Ebix

Não tomar o Ebix^™ se você for alérgico ao cloridrato de memantina ou a qualquer outro componente da formulação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O Ebix^™ deve ser administrado por via oral, preferencialmente com água. Para obter o maior beneficio do seu medicamento, deve tomá-lo todos os dias, à mesma hora do dia, com ou sem alimentos.

O comprimido de Ebix^™ 10 mg pode se partido. Os comprimidos não devem ser mastigados.

A tolerância e a dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente pelo seu médico. A primeira avaliação deve ser após os 3 primeiros meses de tratamento. Depois disso, o médico reavaliará regularmente os benefícios clínicos e sua tolerância ao tratamento. Somente o médico pode avaliar e decidir pela manutenção ou descontinuação do tratamento com Ebix^™.

Posologia do Ebix

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A dose recomendada do Ebix^™ é de 20 mg por dia.

Para minimizar o risco de efeitos adversos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida seguindo o seguinte esquema:

Semana 1	5 mg/dia
Semana 2	10 mg/dia
Semana 3	15 mg/dia
A partir da semana 4	20 mg/dia

O tratamento deve ser iniciado com 5 mg diários (meio comprimido, uma vez ao dia) durante a primeira semana.

Esta dose é aumentada na segunda semana para 10 mg por dia (um comprimido, uma vez por dia) e na terceira semana para 15 mg por dia (um comprimido e meio uma vez por dia). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de 20 mg por dia (um comprimido uma vez por dia).

Crianças e adolescentes (<18 anos) 

O Ebix^™ não é recomendado para crianças e adolescentes.

Este medicamento não é recomendado para crianças.

Função renal reduzida 

Se tiver comprometimento da função dos rins, o seu médico deverá decidir por uma dose adequada a essa situação. Neste caso, o seu médico deverá monitorar a sua função renal regularmente.

Função hepática reduzida 

A administração do Ebix^™ não é recomendada em pacientes com comprometimento grave do fígado.

Duração do tratamento com o Ebix^™ 

Continue a tomar Ebix^™ enquanto tiver um efeito benéfico. O seu médico deve avaliar o tratamento regularmente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Se você esqueceu-se de tomar uma dose do Ebix^™, espere e tome a dose seguinte na hora habitual.

Não tome a dose em dobro para compensar a dose que você esqueceu-se de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 

Avisar ao seu médico se teve ou tem algum problema de saúde. Fale com seu médico principalmente se você:

• Tem epilepsia;
• Teve infarto do miocárdio (ataque cardíaco) recente;
• Sofre de comprometimento cardíaco congestivo;
• Sofre de hipertensão (pressão arterial alta) não controlada.

Nestas situações, o tratamento deve ser supervisionado cuidadosamente e os benefícios clínicos do Ebix^™ devem ser avaliados pelo seu médico regularmente.

Se você tem comprometimento do funcionamento dos rins, o seu médico deverá monitorar cuidadosamente a sua função renal e, se necessário, ajustar as doses do Ebix^™.

Deve ser evitada a utilização de medicamentos como a amantadina (para o tratamento da doença de Parkinson), quetamina (uma substância usada geralmente como anestésico), dextrometorfano (usado geralmente para tratar a tosse) e outros antagonistas do NMDA deve ser evitada em paralelo ao tratamento com o Ebix^™.

Condução de veículos e utilização de máquinas

O seu médico lhe dirá se sua doença lhe permite conduzir e utilizar máquinas com segurança. Além disso, o Ebix^™ pode alterar a sua capacidade de reação, o que pode comprometer a sua capacidade de conduzir ou operar de máquinas.

Durante o tratamento, o paciente precisa ter especial atenção ao dirigir carros ou operar máquinas, pois a sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas. 

Gravidez e aleitamento 

Informe o seu médico caso esteja grávida ou se pretende engravidar. A utilização do Ebix^™ em mulheres grávidas não é recomendada.

Mulheres que tomem o Ebix^™ não devem amamentar.

O Ebix^™ comprimidos 10 mg contém lactose.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a alguns açúcares não devem utilizar este medicamento. Converse com o seu médico sobre isto.

Como todos os medicamentos, o Ebix^™ pode causar efeitos adversos, apesar de nem todos os pacientes os apresentarem. De uma forma geral, os efeitos adversos observados são leves a moderados.

Reação comum - ocorre entre 1% e 10% (> 1/100 e < 1/10) dos pacientes que utilizam este medicamento

Dor de cabeça, sonolência, prisão de ventre, tonturas, distúrbios de equilíbrio, falta de ar (dispneia), pressão arterial elevada, hipersensibilidade ao medicamento e testes de função do figado elevados.

Reação incomum - ocorre entre 0,1% e 1% (> 1/1.000 e < 1/100) dos pacientes que utilizam este medicamento

Falência cardíaca, cansaço, infecções fúngicas, confusão, alucinações, vômitos, alterações na forma de andar e coagulação sanguínea venosa (trombose, tromboembolia).

Muito raro - ocorre em menos de 0,01% (< 1/10.000) dos pacientes que utilizam este medicamento

Convulsões.

Desconhecido (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Inflamação do pâncreas, inflamação do fígado (hepatite) e reações psicóticas.

A doença de Alzheimer tem sido associada à depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Estes efeitos têm sido notificados com pacientes tratados com o Ebix^™.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos adversos não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento. 

Comprimidos revestidos 10 mg

Cartuchos de cartolina com 7, 14, 28 ou 56 comprimidos cada.

Comprimidos revestidos 20 mg

Cartuchos de cartolina com 10, 30 ou 60 comprimidos cada.

Uso adulto.

Administração: via oral.

Cada comprimido revestido do Ebix^™ 10 mg contém:

10 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 8,31 mg de memantina (base), a substância ativa desse medicamento.

Contém também os excipientes: lactose, celulose microcristalina, sílica coloidal, estearato de magnésio, copolímero do ácido metacrílico – acrilato de etila, laurilsulfato de sódio, polissorbato, triacetina e emulsão de simeticona.

Cada comprimido revestido do Ebix^™ 20 mg contém:

20 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 16,62 mg de memantina (base), a substância ativa desse medicamento.

Contém também os excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, sílica coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio, óxido férrico e óxido ferroso.

Geralmente, utilizar muito Ebix^™ não agrava sua saúde. Você pode experimentar o aumento dos sintomas descritos na seção Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Ebix?.

Se ingerir altas concentrações de Ebix^™, contate seu médico imediatamente ou ir ao hospital mais próximo, mesmo na ausência de desconforto ou sinais de intoxicação, para que sejam realizados os procedimentos médicos adequados. Não existe antídoto específico. O tratamento é sintomático e de suporte. Levar a caixa do Ebix^™ ao médico ou hospital.

Sintomas de superdose incluem cansaço, fraqueza e/ou diarreia.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos podem afetar a ação de outros, e isso pode causar sérias reações adversas.

O Ebix^™ e os medicamentos abaixo devem ser associados somente com orientação médica.

Comunicar ao seu médico ou farmacêutico todos os medicamentos que estiver em uso ou que tenha feito uso recentemente, o que inclui os medicamentos sem necessidade de receita médica.

Os efeitos dos seguintes medicamentos, principalmente, podem ser alterados pelo Ebix^™ e o seu médico poderá achar necessário ajustar as respectivas doses:

• Amantadina, quetamina, dextrometorfano;
• Xantolino, baclofeno;
• Cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina, nicotina;
• Hidroclorotiazida (ou qualquer outra combinação com hidroclorotiazida);
• Anticolinérgicos (geralmente utilizados para tratar perturbações do movimento ou cólicas intestinais);
• Anticonvulsivantes (utilizados para evitar ou atenuar convulsões);
• Barbitúricos (utilizados geralmente para induzir o sono);
• Agonistas dopaminérgicos (como L-dopa, bromocriptina);
• Neurolépticos (utilizados no tratamento da esquizofrenia e alguns como estabilizadores do humor);
• Anticoagulantes orais.

Se for hospitalizado, informe o seu médico de que está utilizando o Ebix^™.

O Ebix^™ interage com alimentos ou bebidas? 

O Ebix^™ não interage com alimentos ou bebidas. Entretanto, informe o seu médico caso tenha alterado recentemente - ou pretenda alterar - a sua dieta substancialmente (ex: de uma dieta normal para uma dieta estritamente vegetariana) ou se sofrer de estados de acidose tubular renal (disfunção nos rins que gera um excesso de substâncias formadoras de ácido no sangue) ou infecções graves das vias urinárias (função renal prejudicada), uma vez que poderá ser necessário que o seu médico faça um ajuste da dose do medicamento.

O Ebix^™ interage com o álcool? 

Apesar de não haver interação conhecida, recomenda-se não ingerir álcool durante o tratamento com o Ebix^™.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não usar medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. 

Resultados de Eficácia

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Estudos em animais

Em estudos de curto prazo em ratos o Cloridrato de Memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) apenas quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos em longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.

Foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com o Cloridrato de Memantina não revelaram alterações oculares.

Em roedores foi observada em fosfolipídios e nos macrófagos pulmonares devido à acumulação do Cloridrato de Memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifilicas catiônicas.

Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destes achados é desconhecida.

Nos estudos padronizados com onde o Cloridrato de Memantina foi não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. O Cloridrato de Memantina não foi teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

Estudos em humanos

Num estudo piloto de utilização do Cloridrato de Memantina em monoterapia em uma população de pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no mini exame do estado mental (MMSE) compreendida entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos do Cloridrato de Memantina em comparação com o placebo após 6 meses (análise dos casos observados pela Impressão de Mudança Baseada Na Entrevista com o Clínico (CIBIC-plus): p=0,025; Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer — Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave (SIB): p=0,002)¹.

Um estudo piloto de utilização do Cloridrato de Memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada (pontuação inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com o Cloridrato de Memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo, em relação às medidas primárias: Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24 com base na última observação levada adiante (LOCF)² . Num outro estudo em monoterapia na doença de Alzheimer leve a moderada foi randomizado um total de 470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente não se observou significado estatístico na medida de eficácia primária na semana 24³.

Uma meta-análise de dados de estudos com pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no MMSE abaixo de 20), que incluiu 6 estudos clínicos de fase III, placebo-controlados, de 6 meses de duração (incluiu estudos em monoterapia e estudos nos quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com o Cloridrato de Memantina nos domínios cognitivo, global e funcional ⁴ . Nos casos em que os pacientes apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um beneficio estatisticamente significativo do Cloridrato de Memantina na prevenção desta piora uma vez que 2 vezes mais pacientes no grupo placebo apresentaram piora nos três domínios do que no grupo do Cloridrato de Memantina (21% vs 11%, p<0,0001) ⁵ .

Referências bibliográficas:

1) Reisberg B, Doody R, Stõffier A, Schmitt F, Ferris S, Mõbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003;348:1333-41.
2) Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704-15.
3) Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb;13(1):97-107.
4) Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stõfiler; Hans Jõrg Mõbius. Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007;24:20-27
5) Wilkinson D, Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):138-45.

Características Farmacológicas 

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Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.

O Cloridrato de Memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem. Modula os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

Farmacocinética 

Absorção 

O Cloridrato de Memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O t_max situa-se entre 3 e 8 horas.

Não existem indicações de que os alimentos influenciem a absorção do Cloridrato de Memantina.

Distribuição

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de Cloridrato de Memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 gmol) com grandes variações interindividuais. Quando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR) /Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 1/kg. Cerca de 45% do Cloridrato de Memantina encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.

Biotransformação

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas ao Cloridrato de Memantina circulantes estão presentes na forma do composto original. Os metabólitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e o 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabólitos exibe atividade como antagonista do receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 in vitro.

Num estudo com ¹⁴C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por excreção renal.

Eliminação 

O Cloridrato de Memantina é eliminada de forma monoexponencial com t_½, terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cl_tot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m² e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.

A passagem renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de depuração renal do Cloridrato de Memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou pela ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

Linearidade 

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinético-farmacodinâmica 

Para uma dose de Cloridrato de Memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor k, (k, = constante de inibição) do Cloridrato de Memantina, o qual é de 0,5 gmol no córtex frontal humano.

Guardar o Ebix^™ em temperatura ambiente (entre 15° C a 30 °C).

Proteger a embalagem da umidade e do calor.

O prazo de validade do Ebix^™ 10mg é de 36 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilizar o produto.

O prazo de validade do Ebix^™ 20mg é de 36 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilizar o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na sua embalagem original.

Aspecto físico do Ebix^™ 

Ebix^™ comprimidos 10 mg

Oblongo, biconvexo, branco e sulcado em ambos os lados.

Ebix^™ comprimidos 20 mg

Oval-oblongo, rosa, com os dizeres "20" em um dos lados e "MEM" no outro lado.

Características organolépticas 

Ebix^™ comprimidos de 10 e 20 mg não tem cheiro ou gosto.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS	1.0475.0050.004-7
	1.0475.0050.005-5
	1.0475.0050.006-3
	1.0475.0050.007-1
	1.0475.0050.012-8
	1.0475.0050.013-6
	1.0475.0050.014-4

Farm. Resp.:
Michele Medeiros Rocha
CRF-RJ 9597

Fabricado por:
Rottendorf Pharma GmbH,
Ennigerloh, Alemanha.

Embalado por:
Merz Pharma GmbH &Co.
KgaA - Reinheim - Alemanha.

Importado e distribuído por:
Lundbeck Brasil Ltda.
Rua Maxwell, 116
Rio de Janeiro — RJ
CNPJ: 04.522.600/0002-51

Central de Atendimento
0800-282-4445

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.