Bula do Doxolem

Doxolem tem sido usado com êxito para produzir regressão em várias neoplasias (tumores malignos – cânceres), tais como carcinoma de mama, pulmão, bexiga, tireóide e ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfóide aguda e leucemia mielóide aguda.

Como o Doxolem funciona?

Doxolem é um antibiótico antiblástico, que age impedindo a multiplicação e as funções das células tumorais.

Doxolem é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas ou a qualquer componente da fórmula.

Também é contra-indicado nos seguintes casos

• Mielossupressão (redução da atividade da medula óssea, órgão que produz células sangüíneas) persistente;
• Insuficiência hepática (alteração da função hepática a níveis insuficientes para o funcionamento adequado do organismo) grave;
• Insuficiência miocárdica (alteração da função do músculo cardíaco a níveis insuficientes para o funcionamento adequado do organismo) grave;
• Infarto do miocárdio (morte das células do músculo cardíaco devido a diminuição da quantidade de sangue/oxigênio por obstrução da artéria cardíaca) recente;
• Arritmias (alteração no ritmo de batimentos do coração) graves;
• Tratamento prévio com doses máximas cumulativas de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas.

Doxolem (cloridrato de doxorrubicina) apresenta-se na forma de um pó vermelho.

Trata-se de um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados exclusivamente pelo seu médico, de acordo com o tipo de neoplasia e a resposta ao tratamento. Para mais informações sobre a posologia deste medicamento, consulte seu médico ou a bula específica para o profissional de saúde.

Dose Omitida 

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição da programação de tratamento.

Administração

O Doxolem é normalmente administrado por via intravenosa. A doxorrubicina não é ativa por via oral e não deve ser administrada por via intramuscular ou intratecal. O Doxolem deve ser dissolvido em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou em água para injetáveis.

Se ocorrerem sinais ou sintomas de infusão da substância fora do vaso sangüíneo (extravasamento), a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada com grande quantidade de água morna e sabão. Se houver suspeita de extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15 minutos, 4 vezes ao dia pode ser útil. Pais ou responsáveis de crianças em tratamento com o Doxolem devem prevenir o contato com a urina ou outro fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Siga a orientação de seu médico médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

O tratamento com Doxolem deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de quimioterápicos. Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas (tais como estomatites - lesões semelhantes a aftas na boca - e mucosite - lesões das mucosas, alterações da contagem das células sanguíneas e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos (tóxicos para as células) prévios antes de iniciarem o tratamento com Doxolem.

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade (toxicidade para o coração) é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar de forma aguda ou tardia.

A cardiotoxicidade inicial da doxorrubicina é constituída, principalmente, por taquicardia sinusal (batimento rápido do coração) e/ou anormalidades eletrocardiográficas. Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular e bradicardia (lentidão dos batimentos cardíacos), assim como bloqueios átrio-ventriculares e de ramo também foram relatados. Geralmente, esses efeitos não predizem desenvolvimento subseqüente de cardiotoxicidade tardia, e são raramente de importância clínica; não devendo ser, geralmente, considerados para a interrupção do tratamento com Doxolem.

A cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já foi relatada. A cardiomiopatia (doença do músculo do coração) tardia se manifesta pela diminuição da quantidade de sangue bombeado para o organismo e/ou por sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva (ICC), que consiste na alteração da função do músculo do coração impedindo que ele exerça a sua função.

Estes sinais podem estar relacionados a dificuldade respiratória, inchaço pulmonar, inchaço de membros inferiores, aumento do tamanho do coração, aumento de volume do fígado, diminuição do volume de urina, acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal, acúmulo de líquido na membrana que envolve os pulmões e alterações dos batimentos cardíacos. Efeitos subagudos como inflamação da membrana que envolve o coração e inflamação do músculo cardíaco também foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco.

A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com cloridrato de doxorrubicina e deve ser monitorada durante a terapia para diminuir o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante da região média do tórax (próxima ao coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca. A monitorização da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a toxicidade do coração com a doxorrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas independentemente da presença de fatores de risco cardíacos.

Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver cardiotoxicidade tardia após a administração de cloridrato de doxorrubicina. Mulheres têm maior risco do que os homens. Avaliação cardíaca periódica é recomendada a fim de monitorar este risco.

É provável que a toxicidade da doxorrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva.

Toxicidade Hematológica

A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a doxorrubicina pode produzir parada temporária da produção das células do sangue pela medula. A contagem de células sangüíneas deve ser avaliada antes e durante cada ciclo da terapia com Doxolem, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos. A diminuição do número de leucócitos e granulócitos (células de defesa do sangue) são as manifestações predominantes da toxicidade ao sangue proporcionada pela doxorrubicina, constituindo na toxicidade mais comum aguda limitante da dose desse fármaco. A diminuição do número de plaquetas (células sanguíneas responsáveis pela coagulação) e hemácias (células vermelhas do sangue, responsáveis pelo transporte do oxigênio e do gás carbônico pelo organismo) também podem ocorrer. As conseqüências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecção, choque séptico (alteração da função dos órgãos vitais devido à septsemia), hemorragia ou morte.

Leucemia Secundária

A Leucemia secundária foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas. Ocorre mais comumente quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, em combinação com a radioterapia, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com outros fármacos citotóxicos em altas doses ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias podem aparecer de 1 a 3 anos do final do período de tratamento.

Gastrintestinal

A doxorrubicina provoca vômitos. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia.

Função Hepática 

Pacientes com falha no funcionamento normal do fígado não devem receber cloridrato de doxorrubicina.

Efeitos no Local de Infusão

Alterações dos vasos sanguíneos podem resultar da infusão do fármaco em vasos de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Se os procedimentos de administração recomendados forem seguidos, é possível minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão.

Extravasamento

O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Doxolem, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Outros

Doxolem pode potencializar a toxicidade de outras terapias anti-tumorais.

Observou-se exacerbação de inflamação da bexiga urinária com sangramento e aumento da toxicidade do fígado.

Também foi relatada toxicidade do músculo cardíaco, mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação. Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, a formação de coágulos dentro de vasos sangüíneos e a embolia pulmonar foram coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina.

A doxorrubicina pode induzir ao aumento da concentração de ácido úrico no sangue. Sendo assim, níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. A doxorrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina até 1-2 dias após a administração.

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbio da Fertilidade

A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos em estudos com animais, produzindo atrofia dos testículos, degeneração difusa dos túbulos seminíferos, onde são produzidos e maturados os espermatozóides, e redução da quantidade de sêmen.

Os seguintes eventos adversos foram relatados em associação à terapia com doxorrubicina

Infecções e infestações

Infecção(doença causada por vírus,bactérias ou parasitas), sepse/septicemia.

Neoplasia benignas e malignas

Leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide aguda.

Hematológico e linfático

Leucopenia e neutropenia, anemia, trombocitopenia (diminuição do número de glóbulos brancos,vermelhos e plaquetas no sangue, respectivamente).

Imunológico

Anafilaxia (tipo de reação alérgica grave).

Metabolismo e nutricional

Perda de apetite, desidratação, hiperuricemia(aumento do ácido úrico no sangue).

Ocular

Conjuntivite/ceratite (alteração, vermelhidão no olho), lacrimejamento.

Cardíaco

Alterações do ritmo cardíaco (taquicardia simples, taquiarritmias, bloqueios atrioventricular e de ramo), diminuição da função do coração.

Vascular 

Hemorragia, “ondas de calor”,flebite(inflamação ou irritação vascular), tromboembolismo (formação de um coágulo na veia impedindo a circulação do sangue), choque (alteração da função dos órgãos vitais).

Gastrintestinal

Náusea/vômito, mucosite/estomatite, escurecimento da mucosa da boca, irritação do esôfago, dor abnominal, erosões gástricas, sangramento do trato gastrintestinal, diarréia, inflamação/irritação do intestino grosso.

Pele e tecido subcutâneo

Queda de cabelos, toxicidade local, aparecimento de manchas vermelhas no corpo/coceira, alterações cutâneas, escurecimento da pele e da unha, lesões na pele causadas pela exposição à luz), hipersensibilidade da pele irradiada (radiation recall reaction), urticária, eritema acral, alteração da sensibilidade na palma das mãos e planta dos pés.

Renal e urinário

Coloração avermelhada da urina por 1 a 2 dias após a administração do fármaco.

Outros

Anafilaxia, infecção, sepse/septicemia, leucemia linfóide aguda, leucemia mielóide aguda, mal estar generalizado /astenia, febre, calafrios.

Uso em Crianças

As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade (toxicidade do coração) tardia. Recomendase acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-adolescente. Pode também contribuir com prejuízo dos testículos e ovários, o que é geralmente temporário.

Prejuízo na Fertilidade

Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco e ausência de menstruação. A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa prematura.

Em homens, a doxorrubicina é mutagênica e pode induzir dano cromossômico em espermatozóides. A escassez da quantidade de espermatozóides ou a ausência de espermatozóides vivos no sêmen podem ser permanentes; no entanto, foi relatado em alguns casos, normalização da contagem de espermatozóides. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com doxorrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes para evitar gestação nas parceiras durante o tratamento.

Uso durante a Gravidez

O cloridrato de doxorrubicina causa dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Se uma mulher receber a droga durante a gravidez ou se ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

Doxolem é excretado no leite materno, deste modo as mulheres não devem amamentar enquanto estiverem em tratamento.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito do Doxolem na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Cada frasco-ampola com 10 mg contém:

Cloridrato de doxorrubicina 10 mg.

Cada ampola de diluente contém:

Água para injetável 5 mL.

Cada frasco-ampola com 50 mg contém:

Cloridrato de doxorrubicina 50 mg.

Excipientes: lactose e manitol.

A superdose aguda de doxorrubicina pode causar efeitos tóxicos gastrintestinais, mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia) e alterações cardíacas agudas.

O tratamento da superdose consiste na hospitalização de indivíduos mielossuprimidos, com administração de antimicrobianos, transfusão plaquetária e de granulócitos e tratamento sintomático da mucosite.

A superdose crônica com doxorrubicina aumenta o risco de cardiomiopatia e ICC (insuficiência cardíaca congestiva); o tratamento consiste na administração de medicamentos que visam à melhora da função do coração. Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico imediatamente.

A doxorrubicina é um dos principais substratos do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2D6, e glicoproteína P (P- gp). Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da CYP3A4, CYP2D6 e / ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina. Indutores do CYP3A4 (por ex: fenobarbital, fenitoína, Erva de São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração de doxorrubicina.

A adição de ciclosporina a doxorrubicina pode resultar em aumentos na área sob a curva concentração-tempo (AUC) para ambos, doxorrubicina e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma diminuição do clearance da droga-mãe e uma diminuição no metabolismo de doxorrubicinol. Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada toxicidade hematológica do que a observada com doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas com a administração concomitante de ciclosporina e doxorrubicina.

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e gastrintestinais. O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.

O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes da doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Foram observados tanto aumento (21% - 47%) quanto nenhuma alteração na AUC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento concomitante com sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico destes achados é desconhecido.

Resultados de Eficácia

---

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em combinação (por ex: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos.

Adjuvância

A avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5- fluoruracila e ciclofosfamida) em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a seguinte:

Sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%. O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m²), vincristina (1 mg/m²), 5- FU (400 mg/m²) e ciclofosfamida (300 mg/m²), com ciclos a cada 28 dias por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130 meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da doença.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas análises.

Os endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram:

• Sobrevida livre da doença (SLD) e sobrevida global (SG). As metanálises permitiram a comparação da associação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523 pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento. O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requereria uma margem de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa. No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82- 1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20% pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4 ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Doença metastática

A análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer Center - EUA, revelou uma taxa de resposta completa (RC) de 16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram respectivamente de 11,5 e 21,3 meses. Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8 meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente.

Os principais esquemas utilizados envolveram:

• FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila, doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia hormonal.

Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com taxas de resposta objetiva de 77%. Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50 mg/m² e doses de paclitaxel de 220 mg/m² , com ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de fase III (n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da doença e taxa de resposta com o esquema AP.

Os dados de eficácia foram:

• Tempo mediano para progressão da doença: AP= 8,3 meses vs. FAC= 6,2 meses (p=0,034); sobrevida mediana: AP= 23,3 meses vs. FAC= 18,3 meses (p=0,013); resposta global: AP= 68% vs. FAC= 55% (p=0,032). Os medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.

Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel (AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de 1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m² + docetaxel: 75 mg/m², a cada 3 semanas), comparado ao esquema AC (doxo: 60 mg/m² + ciclo: 600 mg/m², a cada 3 semanas), apresentou tempo para progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9 semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47% (p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6 semanas vs. 23,7 semanas (p=0,048). A sobrevida global não diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7 meses com AC).

Pulmão

O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61% com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%, respectivamente. A toxicidade também foi menor nos pacientes tratados com o regime AVE.

A combinação de etoposídeo (102 mg/m²), doxorrubicina (40 mg/m²) e vincristina (1,4 mg/m²) (com irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47 de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células. A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença limitada.

Bexiga

Terapia neoadjuvante

Em um estudo randomizado de fase III com pacientes com carcinoma de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado.

Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por cistectomia radical caso o tumor respondesse à quimioterapia:

• Foram observadas respostas completas em 34% dos pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66% dos pacientes (grupo T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo T0 estavam vivos comparados com 27% no grupo T+.

Terapia adjuvante

Em um estudo clínico randomizado com 443 pacie ntes com carcinoma de bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção transuretral + quimioterapia adjuvante com doxorrubicina ou etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação intravesical (50 mg) 3 a 14 dias após a ressecção transuretral. O tempo para recorrência foi significativamente maior no grupo que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da doxorrubicina vs. 29% sem recorrência no grupo sem tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou sobrevida global.

Doença metastática

O esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga metastático. Alguns estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8 meses nesse cenário de tratamento.

Tireoide

O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU + dacarbazina produziu 15% de resposta parcial e 50% de taxa de estabilização da doença no tratamento de tumores de tireoide medular avançado rapidamente progressivo. Cerca de 15% dos pacientes apresentaram resposta tumoral parcial com duração mediana de 27 meses, enquanto 50% dos pacientes apresentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.

Carcinoma Ovariano

Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina, ciclofosfamida, cisplatina e doxorrubicina em ciclos, a cada 4 semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53 de 55 pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado. Tumores residuais limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos) estavam presentes em 20 pacientes após a cirurgia citorredutora inicial. A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%) permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início do tratamento.

Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina) foi superior ao esquema CP (ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em termos de resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema (CAP), entretanto, não se mostrou superior a esses outros esquemas em termos de resposta patológica completa, sobrevida global ou sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade (principalmente mielossupressão) foi maior com o regime CAP.

Sarcomas Ósseos

Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina + cisplatina com um esquema complexo com várias drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato, ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e dactinomicina) não mostrou diferenças de sobrevida entre os tratamentos. A quimioterapia foi utilizada no pré e no pós-operatório, em esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana foi de 64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos; a sobrevida livre de progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7% em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o perfil de toxicidade foi similar em ambos os grupos.

Sarcoma de Partes Moles

Um estudo randomizado de fase 3 (N=326) não encontrou diferença na eficácia, mas observou menor toxicidade com doxorrubicina em comparação com ifosfamida em pacientes com sarcoma localmente avançado ou metastático de tecidos moles. Em outro estudo clínico de fase 2 (n = 105) o regime MAID (doxorrubicina, dacarbazina, ifosfamida, mesna) apresentou resposta global de 47% em pacientes com sarcoma avançado de partes moles.

Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin

A adição de doxorrubicina e vinblastina ao tratamento radioterápico aumentou a sobrevida livre de falha em pacientes com estágio IA a IIA da Doença de Hodgkin. Em um estudo de fase 3 em pacientes com estágio IA a IIA do linfoma de Hodgkin, a sobrevida livre de falha e a resposta global foram significativamente melhores com a adição de 3 ciclos de doxorrubicina e vinblastina à radioterapia. A estimativa de 3 anos de sobrevida livre de falha para o grupo de quimioterapia mais radioterapia foi de 94% em comparação com 81% para o grupo que fez apenas radioterapia (p inferior a 0,001). No grupo de quimioterapia mais radioterapia, 80 de 147 pacientes obtiveram uma resposta em comparação com 69 de 148 grupo que fez apenas radioterapia (p = 0,004).

A substituição de epirrubicina por doxorrubicina no esquema MACOP-B (metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, bleomicina) resultou em taxas de respostas e sobrevivência semelhantes em pacientes com Linfoma não-Hodgkin de risco intermediário e de alto grau de risco. A resposta completa foi alcançada em 58,5% e 58,1% dos pacientes atribuídos a doxorrubicina e epirrubicina, respectivamente. A sobrevida média para o grupo tratado com doxorrubicina foi de 4,12 anos em comparação com 3,34 anos para o grupo tratado com epirrubicina; a diferença não foi estatisticamente significativa.

Neuroblastoma

Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de idade, foi observada melhora de sobrevida com tratamento intensivo multimodal. Além da cirurgia e radioterapia, foi utilizada quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina, dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina + ciclofosfamida para indução seguida por MADDOC. Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.

Tumor de Wilms

Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado envolve nefrectomia + quimioterapia com esquema VACA (vincristina, dactinomicina com ou sem ciclofosfamida, com ou sem doxorrubicina), sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de tumor.

LLA/LMA

Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de remissão clínica melhorou de 75% (histórica) para 90% com a adição de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e prednisona. Além disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1 ano para uma média de 31 meses.

Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo, citarabina, doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de remissão completa em 94% dos pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em pacientes acima dos 50 anos (associado à curta duração da terapia para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA primário foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%. Esse regime mostrou-se efetivo na LMA primária ou reincidente.

Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina, citarabina, tioguanina, prednisona e vincristina) resultou em remissão completa em 82% dos pacientes com LMA aguda sob indução inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução. O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.

Referências:

1. Blajman C, Balbiani L, Block J, et al. A prospective, randomized Phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, and 5-fluorouracil with vinorelbine plus doxorubicin in the treatment of advanced breast carcinoma. Cancer 1999; 85 (5): 1091-1097.
2. Colozza M, Gori S, Mosconi AM, et al. Induction chemotherapy with cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide (CAP) in a combined modality approach for locally advanced and inflammatory breast cancer. Am J Clin Oncol 1996; 19: 10-17.
3. Bonadonna G, Zambetti M & Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes. JAMA 1995; 273: 542-547.
4. Ferriere J-P, Charrier S, Cure H, et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin-containing regimen for 326 stage II breast cancers: 15-year results. Am J Clin Oncol 1997; 20: 219-225.
5. Rahman ZU, Frye DK, Smith TL, et al. Results and long term follow-up for 1581 patients with metastatic breast carcinoma treated with standard dose doxorubicin-containing chemotherapy. Cancer 1999; 85 (1): 104-111.
6. Dombernowsky P, Gehl J, Boesgaard M, et al. Doxorubicin and paclitaxel, a highly active combination in the treatment of metastatic breast cancer. Semin Oncol 1996; 23: 23-27.
7. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III Trial. J Clin Oncol 2003; 21 (6): 968-975.
8. Abratt RP, Salton DGM, Malan JR et al. A prospective randomised study in limited disease small cell carcinoma-doxorubicin and vincristine plus either cyclophosphamide or etoposide. Eur J Cancer 1995; 31: 1637-1639.
9. Abratt RP, Willcox PA & Hewitson RH. Etoposide combination therapy for small cell carcinoma of the lung. Cancer Chemother Pharmacol 1987; 20: 83-84.
10. Sternberg CN, de Mulder PHM, Schornagel JH, et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol No. 30924. J Clin Oncol 2001; 19 (10): 2638- 2646.
11. Kurth K, Tunn U, Ay R, et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional bladder carcinoma: long- term results of a european organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid, and transurethral resection alone. J Urol 1997; 158: 378-384.
12. Ozen H. Prognostic factors and therapy for superficial and invasive bladder cancer. Current Opinion in Oncology 1991; 3: 553-558.
13. Nocera M, Baudin E, Pellegriti G, et al. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. Br J Cancer 2000; 83 (6): 715- 718.
14. Hainsworth JD, Grosh WW, Burnett LS, et al. Advanced ovarian cancer: long-term results of treatment with intensive cisplatin based chemotherapy of brief duration. Ann Intern Med 1988; 108: 165-170.
15. Hainsworth JD, Jones HW III, Burnett SL, et al. The role of hexamethylmelamine in the combination chemotherapy of advanced ovarian cancer: A comparison of hexamethylmelamine, cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin (H-CAP) versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin (CAP). Am J Clin Oncol 1990; 13: 410-415.
16. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Randomised comparison of cisplatin with cyclophosphamide/ cisplatin and with cyclophosphamide/doxorubicin/cisplatin in advanced ovarian cancer. Lancet 1987; 2: 353-359.
17. Souhami RL, Craft AW, Van der Eijken JW, et al. Randomised trial of two regimens of chemotherapy in operable osteosarcoma: a study of the european osteosarcoma intergroup. Lancet 1997; 350: 911-917.
18. Lorigan P, Verweij J, Papai Z, et al: Phase III trial of two investigational schedules of ifosfamide compared with standard-dose doxorubicin in advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol 2007; 25(21):3144-3150.
19. Elias A, Ryan L, Sulkes A, et al: Response to mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine in 108 patients with metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy. J Clin Oncol 1989; 7(9):1208- 1216.
20. West DC, Shamberger RC, Macklis RM, et al. Stage III neuroblastoma over 1 year of age at diagnosis: improved survival with intensive multimodality therapy including multiple alkylating agents. J Clin Oncol 1993; 11: 84-90.
21. Mehta MP, Bastin KT, Wiersma SR: Treatment of Wilms’ tumour. Current recommendations. Drugs. 1991 Nov;42(5):766-80.
22. Aviles A, Sinco A, Rivera R et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with Adriamycin(R), vincristine, and prednisone. Med Pediatr Oncol 1983; 11: 141-145.
23. Bern MM, Wallach SR, Arkin CF et al. Etoposide in combination with cytarabine, doxorubicin, and 6- thioquanine for treatment of acute nonlymphoblastic leukemia in a protocol adjusted for age. Cancer Treat Rep 1987; 71: 201-203.
24. Peterson BA, Bloomfield CD, Bosl GJ et al. Intensive five-drug combination chemotherapy for adult acute non- lymphocylic leukemia. Cancer 1980; 46: 663-668.
25. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al: A phase III randomzied intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2001; 19(22):4238-4244.
26. Nair R, Ramakrishnan G, Nair NN, et al: A randomized comparison of the efficacy and toxicity of epirubicin and doxorubicin in the treatment of patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer 1998; 82:2282-2288.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

O cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos sugere uma rápida absorção tecidual de doxorrubicina, enquanto que a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. O estado de equilíbrio do volume de distribuição atinge de 809 a 1214 L/m² e indica a grande recaptação do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas é de cerca de 74 a 76% e é independente da concentração plasmática de doxorrubicina ser até 1,1μg/mL.

A doxorrubicina foi excretada no leite de uma paciente em período de lactação, com pico de concentração no leite 24 horas após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70 mg/m² de doxorrubicina administrada por infusão intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m² de cisplatina por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de doxorrubicinol no leite após 24 horas do tratamento foi de 0,11 µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.

A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

A redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a atividade cardiotóxica da doxorrubicina. A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar à da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a razão entre a AUC do DOX/OL e a AUC da doxorrubicina comparado ao intervalo de doxorrubicina entre 0,4 e 0,6.

Excreção

O clearance plasmático está no intervalo de 324 a 809 mL/min/m² com predomínio do metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, < 3% da dose foi recuperada na urina como DOX-OL.

O clearance sistêmico de doxorrubicina é significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos de 115% do peso corpóreo ideal.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pediátrico

Após a administração da dose de 10 a 75 mg/m² de doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a 20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou uma média de 1443 ± 114 mL/min/m². Análises adicionais demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2 anos de idade (1540 mL/min/m²) foi maior quando comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m²) foi menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se dos valores de clearance determinados em adultos.

Geriátrico

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez que a farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi avaliada.

Sexo

Um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem terapia anterior com antraciclina, relatou um clearance médio significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088 mL/min/m² versus 433 mL/min/m²).

Entretanto, a meiavida terminal de doxorrubicina foi maior em homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).

Raça

A influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.

Insuficiência Hepática

O clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática.

Insuficiência Renal

A insuficiência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese e Mutagênese

A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da incidência de tumores mamários foi relatado em ratos, e uma tendência a atraso ou parada de maturação folicular foi observada em cadelas.

Distúrbio da Fertilidade

A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Doxolem deve ser conservado dentro da embalagem original, em temperatura ambiente (15º - 30ºC) e protegido da luz.

Após a reconstituição com água para injetável, a solução obtida é quimicamente estável por 24 horas quando armazenada em temperatura ambiente (15º - 30ºC); ou por 48 horas quando conservada sob refrigeração (2º - 8ºC).

Manter o produto, antes e após a reconstituição, protegido da luz. Descartar a porção não utilizada, pois a composição do produto não contém agente conservante.

O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS- 1.2214.0021

Resp. Téc.:
Dra. Maria Rita Maniezi
CRF-SP nº 9.960

Fabricado por:
Eurofarma Laboratórios Ltda.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 – São Paulo – S.P.

Distribuído por:
Zodiac Produtos Farmacêuticos S/A.,
Sede: Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3.400
Pindamonhangaba - SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27 - Indústria Brasileira
SAC: 0800-166575

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.