-comercialização

Com base na revisão da literatura, Defibrotida geralmente foi bem tolerado, e o perfil de segurança geral do Defibrotida parece ser aceitável. A principal toxicidade de interesse é o potencial de risco aumentado de hemorragia. Embora muitos relatos tenham observado ausência de hemorragia clinicamente significativa com defibrotida, um risco aumentado foi observado em outros relatórios. Em alguns pacientes a hemorragia foi grave. Um caso de reação anafilática foi relatado em um paciente que já havia recebi; o monitoramento de reações de hipersensibilidade é necessário.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Visão geral

As interações farmacocinéticas medicamento-medicamento são improváveis na dose terapêutica de defibrotida. Os dados de estudos in vitro que utilizam biomateriais humanos demonstram que a defibrotida não induz (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, UGT1A1) ou inibe (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT2B7) as principais enzimas metabolizadoras de medicamentos e não é um substrato ou inibidor dos principais transportadores de absorção de medicamentos (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3) ou transportadores de efluxos (Pgp e BCRP). Há algumas evidências (estudos em animais, plasma humano ex vivo e voluntários sadios) que a defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica da heparina e da alteplase.

Interações medicamento-medicamento

Agentes antitrombóticos

A defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica de medicamentos antitrombóticos /fibrinolíticos, como heparina ou alteplase. O uso concomitante de defibrotida com medicamentos anticoagulantes ou fibrinolíticos é contraindicado devido ao aumento do risco de hemorragia. Há algumas evidências (estudos em animais, plasma humano ex vivo e voluntários sadios) que a defibrotida pode aumentar a atividade farmacodinâmica da heparina e da alteplase.

Interações medicamento-planta medicinal

Interações com produtos fitoterápicos não foram estabelecidas.

Interações medicamento-testes laboratoriais

Interações com testes laboratoriais não foram estabelecidas.

Defibrotida deve ser prescrito e administrado a pacientes por médicos especializados com experiência no diagnóstico e tratamento de complicações de TCTH.

Defibrotida aumentou a atividade das enzimas trombolíticas /fibrinolíticas in vitro e pode aumentar o risco de hemorragia em pacientes com VOD após TCTH. Não inicie o Defibrotida em pacientes com sangramento ativo.

Os pacientes devem ser monitorados de perto para sinais e sintomas de hemorragia durante o tratamento com Defibrotida. O tratamento com Defibrotida deve ser suspenso em casos de sangramento significativo ou recorrente. Interrompa a infusão de Defibrotida por pelo menos 2 horas antes de um procedimento invasivo.

Os pacientes tratados com Defibrotida não devem receber medicamentos concomitantes, como heparina, varfarina, alteplase ou outra terapia anticoagulante ou fibrinolítica sistêmica (excluindo manutenção de rotina ou reabertura de linhas venosas centrais) devido ao risco potencial de sangramento.

Hematologia

Hemorragia / sangramento

Defibrotida aumentou a atividade das enzimas trombolíticas /fibrinolíticas in vitro e pode aumentar o risco de sangramento em pacientes com VOD grave após TCTH.

O uso concomitante de defibrotida e anticoagulante sistêmico ou terapia trombolítica /fibrinolítica (excluindo manutenção de rotina ou reabertura de linhas venosas centrais) pode aumentar o risco de sangramento. Interrompa a terapia anticoagulante ou trombolítica /fibrinolítica sistêmica antes de iniciar a terapia com defibrotida e considere atrasar o início da administração de defibrotida até que os efeitos da terapia anticoagulante ou trombolítica /fibrinolítica tenham diminuído. O uso concomitante de Defibrotida e terapia antiplaquetária requer monitoramento cuidadoso / supervisão médica próxima.

Não inicie o Defibrotida em pacientes com sangramento ativo e / ou clinicamente significativo. A interrupção temporária de Defibrotida é recomendada em pacientes submetidos à cirurgia ou procedimentos invasivos. Monitore os pacientes com sinais de sangramento. Se pacientes com Defibrotida desenvolverem sangramento, interrompa Defibrotida, trate a causa subjacente e preste cuidados de suporte até que o sangramento seja interrompido.

Instabilidade hemodinâmica

Antes da administração de Defibrotida, confirme que o paciente está hemodinamicamente estável em não mais de um vasopressor.

Imunologia

Reação anafilática foi relatada em associação com o uso de Defibrotida. Monitore os pacientes para reações de hipersensibilidade graves, especialmente se houver um histórico de exposição prévia a defibrotida. Se ocorrer uma reação de hipersensibilidade grave, interrompa Defibrotida permanentemente; não retome o tratamento.

Considerações pré-operatórias / Cirurgia

Não há nenhum agente de reversão conhecido para os efeitos profibrinolíticos de Defibrotida. Interrompa a infusão de Defibrotida por pelo menos 2 horas antes de um procedimento invasivo. Retome o tratamento com Defibrotida após o procedimento, assim que qualquer risco de sangramento relacionado ao procedimento for resolvido.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (≤16 anos de idade)

A segurança e eficácia de Defibrotida foram estabelecidas em pacientes pediátricos com idade > 1 mês. A segurança e a eficácia de Defibrotida em crianças com idade inferior a 1 mês ainda não foram estabelecidas e não há dados clínicos disponíveis nesta população de pacientes. Não é recomendado o uso de Defibrotida em crianças menores de um mês.

Pacientes geriátricos (> 65 anos de idade)

A segurança e a eficácia do Defibrotida não foram estabelecidas na população geriátrica. Em geral, o número de pacientes com 65 anos ou mais em ensaios clínicos não foi suficiente para determinar se eles respondem de maneira diferente de pacientes mais jovens.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Espera-se que Defibrotida tenha influência nula ou negligenciável na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, devido à natureza da doença subjacente, não se espera que os pacientes dirijam ou operem máquinas.

Gravidez e lactação

Gravidez (categoria de risco: C).

Não há dados disponíveis sobre o uso de defibrotida em mulheres grávidas. O uso de Defibrotida durante a gravidez não é recomendado. Estudos de toxicologia animal com Defibrotida em ratas e coelhas grávidas revelaram uma alta taxa de aborto hemorrágico.

Categoria C

Estudos de reprodução animal demonstraram um efeito adverso sobre o feto e não há estudos adequados e bem controlados em humanos, mas os benefícios potenciais podem justificar o uso do medicamento em mulheres grávidas, apesar dos riscos potenciais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não há informações sobre a presença de defibrotida no leite humano, efeitos sobre o lactente ou os efeitos sobre a produção de leite.

Devido ao potencial de reações adversas graves, incluindo sangramento no lactente, aconselhar as pacientes que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Defibrotida.

Fertilidade

Não há estudos que investiguem os efeitos de defibrotida na fertilidade humana.

Dada à meia-vida curta de defibrotida e estudos genotóxicos negativos, é necessária contracepção eficaz para pacientes do sexo masculino e feminino durante a exposição ao Defibrotida e durante uma semana após a descontinuação.

Resultados de Eficácia

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A eficácia de Defibrotida foi investigada em dois estudos prospectivos (Estudo 1 e Estudo 2) e em um estudo de acesso expandido (Estudo 3).

No Estudo 1, um estudo piloto de fase 3, com controle histórico, um total de 102 pacientes (44 crianças e 58 adultos) com diagnóstico de VOD de acordo com os seguintes critérios (bilirrubina de pelo menos 2 mg/dL e pelo menos dois dos seguintes achados: hepatomegalia, ascite e ganho de peso superior a 5% no Dia +21 pós-TCTH) e com um diagnóstico associado de disfunção de múltiplos órgãos (pulmonar, renal ou ambas) até Dia+28 pós-TCTH foram tratados com Defibrotida. O tratamento foi administrado a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas durante um mínimo de 21 dias e continuou até o paciente ter sido dispensado do hospital. Os pacientes tratados com Defibrotida não foram autorizados a receber medicamentos concomitantes, como heparina, varfarina ou alteplase devido ao aumento do risco de sangramento. Os resultados deste estudo foram comparados aos de pacientes do controle histórico. No Estudo 2, estudo de determinação de dose, 75 pacientes adultos e pediátricos com diagnóstico de VOD hepática e disfunção de múltiplos órgãos após TCTH foram tratados com Defibrotida a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas. A duração mínima planejada do tratamento foi de 14 dias. O tratamento poderia continuar até que os sinais de VOD hepática estivessem resolvidos.

No Estudo 3, um estudo multicêntrico, de braço único, aberto e de acesso expandido de novo medicamento investigacional nos EUA, a eficácia de Defibrotida foi avaliada em 351 pacientes adultos e pediátricos que receberam TCTH e desenvolveram VOD hepática com disfunção renal ou pulmonar. Todos os pacientes receberam Defibrotida a uma dose de 6,25 mg/kg infundida a cada 6 horas.

A Tabela 1 fornece dados demográficos basais para pacientes tratados com Defibrotida nestes estudos.

Tabela 1: Dados demográficos basais dos pacientes tratados com Defibrotida a 6,25 mg/kg a cada 6 horas

Fonte de dados	Estudo 1	Estudo 2	Estudo 3
Desenho	Prospectivo	Prospectivo	Estudo de acesso expandido
Número de pacientes	102	75	351
Idade mediana (anos)	21 anos	32 anos	15 anos
(Intervalo)	(< 1,72)	(<1,61)	(<1,69)
Idade, n (%)
< 17 anos	44 (43%)	22 (29%)	189 (54%)
> 17 anos	58 (57%)	53 (71%)	162 (46%)
Raça, n (%)
Caucasiano	77 (75%)	61 (81%)	237 (68%)
Negro/Afro-americano	6 (6%)	6 (8%)	21(6%)
Asiático	4 (4%)	2 (3%)	15 (4%)
Outro	15 (15%)	6 (8%)	78 (22 %)
Sexo, n (%)
Homem	64 (63%)	41 (55 %)	184 (52%)
Mulher	38 (37%)	34 (45%)	167 (48%)
Mediana do número de dias em tratamento	21,5 dias	19,5 dias	21.0 diasa
(Intervalo)	(1,58)	(3,83)	(1,93)
Tipo de transplante, n (%)
Alo transplante	90 (88%)	67 (89%)	317 (90%)
Auto transplante	12 (12%)	8 (11%)	34 (10%)
Dependente de ventilador ou diálise na entrada do estudo, n (%)	34 (33%)	8 (11%)	149 (42%)

^aA duração do tratamento da primeira dose até a última dose é apresentada, porque dias sem tratamento não foram capturados para o estudo de acesso expandido.

Os dados de eficácia do estudo principal (estudo 1) são fundamentados na sobrevida e na resposta completa no Dia+100 após TCTH e corroborados e confirmados com os dados do estudo de determinação de dose e do estudo do tratamento com novo medicamento investigacional (Estudo de Acesso Expandido nos Estados Unidos), conforme apresentado nas Tabelas 2 e 3.

Tabela 2: Resultados do Estudo do Tratamento: Sobrevida no Dia+100

Estudo com Controle Histórico (Estudo 1)
-	Grupo tratado com Defibrotida	Controle Histórico	Determinação da Dose (Estudo 2)	Acesso Expandido (Estudo 3) N=351
Taxa de Sobrevida no Dia+100 (IC 95%)	38% (29%, 48%)	25% (10%, 40%)	44% (33%, 55%)	45% (40%, 51%)
	p = 0,0109

Tabela 3: Resultados do Estudo de Tratamento: Resposta Completa no Dia+100

Estudo com Controle Histórico (Estudo 1)
-	Grupo tratado com Defibrotida	Controle Histórico	Determinação da Dose (Estudo 2)
Taxa de resposta completa n (%)	26 (25,5)	4 (12,5)	35 (46,7)
	p = 0,0160

Estudo CIBMTR

O estudo de registro do Centro para Pesquisa Internacional de Transplante de Medula e Sangue (CIBMTR) foi realizado para fornecer dados adicionais de suporte da eficácia independentes do Estudo 1 principal. Os resultados do estudo de registro do CIBMTR avaliaram as taxas de sobrevida no Dia+100 pós-TCTH em pacientes com VOD com evidência de disfunção em múltiplos órgãos. Veja os resultados na Tabela 4.

Tabela 4: Dados do Registro do CIBMTR

-	Não tratados com defibrotida n=55	Tratados com defibrotida n=4
Vivos no Dia+100	17 (31%)	16 (39%)
VOD resolvido no Dia+100	16 (29%)	21 (51%)

Pacientes geriátricos (> 65 anos de idade)

Estudos clínicos de Defibrotida não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos de idade para determinar se os mesmos respondem de forma diferente de indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre idosos e pacientes mais jovens.

Pacientes pediátricos (≤ 16 anos de idade)

A segurança e eficácia de Defibrotida em pacientes pediátricos (> 1 mês a <16 anos de idade) foram estabelecidas em ensaios clínicos de pacientes pediátricos com VOD hepática grave após TCTH.

Referência:

1. Richardson PG, Soiffer RJ, Antin JH,et al. Defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation: a multicenter, randomized, dosefinding trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jul;16(7):1005-17.

Características Farmacológicas

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Defibrotida é uma mistura de oligonucleotídeos com propriedades profibrinolíticas. A defibrotida é uma mistura polidispersa de sais de sódio de polideoxirribonucleotídeos predominantemente de cadeia simples (cs) derivados do tecido intestinal porcino com um peso molecular ponderado médio de 13-20 kDa e uma potência de 27-39 e 28-38 unidades biológicas por mg conforme determinado por dois ensaios separados que medem a liberação de um produto formado pelo contato entre defibrotida, plasmina e um substrato de plasmina. O nome químico de defibrotida é o sal de sódio polideoxirribonucleotídeo.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da defibrotida não foi totalmente elucidado. Os dados in vitro representam um papel para defibrotida tanto na proteção das células endoteliais (EC) quanto na restauração do equilíbrio trombo-fibrinolítico. In vitro, defibrotida aumenta a atividade enzimática da plasmina para hidrolisar os coágulos de fibrina. Estudos que avaliam os efeitos farmacológicos da defibrotida nas células endoteliais (ECs) foram conduzidos principalmente na linha de células endoteliais microvasculares humanas. In vitro, defibrotida aumentou o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) e a expressão da trombomodulina e diminuiu o fator von Willebrand (vWF) e a expressão do inibidor ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), reduzindo assim a ativação das ECs e aumentando a fibrinólise mediada por EC. A defibrotida protegeu as ECs de danos causados por quimioterapia, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), privação sérica e perfusão.

Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia cardíaca

Com uma dose de 2,4 vezes a dose máxima recomendada, Defibrotida não prolonga o intervalo QTc em qualquer extensão clinicamente relevante.

Inibição de PAI-1

As concentrações plasmáticas de PAI-1 foram avaliadas de forma exploratória como um potencial marcador farmacodinâmico para a eficácia em um estudo clínico. O PAI-1 é um inibidor da t-PA e, portanto, da fibrinólise. Os níveis médios de PAI-1 nos dias 7 e 14 foram inferiores aos da linha de base em pacientes com resposta completa (CR) e aqueles que estavam vivos no Dia+100, mas essa tendência não atingiu significância estatística. Não houve diferenças estatisticamente significantes nos níveis médios de PAI-1 por tratamento ou resultado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Em 52 voluntários saudáveis, após uma dose única de 6,25 mg/kg de Defibrotida administrada sob a forma de uma infusão de 2 horas, os parâmetros farmacocinéticos foram os seguintes:

Tabela 5: Parâmetros farmacocinéticos de Defibrotida após infusão intravenosa de 6,25 mg/kg em indivíduos saudáveis

Parâmetro	Parâmetros PK de Defibrotida Média ± SD
Cmax (µg/mL)	17,3 ± 3,83
tmax (h)#	2,00 (1,00-2,00)
AUCt (µg/mL*h)	26,9 ± 8,53
AUC (µg/mL*h)	48,1 ± 6,49
Vd (mL)	9934 ± 3807
CL (L/h)	10,4 ± 1,77
Kel (1/h)	1,25 ± 0,66
t1/2 (h)	0,71 ± 0,35

^# Mediana (mín-máx).

As concentrações plasmáticas máximas atingiram o pico no final do período de infusão e, depois disso, decaíram com uma rápida depuração, e na maior parte das amostras foi indetectável 3,5 horas após o início da infusão.

A análise de simulação de modelagem farmacocinética demonstrou que as concentrações plasmáticas de Defibrotida não se acumulam com a administração de múltiplas doses e com doses até 4 vezes a dose terapêutica.

O volume de distribuição é de aproximadamente 10 L. Estudos in vitro demonstraram que 93% do Defibrotida está ligado às proteínas plasmáticas.

Eliminação

Após a administração da dose terapêutica (6,25 mg/kg) a indivíduos saudáveis, uma média de 9,48% da dose total administrada é excretada na urina como defibrotida inalterada em 24 horas, com a maior parte sendo excretada durante o primeiro intervalo de coleta de 0-4 horas (aproximadamente 98%).

Biotransformação

Defibrotida não inibe ou induz o CYP450s.

Populações e condições especiais

Pacientes pediátricos:

Foram coletados dados de farmacocinética insuficientes em pacientes pediátricos para se tirar conclusões.

Pacientes geriátricos:

A farmacocinética de Defibrotida não foi estabelecida na população geriátrica.

Insuficiência hepática:

Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais em pacientes com comprometimento hepático. O Defibrotida foi usado em estudos clínicos em pacientes com comprometimento hepático sem ajustes na dose sem qualquer problema de segurança identificado.

Insuficiência renal:

Seis pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73m² (calculada usando a equação de Modificação da Dieta em Doença Renal) e que, no momento, não estavam em diálise , foram comparados a 6 indivíduos saudáveis com dados demográficos basais similares. O Defibrotida 6,25 mg/kg foi administrado aos indivíduos por via intravenosa durante 2 horas a cada 6 horas. Em comparação aos controles saudáveis, os pacientes com comprometimento renal demonstraram aumento de 1,6 e 1,4 vezes na AUC e C_max, respectivamente e meia-vida de aproximadamente duas vezes a de indivíduos saudáveis.

A quantidade de defibrotida excretada na urina durante 24horas foi aproximadamente 5% da dose total administrada naqueles com comprometimento renal versus aproximadamente 12% em indivíduos saudáveis.

Quase toda excreção renal ocorre nas primeiras 4 horas. Não foi encontrado acúmulo de defibrotida ao longo de 4 doses. A diferença na exposição não é considerada clinicamente relevante, dessa forma, o ajuste da dose não é recomendado para pacientes com comprometimento renal.

Em um subestudo, foi demonstrado que a hemodiálise não remove a defibrotida.

Interações com alimentos não foram estabelecidas.

• Bula do Profissional do Medicamento Defitelio™.