Dupixent 300mg, caixa com 2 seringas preenchidas com 2mL de solução de uso subcutâneo + sistema de segurança

Dupixent é contraindicado se você tem alergia conhecida ao dupilumabe ou a qualquer outro componente da formulação.

Não use o medicamento se você pensa que pode ser alérgico, ou se não tem certeza, peça conselhos ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de usar Dupixent.

Seu médico irá decidir qual a dose de Dupixent é adequada para você.

Dupixent deve ser administrado através de injeção subcutânea (injeção sob a pele).

Antes da administração de Dupixent, você deve ler o Folheto de Instruções para Uso.

Não há estudos dos efeitos de Dupixent administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via subcutânea.

Antes da administração, produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração. Se a solução está descolorida ou contém partículas visíveis, a solução não deve ser utilizada.

Para a dose inicial de 600 mg, administrar duas injeções de 300 mg de Dupixent consecutivamente, em diferentes locais de injeção.

Para a dose inicial de 400 mg, administrar duas injeções de 200 mg de Dupixent consecutivamente, em diferentes locais de injeção.

Você pode auto injetar Dupixent ou pode ser administrado por um profissional de saúde ou administrado por um cuidador após receber treinamento apropriado de um profissional de saúde, com relação à preparação e administração de Dupixent antes do uso, de acordo com o Folheto de Instruções de Uso (fornecido com o medicamento).

Use sempre este medicamento exatamente como seu médico ou farmacêutico lhe orientou. Verifique com seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza.

Você e seu médico ou enfermeiro devem decidir se você deve injetar Dupixent em você mesmo.

Cada seringa preenchida contém uma dose de Dupixent. Não agite a seringa preenchida.

Leia atentamente as "Instruções de Uso" para a seringa preenchida antes de usar Dupixent.

Dupixent é autoadministrado através de injeção subcutânea na coxa ou abdômen, exceto nos 5 cm ao redor do umbigo, utilizando uma seringa preenchida de uso único. Se outra pessoa for administrar a injeção, ela também pode ser aplicada na parte superior do braço.

Recomenda-se que o local da injeção seja rotativo para cada injeção.

Dupixent não deve ser injetado em áreas sensíveis, machucadas ou que tenham hematomas ou cicatrizes.

Instruções de Uso

Dupixent^® 200 mg

Leia as Instruções de Uso antes de usar as seringas preenchidas de Dupixent.

Este dispositivo é uma seringa preenchida de dose única (chamado simplesmente de ‘seringa’ nestas instruções de uso). Ele contém 200 mg de Dupixent para injeção sob a pele (injeção subcutânea).

Não realize a auto injeção ou aplique em outra pessoa sem antes lhe mostrarem como é feita a aplicação de Dupixent. Um profissional de saúde pode mostrar como preparar e injetar a dose de Dupixent antes de você utilizar o medicamento pela primeira vez. Em adolescentes a partir de 12 anos de idade, é recomendado que Dupixent seja administrado por ou sob a supervisão de um adulto. Em crianças com menos de 12 anos de idade, Dupixent deve ser administrado por um cuidador.

Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico, ou ligue para 0800-703-0014, ou mande e-mail para sac.brasil@sanofi.com.

As partes da seringa de Dupixent são apresentadas nesta figura.

Informações Importantes

É importante que você ou outra pessoa não tente administrar a injeção antes que vocês tenham recebido treinamento de um profissional de saúde.

• Leia todas as instruções atentamente antes de utilizar a seringa.
• Pergunte ao profissional de saúde com qual frequência você precisará injetar o medicamento.
• Pergunte ao profissional de saúde o modo correto de utilizar a seringa antes de injetar pela primeira vez.
• Altere o local da injeção a cada aplicação.
• Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.
• Não utilize a seringa se a tampa da agulha estiver ausente ou não estiver fechada.
• Não toque na haste do êmbolo até que você esteja pronto para injetar.
• Não injete através das roupas.
• Não retire qualquer bolha de ar na seringa.
• Para reduzir o risco de perfuração acidental com a agulha, cada seringa preenchida apresenta um protetor de agulha (sistema de segurança) que é automaticamente ativado para cobrir a agulha depois que você terminar de administrar a injeção.
• Não puxe de volta a haste do êmbolo em qualquer momento.
• Não reutilize a Seringa.

Como armazenar Dupixent

• Mantenha a seringa fora do alcance das crianças.
• Mantenha as seringas não utilizadas em sua embalagem original e armazene sob refrigeração entre 2ºC e 8º C.
• Remova a seringa do refrigerador pelo menos 30 minutos antes da injeção para que ela atinja temperatura ambiente.
• Não mantenha Dupixent à temperatura ambiente (até 30°C) por mais de 14 dias. Descarte qualquer seringa preenchida que tenha sido deixada à temperatura ambiente por mais de 14 dias.
• Não agite a seringa em qualquer momento.
• Não aqueça a seringa.
• Não congele a seringa.
• Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 1: Remoção

• Remova a seringa da embalagem segurandoa pelo meio do corpo.
  
• Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para a aplicação.
• Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.

Etapa 2: Preparação

Certifique-se que você tenha o seguinte:

• A seringa preenchida de Dupixent.
• 1 algodão com álcool*.
• 1 pedaço de algodão ou gaze*.
• 1 recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais pérfurocortantes.* (vide Etapa 12).

*Itens não incluídos na embalagem.

Olhe para o rótulo:

• Verifique a data de vencimento.
  
• Certifique-se que você está com o produto certo e a dosagem correta.
• Não utilize a seringa se estiver vencida.

Etapa 3: Inspeção

Olhe para o medicamento através da Janela de visualização da seringa:

• Certifique-se que o líquido seja uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada.
  
  Nota: Você pode observar uma bolha de ar; isso é normal.
• Não utilize a seringa se o líquido estiver opaco ou turvo, ou se ele contiver partículas ou flocos visíveis.

Etapa 4: Espere 30 minutos

• Mantenha a seringa em uma superfície plana e deixe-a atingir naturalmente a temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos.
  
• Não aqueça a seringa.
• Não exponha a seringa a luz solar direta.
• Não mantenha Dupixent à temperatura ambiente por mais de 14 dias. Descarte qualquer seringa de Dupixent que tenha sido deixada à temperatura ambiente por mais de 14 dias.

Etapa 5: Seleção

• Selecione o local da injeção.
  • Você pode injetar na sua coxa ou barriga (abdômen), exceto 5 centímetros ao redor do umbigo.
  • Caso outra pessoa aplique a injeção, você pode utilizar a parte superior do braço.
    
• Não aplique a injeção sobre pele sensível, ferida, com hematomas ou cicatrizes.

Etapa 6: Limpeza

• Lave suas mãos.
• Limpe o local da injeção com algodão embebido em álcool.
  
• Deixe sua pele secar antes da injeção.
• Não toque o local da injeção novamente, nem assopre sobre o local da injeção antes da injeção.

Etapa 7: Puxe

• Segure a seringa pelo meio do corpo da seringa, com a agulha apontada em direção contrária a você e retire a tampa da agulha.
  
• Não coloque a tampa da agulha de volta.
• Não toque a agulha.
• Injete o medicamento imediatamente após a remoção da tampa da agulha.

Etapa 8: Aperte a pele

• Aperte a pele para formar uma dobra no local da injeção, conforme demonstrado na figura.
  

Etapa 9: Injeção

• Introduza a agulha completamente na dobra da pele a um ângulo de cerca de 45º.
  

Etapa 10: Empurre

• Solte a dobra de pele.
• Empurre o corpo do embolo para baixo lentamente e constantemente até o limite, até esvaziar a seringa.
  
  Nota: Você sentirá alguma resistência. Isso é normal.

Etapa 11: Solte e Remova

• Levante o dedão para que a agulha seja retraída para o protetor de agulha e, em seguida, remova a seringa do local da injeção.
  
• Pressione levemente um pedaço de algodão ou gaze no local da injeção caso você veja sangue.
• Não coloque a tampa da agulha de volta.
• Não esfregue sua pele após a injeção.

Etapa 12: Descarte

• Descarte a Seringa e a tampa da agulha em um recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais perfurocortantes.
  
• Não coloque a tampa da agulha de volta.
• Sempre mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.

Dupixent^® 300 mg

Leia as Instruções de Uso antes de usar as seringas preenchidas de Dupixent.

Não realize a auto injeção ou aplique em outra pessoa sem antes lhe mostrarem como é feita a aplicação de Dupixent. Um profissional de saúde pode mostrar como preparar e injetar a dose de Dupixent antes de você utilizar o medicamento pela primeira vez. Em adolescentes a partir de 12 anos de idade, é recomendado que Dupixent seja administrado por ou sob a supervisão de um adulto. Em crianças com menos de 12 anos de idade, Dupixent deve ser administrado por um cuidador.

Este dispositivo é uma seringa preenchida de dose única (chamado simplesmente de ‘seringa’ nestas instruções de uso). Ele contém 300 mg de Dupixent para injeção sob a pele (injeção subcutânea).

Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico, ou ligue para 0800-703-0014, ou mande e-mail para sac.brasil@sanofi.com.

As partes da seringa de Dupixent são apresentadas nesta figura.

Informações Importantes

É importante que você ou outra pessoa não tente administrar a injeção antes que vocês tenham recebido treinamento de um profissional de saúde.

• Leia todas as instruções atentamente antes de utilizar a seringa.
• Pergunte ao profissional de saúde com qual frequência você precisará injetar o medicamento.
• Pergunte ao profissional de saúde o modo correto de utilizar a seringa antes de injetar pela primeira vez.
• Altere o local da injeção a cada aplicação.
• Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.
• Não utilize a seringa se a tampa da agulha estiver ausente ou não estiver fechada.
• Não toque na haste do êmbolo até que você esteja pronto para injetar.
• Não injete através das roupas.
• Não retire qualquer bolha de ar na seringa.
• Para reduzir o risco de perfuração acidental com a agulha, cada seringa preenchida apresenta um protetor de agulha (sistema de segurança) que é automaticamente ativado para cobrir a agulha depois que você terminar de administrar a injeção.
• Não puxe de volta a haste do êmbolo em qualquer momento.
• Não reutilize a Seringa.

Como armazenar Dupixent

• Mantenha a seringa fora do alcance das crianças.
• Mantenha as seringas não utilizadas em sua embalagem original e armazene sob refrigeração entre 2ºC e 8º C.
• Remova a seringa do refrigerador pelo menos 45 minutos antes da injeção para que ela atinja temperatura ambiente.
• Não mantenha Dupixent à temperatura ambiente (até 30°C) por mais de 14 dias. Descarte qualquer seringa preenchida que tenha sido deixada à temperatura ambiente por mais de 14 dias.
• Não agite a seringa em qualquer momento.
• Não aqueça a seringa.
• Não congele a seringa.
• Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 1: Remoção

• Remova a seringa da embalagem segurando-a pelo meio do corpo.
  
• Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para a aplicação.
• Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.

Etapa 2: Preparação

Certifique-se que você tenha o seguinte:

• A seringa preenchida de Dupixent.
• 1 algodão com álcool*.
• 1 pedaço de algodão ou gaze*.
• 1 recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais pérfurocortantes.* (vide Etapa 12).

*Itens não incluídos na embalagem.

Olhe para o rótulo:

• Verifique a data de vencimento.
  
• Certifique-se que você está com o produto certo e a dosagem correta.
• Não utilize a seringa se estiver vencida.

Etapa 3: Inspeção

Olhe para o medicamento através da Janela de visualização da seringa:

• Certifique-se que o líquido seja uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada.
  
• Nota: Você pode observar uma bolha de ar; isso é normal.
• Não utilize a seringa se o líquido estiver opaco ou turvo, ou se ele contiver partículas ou flocos visíveis.

Etapa 4: Espere 45 minutos

• Mantenha a seringa em uma superfície plana e deixe-a atingir naturalmente a temperatura ambiente por pelo menos 45 minutos.
  
• Não aqueça a seringa.
• Não exponha a seringa a luz solar direta.
• Não mantenha Dupixent à temperatura ambiente por mais de 14 dias. Descarte qualquer seringa de Dupixent que tenha sido deixada à temperatura ambiente por mais de 14 dias.

Etapa 5: Seleção

• Selecione o local da injeção.
  • Você pode injetar na sua coxa ou barriga (abdômen), exceto 5 centímetros ao redor do umbigo.
  • Caso outra pessoa aplique a injeção, você pode utilizar a parte superior do braço.
    
• Não aplique a injeção sobre pele sensível, ferida, com hematomas ou cicatrizes.

Etapa 6: Limpeza

• Lave suas mãos.
• Limpe o local da injeção com algodão embebido em álcool.
  
• Deixe sua pele secar antes da injeção.
• Não toque o local da injeção novamente, nem assopre o local antes da injeção.

Etapa 7: Puxe

• Segure a seringa pelo meio do corpo da seringa, com a agulha apontada em direção contrária a você e retire a tampa da agulha.
  
• Não coloque a tampa da agulha de volta.
• Não toque a agulha.
• Injete o medicamento imediatamente após a remoção da tampa da agulha.

Etapa 8: Aperte a pele

• Aperte a pele para formar uma dobra no local da injeção, conforme demonstrado na figura.
  

Etapa 9: Injeção

• Introduza a agulha completamente na dobra da pele a um ângulo de cerca de 45º.
  

Etapa 10: Empurre

• Solte a dobra de pele.
• Empurre o corpo do embolo para baixo lentamente e constantemente até o limite, até esvaziar a seringa.
  
• Nota: Você sentirá alguma resistência. Isso é normal.

Etapa 11: Solte e Remova

• Levante o dedão para que a agulha seja retraída para o sistema de segurança e, em seguida, remova a seringa do local da injeção.
• Pressione levemente um pedaço de algodão ou gaze no local da injeção caso você veja sangue.
  
• Não coloque a tampa da agulha de volta.
• Não esfregue sua pele após a injeção.

Etapa 12: Descarte

• Descarte a Seringa e a tampa da agulha em um recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais perfurocortantes.
  
• Não coloque a tampa da agulha de volta.
• Sempre mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.

Dermatite atópica

Adultos

A dose recomendada de Dupixent em pacientes adultos é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrada uma vez a cada duas semanas (a cada 14 dias).

Pacientes pediátricos e adolescentes (6 a 17 anos de idade)

A dose recomendada de Dupixent em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos está especificada na tabela abaixo.

Tabela 1: Dose de Dupixent para administração subcutânea em pacientes pediátricos e adolescentes de 6 a 17 anos de idade com dermatite atópica.

Peso Corporal	Dose Inicial	Doses subsequentes
15 até menos de 30 Kg	600 mg (2 injeções de 300 mg)	300 mg a cada 4 semanas
30 até menos de 60 Kg	400 mg (2 injeções de 200 mg)	200 mg a cada 2 semanas
60 Kg ou mais	600 mg (2 injeções de 300 mg)	300 mg a cada 2 semanas

Pacientes pediátricos (6 meses a 5 anos de idade)

A dose recomendada de dupilumabe para crianças de 6 meses a 5 anos de idade está especificada na Tabela 2.

Tabela 2: Dose de Dupixent para administração subcutânea em pacientes pediátricos de 6 meses a 5 anos de idade com dermatite atópica

Peso Corporal	Dose Inicial	Doses subsequentes
5 até menos de 15 Kg	200 mg (1 injeção de 200 mg)	200 mg a cada 4 semanas
15 até menos de 30 Kg	300 mg (1 injeção de 300 mg)	300 mg a cada 4 semanas

Dupixent pode ser usado com ou sem terapia tópica.

Asma

Adultos e adolescentes

A dose recomendada de Dupixent para adultos e adolescentes (idade igual ou superior a 12 anos) é:

• Em pacientes com asma grave e que estão fazendo uso de corticosteroides oral ou pacientes que possuem asma grave e dermatite atópica de moderada a grave simultaneamente ou adultos com rinossinusite crônica grave com pólipo nasal simultaneamente, é recomendada uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de uma dose de 300 mg administrada a cada duas semanas (a cada 14 dias) sob a forma de injeção subcutânea.
• Para todos os outros pacientes, é recomendada uma dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida de uma dose de 200 mg administrada a cada duas semanas (a cada 14 dias) sob a forma de injeção subcutânea.

Os pacientes tratados concomitantemente com corticosteroide oral podem reduzir a sua dose de corticosteroide, uma vez que tenha ocorrido uma melhora clínica com o uso do Dupixent. A redução do corticosteroide deve ser realizada gradualmente (aos poucos).

Dupixent destina-se a tratamento de longo prazo. Deve ser considerada a necessidade da continuidade da terapia por pelo menos durante um ano, conforme determinado pela avaliação do seu médico e de acordo com a gravidade da asma.

Pacientes pediátricos (6 a 11 anos de idade)

A dose recomendada de Dupixent para pacientes pediátricos de 6 a 11 anos de idade está especificada na tabela abaixo.

Tabela 3: Dose de Dupixent para administração subcutânea em pacientes pediátricos de 6 a 11 anos de idade com asma

Peso corporal	Dose inicial* e Doses subsequentes
15 até menos de 30 kg	300 mg a cada 4 semanas
≥ 30 kg	200 mg a cada 2 semanas

*Para pacientes pediátricos (6 a 11 anos de idade) com asma não é recomendada nenhuma dose inicial.

Para pacientes pediátricos (6-11 anos) com asma e dermatite atópica comórbida grave, a dose recomendada deve ser seguida conforme Tabela 1.

Rinossinusite crônica com pólipo nasal

A dose recomendada de Dupixent para pacientes adultos é uma dose inicial de 300 mg seguida de 300 mg administrado a cada duas semanas (a cada 14 dias).

Prurigo Nodular

A dose recomendada de Dupixent para pacientes adultos é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida de 300 mg administrados a cada duas semanas.

Esofagite Eosinofílica

A dose recomendada de Dupixent para pacientes com idade igual ou superior a 12 anos é de 300 mg administrado a cada semana.

Dupixent 300 mg administrado a cada semana não foi estudado em pacientes com EEo com peso inferior a 40 kg.

Esquecimento de dose

Se uma dose semanal for esquecida, administre a dose o mais rápido possível, iniciando um novo esquema com base nessa data.

Se uma dose a cada duas semanas for esquecida, administre a injeção dentro de 7 dias a partir da dose esquecida e, em seguida, retome o esquema original do paciente. Se a dose esquecida não for administrada em 7 dias, espere até a próxima dose do esquema original.

Se uma dose a cada 4 semanas for esquecida, administre a injeção dentro de 7 dias a partir da dose esquecida e, em seguida, retome o esquema original do paciente. Se a dose esquecida não for administrada em 7 dias, administre a dose, iniciando um novo esquema com base nesta data.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos

Dermatite atópica	A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com dermatite atópica com menos de 6 meses não foram estabelecidas
Asma	A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com asma grave com menos de 6 anos não foram estabelecidas
Rinossinusite crônica com pólipo nasal	Normalmente, a RSCcPN não ocorre em crianças. A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com RSCcPN com menos de 18 anos não foram estabelecidas
Prurigo Nodular (PN)	A PN raramente ocorre em crianças. A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com PN com menos de 18 anos não foram estabelecidas
Esofagite Eosinofílica (EEo)	A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com EEo com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos

Não se recomenda ajuste na dose em pacientes idosos.

Insuficiência hepática

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal severa.

Peso corpóreo

Não é recomendado ajuste de dose com base no peso corpóreo em pacientes com asma e EEo com idade igual ou superior a 12 anos e em adultos com dermatite atópica, RSCcPN ou PN.

Para pacientes com 6 a 17 anos de idade com dermatite atópica, a dose recomendada é de 300 mg a cada 4 semanas (15 kg a <30 kg), 200 mg a cada 2 semanas (30 kg a <60 kg), e 300 mg a cada 2 semanas (≥60 kg).

Para pacientes de 6 meses a 5 anos de idade com dermatite atópica, a dose recomendada é de 200 mg a cada 4 semanas (5 kg a <15 kg) e 300 mg a cada 4 semanas (15 kg a <30 kg).

Para pacientes de 6 a 11 anos com asma, as doses recomendadas são de 300 mg a cada 4 semanas (≥ 15 kg a < 30 kg) e 200 mg a cada 2 semanas (≥ 30 kg).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso esqueça de administrar uma dose, administre a dose esquecida o mais rápido possível e mantenha o intervalo de doses inicialmente estabelecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico.

Não interrompa ou reduza seus medicamentos para asma, a menos que seja instruído pelo seu médico. Estes medicamentos (especialmente os chamados corticosteroides) devem ser interrompidos gradualmente, sob supervisão direta do seu médico e dependente da sua resposta ao Dupixent.

Dupixent não é um medicamento de resgate e não deve ser usado para tratar uma crise de asma.

Se você tem asma e está tomando medicamentos para asma, não troque ou pare o uso de seu medicamento para asma sem falar com seu médico. Converse com seu médico antes de parar de usar Dupixent ou se sua asma permanece descontrolada ou teve piora durante o tratamento com este medicamento.

Informe seu médico ou seu farmacêutico se você estiver usando, tenha usado recentemente ou possa usar qualquer outro medicamento, ou se você foi recentemente ou está para ser vacinado.

Hipersensibilidade (alergia)

Dupixent pode potencialmente causar reações adversas graves, incluindo hipersensibilidade (alergia generalizada).

Reações de hipersensibilidade (alergia generalizada) foram relatadas, incluindo reação anafilática (reação alérgica grave e imediata), angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas) e reações de doença do soro (reação de hipersensibilidade caracterizada por febre, urticária, artrite, artralgia, nefrite e outros sintomas sistêmicos) ou semelhante à doença do soro.

Você deve ficar atento aos sinais destas condições alérgicas, enquanto estiver tomando Dupixent.

Se você perceber qualquer sinal de uma reação alérgica, pare de tomar Dupixent e informe o seu médico ou procure ajuda médica imediatamente.

Raramente, Dupixent pode causar efeitos colaterais graves, incluindo reações alérgicas (hipersensibilidade) e reação anafilática (reação alérgica grave e imediata) e angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas). Você deve ficar atento aos sinais dessas condições (ou seja, problemas respiratórios, inchaço da face, lábios, boca, garganta ou língua, desmaios, tonturas, sensação de tontura (pressão baixa), febre, sensação geral de mal-estar, linfonodos inchados, urticária (erupção na pele que causa coceira), coceira, dor nas articulações, erupção cutânea) enquanto você está usando Dupixent. Tais sinais estão listados em “Efeitos colaterais graves”.

Pare de usar Dupixent e fale com seu médico ou obtenha ajuda médica imediatamente se você notar qualquer sinal de uma reação alérgica.

Eventos relacionados à conjuntivite [inflamação ou infecção na conjuntiva (parte do olho)] e ceratite (inflamação do tecido transparente na frente do olho (córnea))

Você deve informar seu médico sobre qualquer novo sintoma ocular (nos olhos) ou piora dos sintomas oculares (nos olhos) incluindo dor nos olhos e alterações na visão.

Foram relatados eventos relacionados à conjuntivite (inflamação ou infecção na conjuntiva (parte do olho)) e ceratite (inflamação do tecido transparente na frente do olho (córnea)) com uso de Dupixent, predominantemente em pacientes com dermatite atópica. Alguns pacientes relataram distúrbios visuais (por exemplo, visão embaçada) associados à conjuntivite (inflamação ou infecção na conjuntiva (parte do olho)) ou ceratite (inflamação do tecido transparente na frente do olho (córnea)).

Os pacientes tratados com Dupixent que desenvolvem conjuntivite (inflamação ou infecção na conjuntiva (parte do olho)) que não se resolve após tratamento padrão ou sinais e sintomas sugestivos de ceratite (inflamação do tecido transparente na frente do olho (córnea)) devem ser submetidos a exame oftalmológico, conforme apropriado.

Dermatite atópica ou RSCcPN em pacientes com asma como comorbidade

Os pacientes que fazem uso de Dupixent para dermatite atópica moderada a grave ou RSCcPN e que também têm asma como comorbidade não devem ajustar ou parar os tratamentos para a asma sem consultar o seu médico. Os pacientes com asma como comorbidade devem ser cuidadosamente acompanhados após o fim do tratamento com Dupixent.

Condições eosinofílicas

Raramente, os pacientes que tomam um medicamento para asma podem desenvolver inflamação dos vasos sanguíneos ou dos pulmões devido a um aumento dos glóbulos brancos (eosinofilia). Não se sabe se isso é causado por Dupixent.

Essa condição acontece, mas nem sempre, em indivíduos que também fazem uso de corticosteroide e tem seu uso interrompido ou tem a dose reduzida.

Informe imediatamente o seu médico se desenvolver algumas das seguintes condições:

• Sintomas semelhantes ao da gripe, prurido (coceira e/ou ardência) ou sensação de dormência nos braços ou pernas, agravamento dos sintomas pulmonares e/ou rash (erupção cutânea).

Infecções helmínticas (doença parasitária causada por vermes)

Se você está com uma infecção parasitária, você deverá ser tratado antes de iniciar o tratamento com Dupixent.

Se você se infectar durante o tratamento com Dupixent e não responder ao tratamento antiparasitário, o tratamento com Dupixent deverá ser interrompido até que a infecção esteja curada. Reações adversas de enterobíase (infecção por verme) foram reportados em crianças de 6 a 11 anos que participaram do programa de desenvolvimento de asma pediátrica.

Problemas oculares

Converse com seu médico se você tiver algum problema novo ou piora de problema nos olhos, incluindo dor ocular ou alterações na visão.

Gravidez

Dados disponíveis de relatos de casos e uma série de casos com uso de Dupixent em mulheres grávidas não identificaram risco de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais associado ao medicamento.

Se você está grávida, acredite que possa estar grávida ou está planejando ter um bebê, peça conselhos ao seu médico antes de usar este medicamento. Os efeitos deste medicamento em gestantes não são conhecidos; portanto, é preferível evitar o uso de Dupixent na gravidez, a menos que seu médico aconselhe a usá-lo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

Não existem dados sobre a presença de dupilumabe no leite materno, e seus efeitos na criança amamentada ou seus efeitos na produção de leite. Sabe-se que a IgG humana está presente no leite humano. Os efeitos da exposição gastrointestinal local e a exposição sistêmica limitada ao dupilumabe na criança amamentada são desconhecidos. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e para a saúde da criança amamentada devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe em usar Dupixent e os potenciais eventos adversos na criança amamentada.

Se você está amamentando ou está planejando amamentar, converse com seu médico antes de usar este medicamento.

Você e seu médico devem decidir se você irá amamentar ou usar Dupixent. Você não deve fazer as duas coisas.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dupixent apresenta uma influência insignificante ou inexistente sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Se você usar mais Dupixent do que deveria ou a dose foi dada muito cedo, fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Se você esqueceu de injetar uma dose de Dupixent, fale com seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Não pare de usar Dupixent sem falar com seu médico primeiro. Se você tiver mais perguntas sobre o uso deste medicamento, pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.

Dupixent pode causar efeitos colaterais graves, incluindo reações alérgicas raras (hipersensibilidade), incluindo reação anafilática (reação alérgica grave e imediata); os sinais de reação alérgica ou reação anafilática (reação alérgica grave e imediata) podem incluir:

• Problemas respiratórios; inchaço da face, lábios, boca, garganta ou língua (angioedema); desmaios, tonturas, sensação de tontura (pressão baixa); febre; mal-estar geral; nódulos linfáticos inchados; urticária; coceira; dor nas articulações; erupção cutânea.

Se você desenvolver uma reação alérgica, pare de usar Dupixent e fale com seu médico imediatamente.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais comuns em estudos clínicos controlados de dupilumabe em dermatite atópica, asma e RSCcPN foram reações no local da injeção (incluindo eritema (vermelhidão), edema (inchaço), prurido (coceira e/ou ardência), dor e inchaço), conjuntivite (inflamação ou infecção na conjuntiva (parte do olho)), artralgia (dor nas articulações), herpes oral e eosinofilia (aumento dos glóbulos brancos). Uma reação adversa adicional de hematomas no local da injeção foi relatada na EEo. Casos raros de doença do soro (reação de hipersensibilidade caracterizada por febre, urticária, artrite, artralgia, nefrite e outros sintomas sistêmicos), reação semelhante à doença do soro, reação anafilática (reação alérgica grave e imediata) e ceratite ulcerativa (inflamação da superfície dos olhos, às vezes com visão turva) foram relatados.

Nos estudos de monoterapia com dermatite atópica em adultos, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 1,9% do grupo placebo, 1,9% do grupo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas, 1,5% do grupo dupilumabe 300 mg a cada semana. No estudo concomitante de CST em adultos, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 7,6% do grupo placebo + CST, 1,8% do grupo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 2,9% do grupo dupilumabe 300 mg a cada semana + CST.

Nos estudos de asma DRI12544 e QUEST, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 4,3% do grupo placebo, 3,2% do grupo dupilumabe 200 mg a cada 2 semanas e 6,1% do grupo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas.

Nos estudos de RSCcPN SINUS-24 e SINUS-52, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 2,0% do grupo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 4,6% do grupo placebo.

Nos estudos de PN PRIME e PRIME2, a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi 0% do grupo dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 2,5% do grupo placebo.

No grupo de segurança EEo (TREET Parte A e Parte B), a proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos foi de 1,7% do grupo placebo e 2,5% do grupo DUPIXENT 300 mg a cada semana.

Lista tabulada de reações adversas

Os dados de segurança de dupilumabe apresentados na tabela 4 foram predominantemente derivados de 12 estudos randomizados, controlados por placebo, incluindo dermatite atópica, asma e pacientes com RSCcPN. Estes estudos envolveram 4.206 pacientes que receberam dupilumabe e 2.326 pacientes que receberam placebo durante o período controlado e são representativos do perfil de segurança geral do dupilumabe.

Listadas na Tabela 4 estão as reações adversas observadas em ensaios clínicos de dermatite atópica, asma e RSCcPN e/ou cenário pós-comercialização apresentados por classe de sistema de órgãos e frequência, usando as seguintes categorias.

• Muito comuns (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 a < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raros (< 1/10.000).

Tabela 4. Lista de reações adversas

Classificação sistema/órgão	Frequência	Reação adversa
Infecções e infestações	Comum	Conjuntivite* (inflamação ou infecção na conjuntiva (parte do olho))
		Herpes oral*
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático	Comum	Eosinofilia (aumento dos glóbulos brancos)
Distúrbios do sistema imune	Raro	Reações da doença do soro (reação de hipersensibilidade caracterizada por febre, urticária, artrite, artralgia, nefrite e outros sintomas sistêmicos)
		Reações semelhantes à doença do soro
		Reações anafiláticas (reação alérgica grave e imediata)
	Incomum	Angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas)
Distúrbios oculares	Comum	Conjuntivite (inflamação ou infecção na conjuntiva (parte do olho)) alérgica*
	Incomum	Prurido (coceira e/ou ardência) no olho *†
		Blefarite*† (inflamação da pálpebra)
		Ceratite* (inflamação do tecido transparente na frente do olho (córnea))
		Olho seco*†
	Raro	Ceratite ulcerativa*† (inflamação da superfície dos olhos, às vezes com visão turva)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo	Incomum	Erupção facial (rash)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo	Comum	Artralgia (dor nas articulações)
Distúrbios gerais e condições do local de administração	Comum	Reações no local da injeção (incluindo eritema (vermelhidão), edema (inchaço), prurido (coceira e/ou ardência), dor e inchaço)

*Distúrbios oculares e herpes oral ocorreram predominantemente em estudos de dermatite atópica.
^†As frequências de prurido (coceira e/ou ardência) no olho, blefarite (inflamação da pálpebra) e olho seco foram comuns e ceratite ulcerativa (inflamação da superfície dos olhos, às vezes com visão turva) foi incomum em estudos de dermatite atópica.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas durante o uso pós-aprovação de Dupixent. As reações adversas são derivadas de notificações espontâneas e, portanto, a frequência é “desconhecida” (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

• Doenças do sistema imunológico: angioedema (inchaço em região subcutânea ou em mucosas)
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: erupção facial ou Eritema (vermelhidão)
• Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos: artralgia (dor nas articulações)
• Distúrbios oculares: ceratite (inflamação do tecido transparente na frente do olho (córnea)) e ceratite ulcerativa (inflamação da superfície dos olhos, às vezes com visão turva).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução injetável 

• Seringa preenchida com sistema de segurança de uso único com 2 mL contendo 300 mg de dupilumabe: embalagem com 2 seringas.
• Seringa preenchida com sistema de segurança de uso único com 1,14 mL contendo 200 mg de dupilumabe: embalagem com 2 seringas.

Uso subcutâneo.

Uso adulto e pediátrico (acima de 6 meses).

Cada seringa preenchida de 300 mg contém:

300mg de dupilumabe (150mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de arginina, acetato de sódio, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Cada seringa preenchida de 200 mg contém:

200mg de dupilumabe (175mg/mL).

Excipientes: histidina, cloridrato de arginina, acetato de sódio, sacarose, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Sinais e sintomas

Em estudos clínicos não foram identificados problemas de segurança com dose única intravenosa de até 12 mg/kg.

Tratamento

Não há tratamento específico para superdose de Dupixent.

Caso ocorra uma superdose, monitore o paciente quanto aos sinais e sintomas de reações adversas e tratamento sintomático apropriado deve ser iniciado imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Vacinas com vírus vivos

Dupixent não foi estudado com vacinas de vírus vivo.

Vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com Dupixent.

Vacinas com vírus inativado

As respostas imunológicas à vacinação (respostas de defesa do organismo após a vacinação) foram avaliadas em um estudo no qual os pacientes com dermatite atópica foram tratados uma vez por semana por 16 semanas com 300 mg de dupilumabe. Após 12 semanas de administração de dupilumabe, os pacientes foram vacinados com vacina dTpa (tétano, difteria e coqueluche) e vacina meningocócica polissacarídica e as respostas imunológicas foram avaliadas 4 semanas depois. As respostas de anticorpos (substâncias que ajudam na defesa do organismo) tanto da vacina de tétano quanto da vacina meningocócica polissacarídica foram parecidas nos grupos de pacientes tratados com dupilumabe e placebo (grupo de pacientes que não recebeu dupilumabe). Nenhuma interação adversa entre a vacina com vírus inativado e dupilumabe foi observada no estudo.

Interações com substratos CYP450 (um dos principais sistemas enzimáticos do organismo, localizado no fígado e responsável pela metabolização de vários medicamentos)

Os efeitos de dupilumabe na farmacocinética de substratos do CYP foram avaliados em um estudo clínico de pacientes com dermatite atópica. Os dados coletados deste estudo não indicaram um efeito clinicamente relevante do dupilumabe nas atividades de CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2C9.

Uso com outros medicamentos para o tratamento de asma

Não é esperado efeito de dupilumabe na farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente. Com base na análise populacional, os medicamentos comumente coadministrados não tiveram efeito sobre a farmacocinética do Dupixent em pacientes com asma moderada a grave.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A segurança e eficácia de Dupilumabe em monoterapia e concomitante com o uso de corticosteroides tópicos (CST) foram avaliadas em três estudos pivotais randomizados, duplo-cego, placebo-controlados (SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) em 2119 pacientes com idade igual ou superior a 18 anos com dermatite atópica (DA) moderada a grave, definida pela pontuação da Avalição Geral do Investigador (IGA) ≥ 3, Índice de Gravidade do Eczema por Área (EASI) ≥ 16, e uma área de superfície corporal (BSA) mínima envolvida ≥ 10%. Os pacientes elegíveis incluídos nos três estudos apresentaram resposta prévia inadequada à medicação tópica.

Em todos os três estudos os pacientes receberam:

• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguidos de 300 mg a cada 2 semanas;
• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe no dia 1, seguido de 300 mg a cada semana);
• Placebo correspondente.

Dupilumabe foi administrado por injeção subcutânea (SC) em todos os estudos. Quando necessário controle de sintomas intoleráveis permitiu-se aos pacientes receberem tratamento de resgate a critério do investigador. Os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados como não respondedores.

• SOLO 1 incluiu 671 pacientes (224 em placebo, 224 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 223 com Dupilumabe em 300 mg a cada semana e um período de tratamento de 16 semanas;
• SOLO 2 incluiu 708 pacientes (236 em placebo, 233 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 239 com Dupilumabe 300 mg a cada semana) e um período de tratamento de 16 semanas;
• CHRONOS incluiu 740 pacientes (315 em placebo + CST, 106 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST, e 319 com Dupilumabe 300 mg a cada semana+ CST e um período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes receberam Dupilumabe ou placebo com o uso concomitante de CST iniciando no começo do estudo utilizando um regime posológico padrão. Os pacientes também foram permitidos a usar inibidores de calcineurina tópicos (TCI).

Objetivos

Em todos os 3 estudos pivotais, os objetivos foram a proporção de pacientes com IGA 0 ou 1 (‘claro’ ou quase ‘claro’) com uma redução de ≥ 2 pontos em uma escala IGA de 0 – 4, e a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 75% no EASI (EASI-75) do início do estudo até a semana 16. Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 50% ou 90% no EASI (EASI-50 ou EASI-90, respectivamente), redução na coceira conforme medição pelo pico de prurido na Escala de Classificação Numérica (NRS), e porcentagem de mudança no escore de gravidade da dermatite Atópica (SCORAD) do início do estudo até a semana 16.

Objetivos secundários adicionais incluíram alteração média do início do estudo até a semana 16 das pontuações Medida de Eczema Orientada pelo Paciente (POEM), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), e Escala de Depressão e Ansiedade Hospitalar (HADS). No CHRONOS, a eficácia foi também avaliada na semana 52.

IGA reflete a avaliação geral do médico (média total do corpo) de lesões de pele de dermatite atópica (DA). EASI é uma pontuação composta (variando de 0-72) baseada na extensão e gravidade das lesões avaliadas sistematicamente para eritema, edema/produção de pápulas/endurecimento, escoriação, e liquenificação para cada região anatômica. A Escala de Classificação Numérica (NRS) de prurido é uma medida reportada pelo paciente que avalia a intensidade máxima da coceira nas 24 horas anteriores usando uma escala de pontuação 0-10 pontos (0 = sem coceira; 10 = pior coceira imaginável). O SCORAD é utilizado para avaliar a extensão e gravidade dos sinais de DA e inclui duas escalas visuais análogas para os sintomas (coceira e sono). O POEM avalia a frequência de sintomas de DA (incluindo coceira) e o impacto da DA no sono (escala variando de 0-28). A DLQI avalia a qualidade vida de relacionada à saúde em pacientes dermatológicos (escala variando de 0-30). A HADS mede sintomas de ansiedade e depressão (pontuação total variando de 0-42).

Características iniciais

Nos estudos de monoterapias (SOLO 1 e SOLO 2), em todos os grupos de tratamento, 51,6% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial (DA moderada), 48,3% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 (DA grave) e 32,4% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 33,0, a média semanal inicial do prurido na NRS foi 7,4, a média inicial da pontuação SCORAD foi 67,8, a pontuação POEM média inicial foi 20,5, a média inicial DLQI foi 15,0, e a pontuação média inicial HADS total era 13,3.

Nos estudos com CST concomitante (CHRONOS), em todos os grupos de tratamento, 53,1% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial, 46,9% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 e 33,6% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 32,5, a média semanal inicial na NRS de prurido foi 7,3, a média inicial da pontuação SCORAD era 66,4, a pontuação POEM média inicial era 20,1, a média inicial DLQI era 14,5, e a pontuação média inicial HADS total era 12,7.

Resposta clínica

Estudos monoterápicos de 16-semanas (SOLO 1 e SOLO 2).

No SOLO 1 e SOLO 2, do início até a semana 16, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido comparado ao placebo (ver Tabela 1).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe atingiu uma rápida melhora do prurido na NRS comparada com o placebo (definido como melhora de ≥ 4 pontos na semana 2; p<0.01) e a proporção de pacientes respondendo na NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 2). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

As Figura 1 e 3 demonstram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 16.

A Figura 2 demonstra a proporção de pacientes que atingiu uma melhora > 4 pontos na NRS de prurido até a Semana 16.

A Resposta EASI-90 na semana 16 foi atingida em 7,6% dos pacientes no grupo placebo, 35,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas e 33,2% no grupo recebendo 300 mg Dupilumabe a cada semana respectivamente no estudo SOLO 1 e 7,2%, 30%, e 30,5% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.

A Resposta EASI-50 na semana 16 foi atingida por 24,6% dos pacientes no grupo placebo, 68,8% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas e 61,0% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana respectivamente, no estudo SOLO 1 e 22%, 65,2%, e 61,1% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.

Tabela 1. Resultados de Eficácia da Monoterapia de Dupilumabe na Semana 16 (FAS)

	SOLO 1 (FAS)a			SOLO 2 (FAS)a
	Placebo	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas	Dupilumabe 300 mg a cada semana	Placebo	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas	Dupilumabe 300 mg a cada semana
Pacientes randomizados	224	224	223	236	233	239
IGA 0 ou 1b , % respondedoresc	10,3 %	37,9 %e	37,2 %e	8,5 %	36,1 %e	36,4 %e
EASI-50, % respondedoresc	24,6 %	68,8 %e	61,0 %	22,0 %	65,2 %e	61,1 %e
EASI-75, % respondedoresc	14,7 %	51,3 %e	52,5 %e	11,9 %	44,2 %e	48,1 %e
EASI-90, % respondedoresc	7,6 %	35,7 %e	33,2 %e	7,2 %	30,0 %e	30,5 %e
EASI, LS médio da % de alteração a partir do início (+/-SE)	-37,6 % (3,28)	72,3 %e (2,63)	-72,0 %e (2,56)	-30,9 % (2,97)	-67,1 %e (2,52)	-69,1 %e (2,49)
SCORAD, LS médio da % de alteração a partir do início (+/-SE)	-29,0 % (3,21)	-57,7 %e (2,11)	-57,0 %e (2,11)	-19,7 % (2,52)	-51,1 %e (2,02)	53,5 %e (2,03)
Prurido NRS, LS médio da % de alteração a partir do início (+/-SE)	-26,1 % (3,02)	-51,0 %e (2,50)	-48,9 %e (2,60)	-15,4 % (2,98)	-44,3 %e (2,28)	-48,3 %e (2,35)
Número de pacientes com valor de NRS de prurido inicial ≥ 4	212	213	201	221	225	228
NRS prurido (≥ 4- ponto de melhora o), % respondedoresc, d	12,3 %	40,8 %e	40,3 %e	9,5%	36,0 %e	39,0 %e

LS = quadrado mínimo; SE= erro padrão.
^aConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.
^bRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução > 2 pontos sobre a escala 0-4 IGA.
^cPacientes que receberam tratamento de resgate ou com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^dUma proporção significativamente maior de pacientes cm Dupilumabe teve melhora no NRS de prurido de ≥4 pontos em comparação com placebo na semana 2 (p <0,01).
^ep-valor <0,0001

Figura 1: Proporção de Pacientes com IGA 0 ou 1^a in SOLO 1^b e SOLO 2^b (FAS)^c

^aRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução > 2 pontos sobre a escala 0-4 IGA.
^bNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^cConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

Figura 2: Proporção de pacientes com melhora ≥ 4-pontos na NRS de Prurido no SOLO 1^a e SOLO 2^a (FAS)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

Figura 3: Proporção de Pacientes com EASI-75 nos Estudos SOLO 1^a e SOLO 2^a (FAS)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

O efeito do tratamento nos subgrupos (peso, idade, gênero, raça, e tratamento anterior, incluindo imunossupressores) nos estudos SOLO 1 e SOLO 2 foi em geral consistente com os resultados na população geral do estudo.

Estudo com CST concomitante de 52 semanas (CHRONOS)

No CHRONOS, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para Dupilumabe 300 mg cada 2 semanas + CST atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido do início até a semana 16 e semana 52 comparada ao placebo + CST (ver tabela 2).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe + CST atingiu uma rápida melhora na NRS de prurido comparado ao placebo + CST (definido com uma melhora de ≥ 4 pontos antes da semana 2; p<0.05) e a proporção de pacientes respondendo a NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 5). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

As Figura 4 e 6 demonstram a proporção de pacientes que atingiu uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 52 no estudo CHRONOS.

A Figura 5 demonstra a proporção de pacientes que alcançou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido até a semana 52.

A Resposta EASI-90 foi atingida em 15,5% dos pacientes no grupo placebo, 50,6% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas, e 50,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana, respectivamente no estudo CHRONOS na semana 52.

A Resposta EASI-50 foi atingida em 29,9% dos pacientes no grupo placebo, 78,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas, e 70,0% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana, respectivamente, no estudo CHRONOS na semana 52.

Tabela 2: Resultados de Eficácia de Dupilumabe com CST concomitantea na Semana 16 e Semana 52 no Estudo CHRONOS

	Semana 16 (FAS)b			Semana 52 (FAS Semana 52)b
	Placebo + CST	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST	Dupilumabe 300 mg a cada semana + CST	Placebo + CST	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST	Dupilumabe 300 mg a cada semana + CST
Pacientes randomizados	315	106	319	264	89	270
IGA 0 ou 1c , % respondedores d	12,4 %	38,7 % f	39,2 % f	12,5 %	36,0 % f	40,0 % f
EASI-50, % respondedores d	37,5 %	80,2 % f	78,1 % f	29,9 %	78,7 % f	70,0 % f
EASI-75, % respondedores d	23,2 %	68,9 % f	63,9 % f	21,6 %	65,2 % f	64,1 % f
EASI-90, % respondedores d	11,1 %	39,6 % f	43,3 % f	15,5 %	50,6 % f	50,7 % f
EASI, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-48,4 % (3,82)	-80,5 % f (6,34)	-81,5 % f (5,78)	-60,9 % (4,29)	-84,9 %g (6,73)	-87,8 %h (6,19)
SCORAD, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-36,2 % (1,66)	-63,9 % f (2,52)	-65,9 % f (1,49)	-47,3 % (2,18)	-69,7 % f (3,06)	-70,4 % f (1,72)
NRS de prurido, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-30,3 % (2,36)	-56,6 % f (3,95)	-57,1 % f (2,11)	-31,7 % (3,95)	-57,0 %i (6,17)	56,5 % f (3,26)
Número de pacientes com valor de NRS de prurido inicial ≥4	299	102	295	249	86	249
NRS de prurido (≥4-pontos de melhora), % respondedores d	19,7 %	58,8 % f	50,8 % f	12,9 %	51,2 % f	39,0 % f

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão. 
^aTodos os pacientes recebendo terapia de base com CST e pacientes que tiveram permissão de usar inibidores de calcineurina tópico.
^bO conjunto completo de análise (FAS) incluiu os pacientes randomizados. O FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.
^cRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução de ≥2 pontos na escala 0-4 IGA.
^dOs pacientes que receberam tratamento de resgate com que tiveram dados ausentes foram considerado não respondedores.
e Uma proporção significativamente maior de pacientes com Dupilumabe teve melhora no NRS de prurido de ≥4 pontos em comparação com placebo na semana 2 (p <0,05).
^fp-valor <0,0001.
^gp- valor = 0,0015.
^hp- valor = 0,0003.
ⁱp- valor = 0,0005.

Figura 4: Proporção de Pacientes com IGA 0 ou 1^a do Estudo CHRONOS^b (FAS Semana 52)^c

^aRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução de ≥2 pontos na escala 0-4 IGA.
^bNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística . A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^cO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Figura 5: Proporção de Pacientes com melhora ≥ 4-na NRS de Prurido no Estudo CHRONOS^a (FAS Semana 52)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Figura 6: Proporção de pacientes com EASI-75 no Estudo CHRONOS^a (FAS Semana 52)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (peso, idade, gênero, raça e tratamento anterior, incluindo imunossupressores) no estudo CHRONOS foram, em geral, consistentes com os resultados na população geral do estudo.

Resposta clínica em pacientes não controlados adequadamente ou intolerantes à ciclosporina ou para quem o tratamento com ciclosporina foi não aconselhado (estudo CAFE)

O estudo CAFE avaliou a eficácia de Dupilumabe em comparação com o placebo durante um período de tratamento de 16 semanas, administrado com CST concomitante, em pacientes adultos com DA que não eram adequadamente controlados ou eram intolerantes à ciclosporina oral ou quando este tratamento era contraindicado ou não medicamente aconselhável.

Um total de 325 pacientes participou do estudo, com 210 pacientes expostos previamente à ciclosporina e 115 pacientes nunca foram expostos à ciclosporina porque o tratamento com ciclosporina foi clinicamente desaconselhável. A média de idade foi de 38,4 anos, 38,8% eram do sexo feminino, o índice EASI médio basal era de 33,1, o BSA médio era de 55,7, o NRS médio de prurido semanal basal foi de 6,4, o escore SCORAD médio basal foi de 67,2 e o DLQI médio basal foi de 13,8.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com EASI-75 na semana 16.

Os desfechos primários e secundários para o estudo CAFE de 16 semanas estão resumidos na tabela 3.

Tabela 3: Resultados dos desfechos primários e secundários do estudo CAFE

	Placebo + CST	Dupilumabe 300 mg a cada duas semanas + CST	Dupilumabe 300 mg a cada semana +CST
Pacientes randomizados	108	107	110
EASI-75, % respondedores	29,6 %	62,6 %	59,1 %
EASI, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-46,6 (2,76)	-79,8 (2,59)	-78,2 (2,55)
Prurido NRS, LS médio da % de alteração a partir do início (+/-SE)	-25,4 % (3,39)	-53,9 % (3,14)	-51,7 % (3,09)
SCORAD, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-29,5 % (2,55)	-62,4 % (2,48)	-58,3 % (2,45)
DLQI, LS da média de alteração a partir do início (SE)	-4,5 (0,49)	-9,5 (0,46)	-8,8 (0,45)

No subgrupo de pacientes que se assemelham à população de estudo CAFE participantes do estudo CHRONOS de 52 semanas, 69,6% dos pacientes tratados com Dupilumabe 300mg a cada duas semanas atingiram EASI-75 versus 18,0% de pacientes tratados com placebo na semana 16 e 52,4% de Dupilumabe 300 mg cada duas semanas contra 18,6% tratada com placebo na semana 52. Neste subconjunto, a alteração percentual do NRS de prurido no basal foi de -51,4% vs - 30,2% na semana 16 e -54,8% vs -30,9% na semana 52, para o Dupilumabe 300 mg cada duas semanas e grupos placebo, respectivamente.

Objetivos secundários adicionais

Em ambos os estudos monoterápicos (SOLO 1 e SOLO 2), ambos os grupos recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 300 mg a cada semana melhoraram significativamente os sintomas reportados pelos pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas escalas totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 16 comparada ao placebo. Uma proporção significativamente maior de pacientes dos grupos recebendo Dupilumabe obteve reduções clinicamente significativas na pontuação total POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até semana 16 comparada ao grupo placebo.

Além disso, sintomas de ansiedade e depressão conforme medidos pela pontuação total HADS foram significativamente reduzidos nos grupos recebendo Dupilumabe comparados ao placebo na semana 16. Em um subgrupo de pacientes com sub-escala de pontuação ansiedade-HADS ou depressão-HADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo Dupilumabe atingiu pontuações ansiedade-HADS e depressãoHADS < 8 na semana 16 comparada ao placebo (Ver Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de Desfechos secundários Adicionais da Monoterapia com Dupilumabe na Semana 16

Monoterapia
	SOLO 1 na Semana 16			SOLO 2 na Semana 16
	Placebo	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas	Dupilumabe 300 mg a cada semana	Placebo	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas	Dupilumabe 300 mg a cada semana
Pacientes randomizados	224	224	223	236	233	239
DLQI, LS da média de alteração a partir do início (SE)	-5,3 (0,50)	-9,3a (0,40)	9,0a (0,40)	-3,6 (0,50)	-9,3a (0,38)	9,5a (0,39)
POEM, LS da média de alteração a partir do início (SE)	-5,1 (0,67)	-11,6a (0,49)	-11,0a (0,50)	3,3 (0,55)	-10,2a (0,49)	-11,3a (0,52)
HADS, LS da média de alteração a partir do início (SE)	-3,0 (0,65)	-5,2b (0,54)	-5,2b (0,51)	-0,8 (0,44)	-5,1a (0,39)	-5,8a (0,38)
Número de pacientes com DLQI ≥4 no início	213	209	209	225	223	234
DLQI (Melhora ≥4- pontos), % respondedores	30,5%	64,1%a	58,4%a	27,6 %	73,1%a	62,0%a
Número de pacientes com POEM ≥4 no início	223	222	222	234	233	239
POEM (Melhora ≥4- pontos), % respondedores	26,9%	67,6%a	63,1%a	24,4%	71,7%a	64,0%a
Número de pacientes com HADS-ansiedade ≥8 ou HADS- depressão ≥8 no início	97	100	102	115	129	136
Pacientes atingindo escore HADS-ansiedade e HADS- depressão <8, %	12,4%	41,0%a	36,3%b	6,1%	39,5%a	41,2%a

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão.
^ap-valor <0,0001.
^bp-valor <0,001.

No estudo com o uso concomitante de CST (CHRONOS), 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas + CST e 300 mg de Dupilumabe a cada semana +CST melhoraram os sintomas relatados por pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas pontuações totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 52 comparada ao placebo + CST Uma proporção maior de pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST obtive reduções clinicamente significativas nas pontuações totais POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até a semana 52 comparada ao placebo + CST.

Além disso, Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST reduziram a ansiedade e depressão conforme medido pela pontuação total HADS na semana 52 comparada ao placebo + CST. Em uma análise posterior em um subgrupo de pacientes com sub-escalas de pontuações ansiedade-HADS ou depressãoHADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST alcançou pontuações de ansiedade-HADS e depressão-HADS < 8 na semana 52 comparada ao placebo + CST (Ver Tabela 5).

Tabela 5. Outros Resultados de Objetivos Secundários de Dupilumabe com CST Concomitante na Semana 16 e na Semana 52 no Estudo CHRONOS

	Uso Concomitante de CST
	CHRONOS na Semana 16			CHRONOS na Semana 52
	Placebo	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST	Dupilumabe 300 mg a cada semana + CST	Placebo + CST	Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST	Dupilumabe 300 mg a cada semana + CST
Pacientes randomizados	315	106	319	264	89	270
DLQI, LS alteração média a partir no início (SE)	-5,8 (0,34)	-10,0a (0,50)	-10,7a (0,31)	-7,2 (0,40)	-11,4a (0,57)	-11,1a (0,36)
POEM, LS alteração média a partir no início (SE)	-5,3 (0,41)	-12,7a (0,64)	-12,9a (0,37)	-7,0 (0,57)	-14,2a (0,78)	-13,2a (0,45)
HADS, LS alteração média a partir no início (SE)	-4,0 (0,37)	-4,9 (0,58)	-5,4c (0,35)	-3,8 (0,47)	-5,5c (0,71)	-5,9b (0,42)
Número de Pacientes DLQI ≥4 no início	300	100	311	254	85	264
DLQI (melhora ≥4- pontos), % respondedores	43,0%	81,0%a	74,3%a	30,3%	80,0%a	63,3%a
Número de Pacientes POEM ≥4 no início	312	106	318	261	89	269
POEM (Melhora ≥4- pontos), % respondedores	36,9%	77,4%a	77,4%a	26,1%	76,4 %a	64,7%a
Número de Pacientes HADSansiedade ≥8 ou HADS-depressão ≥8 no início	148	59	154	133	53	138
Pacientes atingindo HADSansiedade e HADS-depressão <8, %	26,4%	47,5%c	47,4%b	18,0%	43,4%b	44,9%a

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão.
^ap-valor <0,0001.
^bp-valor <0,001.
^cp-valor <0,05.

Adolescentes

A eficácia e segurança da monoterapia Dupilumabe em pacientes adolescentes foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (AD-1526) em 251 adolescentes 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica (DA) moderada a grave definida pelo Escore Global de Avaliação (IGA) do Investigador ≥3 na avaliação geral das lesões de DA em uma escala de gravidade de 0 a 4, um Índice de Área e Gravidade de Eczema (EASI) pontuação ≥16 em uma escala de 0 a 72 e envolvimento mínimo da área de superfície corporal (BSA) de ≥10%. Os pacientes elegíveis inscritos neste estudo tiveram resposta inadequada anterior à medicação tópica.

Os pacientes receberam:

• Uma dose inicial de 400 mg de Dupilumabe (2 injeções de 200 mg) no 1 dia, seguida de 200 mg uma vez a cada 2 semanas, para pacientes com peso < 60 Kg ou uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguidos de 300 mg uma vez a cada duas semanas para pacientes com peso basal >60 kg;
• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguida de 300 mg a cada 4 semanas, independentemente do peso corporal inicial;
• Placebo correspondente de Dupilumabe foi administrada por injeção subcutânea (SC).

Se necessário para controlar os sintomas intoleráveis, os pacientes foram autorizados a receber tratamento de resgate a critério do investigador. Os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores.

Neste estudo, a média de idade foi de 14,5 anos, a mediana de peso foi de 59,4 kg, 41,0% dos pacientes eram do sexo feminino, 62,5% eram brancos, 15,1% eram asiáticos e 12,0% eram negros. No geral, 92,0% dos pacientes tinham pelo menos uma condição alérgica co-mórbida; 65,6% tinham rinite alérgica, 53,6% tinham asma e 60,8% tinham alergias alimentares. No início do estudo, 46,2% dos pacientes tinham um escore IGA basal de 3 (DA moderada), 53,8% dos pacientes tinham IGA basal de 4 (DA grave), o envolvimento médio de BSA foi de 56,5% e 42,4% receberam imunossupressores sistêmicos prévios.

Também no início o escore médio do Índice de Área e Gravidade de Eczema (EASI) foi de 35,5, a Escala Numérica de Prurido (NBS) de média semanal foi 7,6, o valor médio inicial do escore de SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) foi de 70,3, o valor médio inicial do escore de Eczema Orientado para o Paciente (POEM) foi de 21,0 e o Índice de Qualidade de Vida Dermatológica das Crianças (CDLQI) foi de 13,6.

O desfecho co-primário foi a proporção de pacientes com IGA 0 ou 1 (“clara” ou “quase clara”) pelo menos uma melhoria de 2 pontos e a proporção de indivíduos com EASI-75 (melhora de pelo menos 75% no EASI), do período basal até a Semana 16. Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com EASI-50 ou EASI-90 (melhora de pelo menos 50% ou 90% no EASI do início, respectivamente), redução da comichão medida pelo pico NRS de prurido, e variação percentual na escala SCORAD, desde o início até a 16ª semana. Os desfechos secundários adicionais incluíram alteração média do início até a 16ª semana nos escores do POEM e do CDLQI.

Resposta Clínica

Os resultados de estudo de eficácia na semana 16 para adolescentes com dermatite atópica estão presentes na tabela a seguir:

Tabela 6: Resultados de eficácia da Dupilumabe no Estudo de Dermatite Atópica em pacientes adolescentes (12 a 17anos) 16ª Semana (FAS)

	Placebo	Dupilumabe 200 mg (≤60 kg) 300 mg (≥60 kg) A cada duas semanas
Pacientes Randomizados	85’	82’
IGA 0 ou 1b, % respondedoresc	2.4%	24.4%
EASI-50, % respondedoresc	12.9%	61.0%
EASI-75, % respondedoresc	8.2%	41.5%
EASI-90, % respondedoresc	2.4%	23.2%
EASI, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-23.6%	-65.9%
AD-1526(FAS)’’
	Placebo	Dupilumabe 200 mg (≤60 kg) 300 mg (≥60 kg) A cada duas semanas
(+/-SE)	(5.49)	(3.99)
SCORAD, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-17.6% (3.76)	-51.6% (3.23)
Prurido NRS, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-19.0% (4.09)	-47.9% (3.43)
NRS de prurido (≥4-pontos de melhora), % respondedoresc	4.8%	36.6%
BSA LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-11.7% (2.72)	-30.1% (2.34)
CDLQI, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-5.1 (0.62)	-8.5 (0.50)
CDLQI, (≥6-pontos de melhora)), % respondedores	19.7%	60.6%
POEM, LS % de alteração media a partir do início (+/- SE)	-3.8 (0.96)	-10.1 (0.76)
POEM, (≥6-pontos de melhora), % respondedores	9.5%	63.4%

^aFull Analysis Set (FAS) inclui todos os pacientes randomizados.
^bO respondente foi definido como um sujeito com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase limpo”) com uma redução de ≥2 pontos em uma escala IGA de 0-4.
^cOs pacientes que receberam tratamento de resgate ou com dados ausentes foram considerados como não respondedores (58,8% e 20,7% nos braços placebo e Dupilumabe, respectivamente.

Todos os valores de p <0,0001.

Uma maior porcentagem de pacientes randomizados para receber placebo precisou de tratamento de resgate (corticosteroides tópicos, corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores sistêmicos não-esteroidais) em comparação com o grupo Dupilumabe (58,8% e 20,7%, respectivamente).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para Dupilumabe alcançou uma rápida melhora no prurido NRS comparado ao placebo (definido como> 4 pontos de melhora tão cedo quanto a semana 4; nominal p <0,001) e a proporção de pacientes respondendo no o prurido NRS continuou a aumentar durante o período de tratamento (figura a seguir). A melhora do prurido NRS ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

Figura 7: Proporção de doentes adolescentes com melhoria ≥4 pontos na Prurido NRS no estudo AD-1526 (FAS)^a

^aNas análises primárias dos parâmetros de eficácia, os indivíduos que receberam tratamento de resgate ou com dados perdidos foram considerados não respondedores.
^bConjunto de Análise Completa (FAS) inclui todos os assuntos randomizados.

A eficácia a longo prazo da Dupilumabe em pacientes adolescentes com DA moderada a grave que participaram em ensaios clínicos anteriores de Dupilumabe foi avaliada no estudo de extensão aberto (AD-1434). Dados de eficácia deste estudo sugere que o benefício clínico fornecido na semana 16 foi sustentado até a semana 52.

Características Farmacológicas 

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Mecanismo de ação

Dupilumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 recombinante humano que inibe a sinalização da interleucina-4 e interleucina-13 ligando-se especificamente à subunidade IL-4Rα compartilhada pelos complexos de receptores IL-4 e IL-13. Dupilumabe inibe a sinalização da IL-4 através do receptor Tipo I (IL-4Rα/γc), e ambas sinalizações IL-4 e IL13 através do receptor Tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 e IL-13 são citocinas Tipo 2 (incluindo Th2) envolvidas na doença atópica.

Propriedades Farmacodinâmicas

Em estudos clínicos, o tratamento com Dupilumabe foi associado com uma redução, com relação ao basal, das concentrações de biomarcadores associados ao tipo 2, tais como timo e quimiocina regulada por ativação (TARC/CCL17), IgE sérica total e IgE sérica alérgeno específica. Uma redução de lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador associado com a atividade e gravidade da doença dermatite atópica, foi observada com o tratamento com Dupilumabe.

até supressão máxima e constante na Semana 12. A maioria dos pacientes tratados com Dupilumabe no Estudo CHRONOS (87,0% e 84,9% dos pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente) atingiram níveis normalizados de TARC comparado com 20,0% no grupo recebendo placebo na semana 52.

A IgE total foi reduzida -74,8% e -73,9% na Semana 52 (alteração média a partir do basal) com Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com -0% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas para IgEs alérgenos específicos. Após 52 de tratamento, IgE total foi normalizada em 11,7% e 15,9% dos pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com 4,4% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas com IgEs alérgenos específicas, incluindo enterotoxina A específica para S.aureus, grama,.pólen de árvore.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após dose subcutânea (SC) inicial de 600 mg ou 400 mg, o Dupilumabe atingiu um pico médio de ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 mcg/ml ou 41,8 ± 12,4 mcg/ml, respectivamente, por aproximadamente 1 semana após a dose.

As concentrações no estado de equilíbrio foram alcançadas na semana 16 após a administração de 600 mg da dose inicial e 300 mg da dose semanal (duas vezes a dosagem recomendada de frequência) ou a cada duas semans, ou 400 mg de dose inicial e 200 mg de dose a cada duas semanas. Entre os ensaios clínicos, a média ± DP no estado de equilíbrio variou de 60,3 ± 35,1 mcg / mL a 79,9 ± 41,4 mcg / mL para 300 mg administrados a cada duas semanas, de 173 ± 75,9 mcg / mL a 193 ± 77,0 mcg / mL para 300 mg administrado semanalmente e de 29,2 ± 18,7 a 36,5 ± 22,2 mg / l para 200 mg administrados a cada duas semanas.

A biodisponibilidade do Dupilumabe após a dose SC é semelhante entre pacientes com dermatite atópica e asma, variando entre 61% e 64%.

Distribuição

O volume total de distribuição estimado foi de aproximadamente 4.8±1.3 L.

Eliminação

A via metabólica do Dupilumabe não foi caracterizada. Como um anticorpo monoclonal humano IgG4, espera-se que o Dupilumabe seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas da mesma forma que o IgG endógeno.

Após a última dose em estado de equilíbrio de 300 mg uma vez a cada duas semanas, 300 mg por semana ou 200 mg a cada duas semanas de Dupilumabe, os tempos médios para a concentração de Dupilumabe reduzirem abaixo do limite inferior de detecção (<78 ng / mL) são 10-11, 13 e 9 semanas, respectivamente.

Linearidade da dose

Dupilumabe exibiu uma farmacocinética mediada pelo alvo não linear com exposições que aumentaram de uma maneira maior do que proporcional à dose. A exposição sistêmica aumentou 30 vezes quando a dose aumentou 8 vezes após uma dose única de Dupilumabe de 75 mg a 600 mg (ou seja, 0,25 vezes a 2 vezes a dose recomendada).

Peso

As concentrações mínimas de Dupilumabe foram menores em indivíduos com maior peso corporal.

Idade

Com base na análise farmacocinética populacional, a idade não afetou a depuração do Dupilumabe.

Imunogenicidade

O desenvolvimento de anticorpos ao Dupilumabe foi associado a baixas concentrações séricas de Dupilumabe. Alguns indivíduos que apresentavam títulos elevados de anticorpos também não apresentavam concentrações séricas detectáveis de Dupilumabe.

Populações especiais

Idosos

Em indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos, a média das concentrações mínimas de Dupilumabe no estado de equilíbrio foi de 69,4 ± 31,4 mcg / mL e 166 ± 62,3 mcg / mL, respectivamente, para o regime posológico de uma dose de 300 mg a cada duas semanas e para o regime posológico de uma dose de 300 mg uma vez por semana e 39,7 ± 21,7 mcg / mL para o regime posológico de uma dose de 200 mg administrados a cada duas semanas.

Pacientes pediátricos

Para adolescentes de 12 a 17 anos de idade, pacientes com dermatite atópica que receberam a cada duas semanas a dose com 200 mg (<60 kg) ou 300 mg (≥60 kg), a concentração mínima média ± DP no estado estacionário foi de 54,5 ± 27,0 mg /L.

Insuficiência renal ou hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar os efeitos da insuficiência hepática ou renal na farmacocinética do Dupilumabe.

Estudo de interação medicamentosa

Um efeito de Dupilumabe na farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente não é esperado. Com base na análise da população, os medicamentos comumente administrados concomitantemente não tiveram efeito sobre a farmacocinética de Dupilumabe em pacientes com asma moderada a grave.

Substratos do citocromo P450

Os efeitos do Dupilumabe na farmacocinética do midazolam (metabolizado pelo CYP3A4), varfarina (metabolizada pelo CYP2C9), omeprazol (metabolizado pelo CYP2C19), metoprolol (metabolizado pelo CYP2D6) e cafeína (metabolizada pelo CYP1A2) foram avaliados em um estudo com 12 -13 pacientes com dermatite atópica (uma dose de ataque SC de 600 mg, seguida de 300 mg SC semanalmente por seis semanas). Não foram observadas alterações clinicamente significativas na AUC. O maior efeito foi observado para o metoprolol (CYP2D6) com um aumento na AUC de 29%.

Dados de segurança não clínicos 

O Dupilumabe não interage adequadamente com a IL-4Rα não humana em animais normalmente utilizados em avaliações pré-clínicas de toxicologia, gravidez, lactação e fertilidade. Portanto, algumas destas avaliações foram conduzidas utilizando anticorpos substitutos contra a IL-4Rα de macacos e ratos.

Farmacologia animal

O Dupilumabe se liga com alta afinidade ao IL-4Rα humana e inibe a sinalização mediada da IL-4 e a IL-13 in vitro e in vivo. A administração do Dupilumabe leva a redução da inflamação Tipo 2 (incluindo Th2) em diferentes modelos de ratos utilizando camundongos que expressam IL-4Rα humana e IL-4 humana. No modelo de inflamação ao alérgeno ácaro doméstico (HDM), o Dupilumabe reduz os níveis de IgE circulante e do IgG1 alérgeno específico, reduzindo a infiltração pulmonar dos eosinófilos, e reduzindo a metaplasia das células calciformes neste modelo de inflamação Tipo 2 (incluindo Th-2).

Toxicidade aguda

Estudos de toxicologia de dose única não foram conduzidos.

Toxicidade crônica

Não foram observadas toxicidades dose-limitantes ou órgãos alvo em estudos de toxicologia de dose repetida com duração de até 5 semanas em ratos e 6 meses em macacos cinomolgus conduzidos com anticorpos substitutos. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi atingido com a maior dose administrada nestes estudos (200 mg/kg/semana em ratos e 100 mg/kg/semana em macacos). Os níveis séricos do fármaco, atingidos com estas doses, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em ambas as espécies.

Nenhum efeito adverso foi observado em macacos utilizando anticorpos substitutos contra IL-4Rα quando administrado por via subcutânea em doses de até 100 mg/kg/semana por 26 semanas. Nenhum estudo de toxicologia juvenil foi conduzido com Dupilumabe ou qualquer de seus substitutos.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Dupilumabe. Uma avaliação das evidências disponíveis relacionadas à inibição da IL-4Rα e dados de toxicologia animal com anticorpos substituto não sugerem um aumento no risco de câncer para o Dupilumabe.

Mutagenicidade

O potencial mutagênico do Dupilumabe não foi avaliado; entretanto, não se espera que os anticorpos monoclonais alterem o DNA ou os cromossomos.

Genotoxicidade

Nenhum estudo de genotoxicidade foi conduzido.

Teratogenicidade

Durante o estudo de toxicologia reprodutiva conduzido em macaco, utilizando anticorpos substitutos específicos para a IL-4Rα do macaco, nenhuma anormalidade fetal foi observada com doses que saturam a IL-4Rα. A taxa geral de perda embrio-fetal durante a gestação foi de 5 de 20 (25%) em animais controle, 10 de 20 (50%) em animais tratados com 25 mg/kg/semana, e 3 de 18 (17%) em animais tratados com 100 mg/kg/semana. A exposição com doses de 25 mg/kg/semana ou mais foi no mínimo cinco vezes acima da concentração necessária para saturar os receptores de IL4Rα. A taxa de perda embrio-fetal observada em animais controle de outros estudos conduzidos em laboratório variou de 7 a 39%.

A concentração de anticorpos substitutos observados em macacos bebês no nascimento foi comparável àquela observada no soro materno, indicando que o anticorpo substituto, assim como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. Não houve efeitos adversos dos anticorpos substitutos das mães macacas que receberam doses de até 100 mg/kg/semana (a maior dose administrada). Os níveis séricos do fármaco, atingidos durante este estudo, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em macacos em todas as doses.

Um estudo de desenvolvimento pré/pós-natal aprimorado, no qual as macacas cinomolgus grávidas foram tratadas com anticorpos substitutos contra IL-4Rα, foi realizado com doses de até 100 mg/kg/semana uma vez por semana por aproximadamente 21 semanas, do dia 20 da gestação até a data do parto natural.

Não houve efeitos adversos em animais maternos e suas crias por até 6 meses pós-parto/ pós nascimento. Os níveis séricos do fármaco atingidos durante este estudo foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em macacos.

Concentrações mensuráveis de anticorpo substituto em soro de macaco foram observados em macacos bebês, indicando que este anticorpo, tal como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) para toxicidade materna e em desenvolvimento foi considerado como sendo 100 mg/kg/semana, a maior dose administrada.

Diminuição da fertilidade

Estudos de fertilidade conduzidos em ratos machos e fêmeas usando anticorpos substitutos contra a IL-4Rα demonstrou nenhuma diminuição da fertilidade. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi a dose máxima estudada, 200 mg/kg/semana administrada subcutânea.

Dupixent deve ser mantido sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC). Proteger da luz. Não congelar. Não expor ao calor. Não agitar.

Depois de retirar a seringa preenchida de 300 mg do refrigerador, mantê-la em repouso por 45 minutos até atingir a temperatura ambiente, antes de administrar Dupixent.

Depois de retirar a seringa preenchida de 200 mg do refrigerador, mantê-la em repouso por 30 minutos até atingir a temperatura ambiente, antes de administrar Dupixent.

Se necessário, as seringas preenchidas podem ser mantidas à temperatura ambiente de até 30ºC por, no máximo, 14 dias.

Não armazene acima de 30°C. Depois de retirar do refrigerador, Dupixent deve ser utilizado dentro de 14 dias ou descartado. Se você precisar remover a embalagem permanentemente da geladeira, anote a data de remoção e use Dupixent em 14 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Dupixent é uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada, livre de partículas visíveis.

Não use este medicamento se notar que o medicamento está turvo, descolorido ou tem partículas nele.

Não jogue fora nenhum medicamento através de águas residuais ou resíduos domésticos. Pergunte ao seu médico, farmacêutico ou enfermeiro como jogar fora medicamentos que você não usa mais. Essas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.8326.0335

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP n° 40.796

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Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
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Fabricado por (seringas preenchidas 200 mg e 300 mg):
Sanofi Winthrop Industrie
Le Trait – França

Ou

Fabricado por (seringas preenchidas 300 mg):
Genzyme Ireland Ltd.
Waterford – Irlanda

Venda sob prescrição médica.