Bula do Detrusitol

Detrusitol^® LA (tartarato de tolterodina) é indicado para o tratamento de bexiga hiperativa (doença da bexiga em que há os sintomas de:

• Urgência miccional - para urinar, aumento na frequência de micções, com ou sem incontinência urinária – dificuldade para “segurar” a urina).

Detrusitol^® LA relaxa o músculo da bexiga, possibilitando diminuir a frequência urinária (“segurar” a urina por mais tempo antes de ir ao banheiro e aumentar a quantidade de urina que sua bexiga pode suportar). O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4 semanas.

Detrusitol^® LA é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade (alergia) à tolterodina ou a qualquer componente da fórmula; a pacientes com retenção urinária (dificuldade de urinar) e; com glaucoma não-controlado de ângulo estreito (aumento da pressão dentro dos olhos).

Geral

Detrusitol^® LA pode ser administrado com ou sem alimentos e devem ser engolidas inteiras (não mastigue, não dissolva).

Adultos (incluindo idosos)

A dose diária total de Detrusitol^® LA recomendada é de 4 mg em dose única diária.

A dose diária total pode ser diminuída para 2 mg baseado na tolerância individual.

Uso em pacientes com insuficiência renal

A dose diária total recomendada é de 2 mg para pacientes com insuficiência renal.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

A dose diária total recomendada é de 2 mg para pacientes com insuficiência hepática.

Uso com potentes inibidores do CYP3A4 (medicamentos que alteram a função de substâncias produzidas pelo fígado)

A dose diária total recomendada é de 2 mg para pacientes recebendo concomitantemente cetoconazol (antifúngico) ou outro potente inibidor do CYP3A4.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você esqueça de tomar Detrusitol® LA no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Detrusitol^® LA deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico se estiver amamentando, pois o uso de Detrusitol® LA durante o período de lactação (amamentação) deve ser evitado, uma vez que ainda não estão disponíveis dados sobre a excreção (saída) deste medicamento no leite materno.

Uma vez que Detrusitol^® LA pode causar tontura e sonolência, , recomenda-se cautela ao paciente que estiver sob tratamento com este medicamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Se você não observou qualquer efeito, imediato ou não, com o medicamento, consulte seu médico.

Informe ao seu médico qualquer eventual sensibilidade ao tartarato de tolterodina (substância ativa de Detrusitol^® LA) ou a outro componente da fórmula, bem como se você tem dificuldade na passagem da urina e pequeno fluxo urinário (quando a urina sai com dificuldade, aos poucos) ou se você tem distúrbios gastrintestinais (do estômago e do intestino) que afetem a passagem e a digestão do alimento. Informe ao seu médico se você apresenta insuficiência renal ou hepática (diminuição da função dos rins ou do fígado), glaucoma controlado de ângulo estreito e miastenia grave (doença que causa fraqueza muscular).

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Detrusitol^® LA pode causar efeitos antimuscarínicos de leves a moderados, tais como boca seca, dispepsia (má digestão) e diminuição do lacrimejamento.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis como:

• Sinusite (infecção dos seios da face), reações alérgicas, confusão, tontura, dor de cabeça, sonolência, visão anormal (incluindo acomodação anormal), olhos secos, vertigem (tontura), pele ruborizada (vermelhidão), boca seca, dor abdominal, constipação (prisão de ventre), dispepsia, flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos), refluxo gastroesofágico (conteúdo do estômago que volta para o esôfago), disúria (dificuldade ou dor para urinar), retenção urinária, fadiga (cansaço).

Durante a pós-comercialização foram observados os seguintes eventos:

• Reações anafilactoides (reações alérgicas graves), desorientação, alucinações, distúrbio de memória, taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), palpitações, diarreia, angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), edema periférico (inchaço nas extremidades do corpo).

Foram relatados casos de piora dos sintomas de demência (por ex., confusão, desorientação, delírio) após o início do tratamento com Detrusitol^® LA em pacientes tomando inibidores da colinesterase (como o donepezil, a rivastigmina e a galantamina) para o tratamento da demência.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Cápsula de liberação prolongada 4 mg

Embalagem contendo 30 cápsulas.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de liberação prolongada de Detrusitol^® LA 4 mg contém:

4 mg de tartarato de tolterodina equivalente a 2,74 mg de tolterodina base.

Excipientes: esferas de sacarose, hipromelose e surelease (polímero de etilcelulose).

A dose máxima administrada de Detrusitol^® LA a voluntários foi de 12,8 mg de tolterodina, como dose única. Os efeitos adversos mais graves observados foram distúrbios de acomodação visual (dificuldade para enxergar) e dificuldades de micção (urinar).

Superdose com Detrusitol^® LA pode potencialmente resultar em efeitos antimuscarínicos centrais (como confusão, alucinações, pesadelos) graves e devem ser tratados adequadamente.

No caso de superdose de Detrusitol^® LA, medidas de suporte padrão para gerenciar a prolongamento do intervalo QT (manter o funcionamento do coração normalizado) devem ser adotadas .

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É muito importante informar ao seu médico caso esteja usando outros medicamentos, como por exemplo, tranquilizante ou antidepressivo, antes do início ou durante o tratamento com Detrusitol^® LA.

Sempre avise ao seu médico todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tolterodina 4 mg foi avaliado para o tratamento de bexiga hiperativa com sintomas de incontinência de urgência e frequência urinária em um estudo randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, duplo-cego, de Fase 3, de 12 semanas.Um total de 507 pacientes recebeu Tolterodina 4 mg uma vez ao dia de manhã e 508 receberam placebo. A maioria dos pacientes era caucasiana (95%) e do sexo feminino (81%), com uma idade média de 61 anos (variando entre 20 a 93 anos). No estudo, 654 pacientes (42%) tinham entre 65 e 93 anos de idade. O estudo incluiu pacientes conhecidamente responsivas a Tolterodina de liberação imediata e outros medicamentos anticolinérgicos, entretanto, 47% dos pacientes nunca tinha recebido tratamento medicamentoso prévio para bexiga hiperativa. Na entrada no estudo 97% dos pacientes teve pelo menos 5 episódios de incontinência de urgência por semana e 91% dos pacientes tinha 8 ou mais micções por dia.

O endpoint primário de eficácia foi a alteração no número médio de episódios de incontinência por semana na Semana 12 a partir da linha de base. Os endpoints secundários de eficácia incluíram a alteração no número médio de micções por dia e do volume médio por micção na Semana 12 a partir da linha de base.¹

Os pacientes tratados com Tolterodina experimentaram uma redução estatisticamente significativa do número de incontinência urinária por semana a partir da baseline para a última avaliação (Semana 12), em comparação com placebo, bem como uma redução da frequência urinária diária e um aumento de volume médio de urina por micção.

Mudanças semanais na baseline de episódios de inconsistênicia, frequência urinária e volume de micção entre placebo e Tolterodina estão resumidos na Tabela 1.

Foi estudado um total de 710 pacientes pediátricos (486 receberam Tolterodina cápsulas de liberação prolongada, 224 receberam placebo) entre 5-10 anos de idade com frequência urinária e incontinência de urgência em dois estudos de Fase 3, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlado, de 12 semanas de duração. A porcentagem de pacientes com infecções do trato urinário foi mais alta em pacientes tratados com Tolterodina cápsulas de liberação prolongada (6,6%) do que em pacientes que receberam placebo (4,5%). Comportamento agressivo, anormal e hiperativo e distúrbios de atenção ocorreram em 2,9% das crianças tratadas com Tolterodina cápsulas de liberação prolongada em comparação com 0,9% das crianças tratadas com placebo.²

No programa de Fase III, o endpoint primário foi a redução dos episódios de incontinência por semana e os secundários foram as reduções na frequência de micções a cada 24 horas e aumento do volume médio por micção. Esses parâmetros são apresentados na tabela seguinte.

Tabela 1. Efeito do tratamento com Tolterodina cápsulas de liberação prolongada 4 mg/dia após 12 semanas, comparado com placebo. Alteração absoluta e alteração percentual em relação aos valores basais. A diferença do tratamento de Tolterodina cápsula de liberação prolongada vs. placebo: alteração média estimada dos mínimos quadrados e 95% de intervalo de confiança

-	Tolterodina cápsulas de liberação prolongada 4 mg/dia (n=507)	Placebo (n=508)	Diferença no tratamento vs. Placebo: Alteração média e IC 95%	Significância estatística vs. Placebo (valor-p)
Número de episódios de incontinência por semana	-11,8 (-54%)	-6,9 (-28%)	-4,8 (-7,2; -2,5)*	<0,001
Número de micções por 24 horas	-1,8 (-13%)	-1,2 (-8%)	-0,6 (-1.0; -0.2)	0,005
Volume médio por micção (mL)	+34 (+27%)	+14 (+12%)	+20 (14; 26)	<0,001

*Intervalo de confiança de 97,5% de acordo com Bonferroni.

Após 12 semanas de tratamento, 23,8% (121/507) dos pacientes no grupo de Tolterodina cápsulas de liberação prolongada e 15,7% (80/508) no grupo placebo, relataram que não apresentaram ou apresentaram problemas mínimos de bexiga.

O efeito da Tolterodina foi analisado em pacientes, através de avaliação urodinâmica nos valores basais e, dependendo dos resultados urodinâmicos, eles foram alocados em grupos urodinâmicos positivos (urgência motora) ou negativos (urgência sensorial). Dentro de cada grupo, os pacientes foram randomizados para receber Tolterodina ou placebo. O estudo não proporcionou evidências convincentes que a Tolterodina teve efeitos comparando-se ao placebo em pacientes com urgência sensorial.

O efeito da Tolterodina comprimidos de liberação imediata 2 mg, 2 vezes ao dia e 4 mg, 2 vezes ao dia, sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo cruzado de 4 modos, duplo-cego, placebo- e ativo-controlado (moxifloxacino 400 mg/dia) em voluntários saudáveis do sexo masculino (n=25) e feminino (n=23) com idade entre 18-55 anos. Houve uma representação aproximadamente igual de metabolizadores extensos e metabolizadores fracos da CYP2D6. A dose de 4 mg, 2 vezes ao dia, de Tolterodina de liberação imediata (duas vezes a dose mais alta recomendada) foi escolhida porque esta dose resulta em uma exposição à Tolterodina semelhante à observada com a coadministração da Tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia, com inibidores potentes da CYP3A4 em pacientes que são metabolizadores fracos da CYP2D6.

A Tabela 2 resume a alteração média dos valores basais para o estado de equilíbrio no intervalo QT corrigido (QTcF de Friderick e o QTcP população-específica) em relação ao placebo no tempo do pico das concentrações da Tolterodina (1 hora) e do moxifloxacino (2 horas). O intervalo QT foi medido manualmente e automaticamente, e são apresentados os dados de ambos. O motivo da diferença entre a leitura automática e manual do intervalo QT não é conhecido.

Tabela 2. Alteração média (IC) do intervalo QTc dos valores basais para o estado de equilíbrio (4º dia de administração) no Tmáx (em relação ao placebo)

Fármaco/Dose	n	QTcF (ms) (manual)	QTcF (ms) (automático)	QTcP (ms) (manual)	QTcP (ms) (automático)
Tolterodina 2 mg, 2x/dia1	48	5,01 (0,28; 9,74)	1,16 (-2,99; 5.30)	4,45 (-0,37; 9,26)	2,00 (-1,81; 5,81)
Tolterodina 4 mg, 2x/dia1	48	11,84 (7,11; 16,58)	5,63 (1,48; 9,77)	10,31 (5,49; 15,12)	8,34 (4,53; 12,15)
Moxifloxacino 400 mg/dia2	45	19,263 (15,49; 23,03)	8,903 (4,77; 13,03)	19,103 (15,32; 22,89)	9,29 (5,34; 13,24)

¹No Tmáx de 1 h: Intervalo de Confiança 95%.
²No Tmáx de 2 h: Intervalo de Confiança 90%.
³O efeito sobre o intervalo QT com 4 dias de administração de moxifloxacino neste estudo QT pode ser maior que o tipicamente observado nos estudos QT.

O efeito QT da Tolterodina comprimidos de liberação imediata pareceu ser maior para 8 mg/dia (duas vezes a dose terapêutica) em comparação com 4 mg/dia. O efeito da Tolterodina 8 mg/dia não foi tão grande quanto o observado após quatro dias de administração terapêutica com o controle ativo de moxifloxacino.

Aparentemente, ocorreu um maior aumento do intervalo QTc nos metabolizadores fracos do que nos metabolizadores extensos após o tratamento com a Tolterodina neste estudo.

Referências Bibliográficas

1. Van Kerrebroeck P1 , Kreder K, Jonas U, Zinner N, Wein A; Tolterodine Study Group. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in the treatment of the overactive bladder. Urology. 2001 Mar;57(3):414-21.
2. Nijman RJ, Borgstein NG, Ellsworth P, Djurhuus JC Nijman RJ1, Borgstein NG, Ellsworth P, Djurhuus JC. Tolterodine treatment for children with symptoms of urinary urge incontinence suggestive of detrusor overactivity: results from 2 randomized, placebo controlled trials. J Urol. 2005 Apr;173(4):1334-9.
3. Coyne KS1, Elinoff V, Gordon DA, Deng DY, Brodsky M, Glasser DB, Jumadilova Z, Carlsson M.Relationships between improvements in symptoms and patient assessments of bladder condition, symptom bother and health-related quality of life in patients with overactive bladder treated with tolterodine. Int J Clin Pract. 2008 Jun;62(6):925-31. doi: 10.1111/j.1742-1241.2008.01778.x.
4. Clin Pharmacol Ther. 2007 Mar;81(3):377-85.Thorough QT study with recommended and supratherapeutic doses of tolterodine. Malhotra BK1, Glue P, Sweeney K, Anziano R, Mancuso J, Wicker P.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

A Tolterodina é um antagonista competitivo específico dos receptores muscarínicos que apresenta maior seletividade in vivo pela bexiga urinária do que pelas glândulas salivares. Um dos metabólitos da Tolterodina (derivado 5-hidroximetil) apresenta perfil farmacológico semelhante ao do fármaco inalterado. Nos metabolizadores rápidos, esse metabólito contribui significativamente para a ação terapêutica do fármaco.

O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4 semanas.

Propriedades Farmacocinéticas

As cápsulas de liberação prolongada de Tolterodina possuem uma absorção mais lenta do que comprimidos de liberação imediata de Tolterodina. Como resultado, a concentração sérica máxima foi observada 4 horas (2-6) após a administração das cápsulas. A meia-vida aparente da Tolterodina em cápsulas é cerca de 6 horas em metabolizadores rápidos e cerca de 10 horas em metabolizadores lentos (sem CYP2D6). Concentrações do estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 4 dias após a administração das cápsulas. Não há efeito dos alimentos na biodisponibilidade das cápsulas.

Absorção

Após a administração oral, a Tolterodina sofre metabolismo de primeira passagem catalisado pela CYP2D6 no fígado, resultando na formação do derivado 5-hidroximetil, um metabólito importante farmacologicamente equipotente. A biodisponibilidade absoluta da Tolterodina é de 17% em metabolizadores extensos, maioria dos pacientes, e de 65% em metabolizadores fracos (sem CYP2D6).

Distribuição

A Tolterodina e seu metabólito 5-hidroximetil ligam-se principalmente à alfa-1-ácido glicoproteína. As frações livres são de 3,7% e 36%, respectivamente. O volume de distribuição da Tolterodina é de 113 L.

Metabolismo

A Tolterodina é amplamente metabolizada pelo fígado após administração oral. A principal via metabólica é mediada pela enzima polimórfica CYP2D6 e leva a formação do metabólito 5-hidroximetil. Um metabolismo adicional resulta na formação do ácido 5-carboxílico e dos metabólitos N-desalquilados do ácido 5- carboxílico, os quais respondem por 51% e 29% dos metabólitos recuperados na urina, respectivamente. Um subgrupo (cerca de 7%) da população não apresenta atividade da CYP2D6. A via identificada do metabolismo para estes indivíduos (metabolizadores fracos) é a desalquilação via CYP3A4 à Tolterodina N-desalquilada, a qual não contribui para o efeito clínico. O restante da população é denominado como metabolizadores extensos. O clearance sistêmico da Tolterodina em metabolizadores extensos é de cerca de 30 L/h. Nos metabolizadores fracos, o clearance reduzido resulta em concentrações séricas de Tolterodina significativamente mais altas (cerca de 7 vezes) e são observadas concentrações desprezíveis do metabólito 5-hidroximetil.

O metabólito 5-hidroximetil é farmacologicamente ativo e equipotente à Tolterodina. Devido a diferenças nas características de ligação proteica da Tolterodina e do metabólito 5-hidroximetil, a exposição (AUC) da Tolterodina livre em metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada de Tolterodina livre e do metabólito 5-hidroximetil em pacientes com atividade da CYP2D6 que receberam o mesmo esquema posológico. A segurança, a tolerabilidade e a resposta clínica são semelhantes independentemente do fenótipo.

Excreção

A excreção da radioatividade após administração de [14C]-Tolterodina é de aproximadamente 77% na urina e de 17% nas fezes. Menos de 1% da dose é recuperada como fármaco inalterado e cerca de 4%, como metabólito 5-hidroximetil. O metabólito carboxilado e o desalquilado correspondente, respondem por aproximadamente 51% e 29% da recuperação urinária, respectivamente.

A farmacocinética é linear no intervalo posológico terapêutico.

Grupos Específicos de Pacientes

Insuficiência Hepática

Observa-se uma exposição 2 vezes maior de Tolterodina livre e do metabólito 5- hidroximetil em portadores de cirrose hepática.

Insuficiência Renal

A exposição média de Tolterodina livre e de seu metabólito 5-hidroximetil é duplicada em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de inulina GFR ≤ 30 mL/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabólitos foram acentuadamente aumentados (até 12 vezes) nestes pacientes. A relevância clínica do aumento da exposição destes metabólitos é desconhecida. Não existem dados sobre insuficiência renal leve a moderada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Os estudos realizados não demonstraram efeitos clinicamente significantes no que diz respeito à toxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade, exceto no que se relaciona à ação farmacológica da Tolterodina.

Os estudos de reprodução foram realizados em camundongos e coelhos.

Em camundongos, não houve efeito da Tolterodina sobre a fertilidade ou função reprodutiva. A Tolterodina produziu morte e malformações embrionárias em exposições plasmáticas (Cmáx ou AUC) 20 ou 7 vezes mais altas do que as observadas em humanos tratados.

Não foi observado efeito de malformação em coelhos, embora os estudos tenham sido conduzidos em exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes mais altas (Cmáx ou AUC) que as esperadas em humanos tratados.

Redução do peso fetal, embrioletalidade e aumento da incidência de malformações fetais foram observados em camundongos fêmeas prenhas tratadas com altas doses de Tolterodina.

A Tolterodina, bem como seus metabólitos ativos humanos prolonga a duração do potencial de ação (90% de repolarização) em fibras de Purkinje caninas (23 - 123 vezes os níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de K+ em canais hERG (ether-a-go-go-related gene) de genes humanos clonados (0,8 - 14,7 vezes os níveis terapêuticos). Em cães, foi observado prolongamento do intervalo QT após a aplicação da Tolterodina e de seus metabólitos humanos (5,1 - 62,7 vezes os níveis terapêuticos).

Detrusitol^® LA deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Cápsula azul com impressão branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.1535.0008

Farmacêutica Responsável:
Laura Trindade Amorim
CRF-SP nº 83.163

Registrado e Importado por:
Upjohn Brasil Importadora e Distribuidora de Medicamentos Ltda.
Rua Alexandre Dumas nº1860 Sala Upjohn Térreo
CEP 04.717-904 –São Paulo – SP
CNPJ: 36.674.526/0001-02

Fabricado por:
Catalent Pharma Solutions, LLC
Winchester, Kentucky – EUA

Embalado por:
Pfizer Italia S.r.L.
Ascoli Piceno – Itália

Upjohn, uma empresa do grupo Viatris.

Venda sob prescrição médica.