Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antagonistas da angiotensina II, simples.
Código ATC: C09CA09.
Mecanismo de ação e efeito farmacodinâmico
O azilsartan medoxomilo é um pró-fármaco oralmente ativo que é rapidamente convertido na fração ativa, o azilsartan, que antagoniza seletivamente os efeitos da angiotensina II ao bloquear a sua ligação ao recetor AT1 em múltiplos tecidos. A angiotensina II é o principal agente pressor do sistema renina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e libertação da aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal do sódio.
O bloqueio do recetor AT1 inibe o feedback regulador negativo da angiotensina II na secreção da renina, mas os aumentos resultantes na atividade da renina plasmática e níveis circulantes da angiotensina II não eliminam o efeito anti-hipertensor do azilsartan.
Hipertensão essencial
Em sete estudos controlados em dupla ocultação, foi avaliado um total de 5941 doentes (3672 com Azilsartan Medoxomilo, 801 com placebo e 1468 com medicamento de comparação ativo). Globalmente, 51% dos doentes eram do sexo masculino e 26% tinham idade igual ou superior a 65 (5% ≥ 75 anos); 67% eram de raça branca e 19% eram de raça negra.
O Azilsartan Medoxomilo foi comparado com placebo e medicamentos de comparação ativos em dois estudos aleatorizados de 6 semanas de dupla ocultação. As reduções da pressão arterial comparadas com placebo baseadas na pressão arterial média de 24 horas por monitorização da pressão arterial em ambulatório (MPAA) e medições de pressão arterial clínicas são mostradas na tabela abaixo para ambos os estudos. Adicionalmente, Azilsartan Medoxomilo 80 mg resultou em reduções significativamente maiores da PAS do que as doses mais altas aprovadas de olmesartan medoxomilo e valsartan.
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Placebo |
Azilsartan Medoxomilo
20 mg |
Azilsartan Medoxomilo
40 mg# |
Azilsartan Medoxomilo
80 mg# |
OLM-M
40 mg# |
Valsartan 320 mg#
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Objetivo primário:
PAS média 24 horas: alteração LS média do nível basal (NB) à semana 6 (mm Hg)
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| Estudo 1 |
| Alteração relativamente ao NB |
-1,4 |
-12,2 * |
-13,5 * |
-14,6 *†
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-12,6 |
- |
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Estudo 2
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| Alteração relativamente ao NB |
-0,3 |
- |
-13,4 * |
-14,5 *†
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-12,0 |
-10,2 |
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Principal objetivo secundário:
PAS clínica: alteração LS média do nível basal (NB) à semana 6 (mm Hg) (LOCF)
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| Estudo 1 |
| Alteração relativamente ao NB |
-2,1 |
-14,3 * |
-14,5 * |
-17,6 * |
-14,9 |
- |
| Estudo 2 |
| Alteração relativamente ao NB |
-1,8 |
- |
-16,4 *†
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-16,7 *†
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-13,2 |
-11,3 |
OLM-M = olmesartan medoxomilo, LS = mínimos quadrados, LOCF = última observação realizada.
* Diferença significativa versus placebo a um nível de 0,05 no âmbito da análise gradual.
† Diferença significativa versus medicamento(s) de comparação a um nível de 0,05 no âmbito da análise gradual.
# Dose máxima alcançada no estudo 2. As doses foram tituladas na semana 2 de 20 para 40 mg e 40 para 80 mg no caso do Azilsartan Medoxomilo, e de 20 para 40 mg e 160 para 320 mg, respetivamente, no caso do olmesartan medoxomilo e do valsartan.
Nestes dois estudos, os acontecimentos adversos clinicamente importantes e mais frequentes incluíram tonturas, cefaleias e dislipidémia. Respetivamente para Azilsartan Medoxomilo, olmesartan medoxomilo e valsartan, as tonturas foram observadas numa incidência de 3,0%, 3,3% e 1,8%, as cefaleias numa incidência de 4,8%, 5,5% e 7,6% e a dislipidémia numa incidência de 3,5%, 2,4% e 1,1%.
Em estudos de comparação ativos tanto com valsartan ou ramipril, o efeito redutor da pressão arterial com Azilsartan Medoxomilo foi mantido durante o tratamento a longo prazo. O Azilsartan Medoxomilo teve uma incidência mais baixa de tosse (1,2%) em comparação com o ramipril (8,2%).
O efeito anti-hipertensor do Azilsartan Medoxomilo ocorreu nas primeiras 2 semanas de dosagem, com a obtenção do efeito total ao fim de 4 semanas. O efeito redutor da pressão arterial do Azilsartan Medoxomilo foi também mantido ao longo do intervalo de dosagem de 24 horas.
As razões entre os valores máximos e mínimos corrigidas por placebo para a PAS e a PAD foram de aproximadamente 80% ou mais elevadas.
Não se observou exacerbação da hipertensão após a cessação abrupta da terapêutica com o Azilsartan Medoxomilo após 6 meses de tratamento.
Não se observaram diferenças globais a nível da segurança e eficácia entre os doentes idosos e os doentes mais novos. Porém, não pode ser excluída uma maior sensibilidade aos efeitos redutores da pressão arterial em alguns idosos. Tal como sucede com outros antagonistas dos recetores da angiotensina II e inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o efeito anti-hipertensor foi mais baixo nos doentes da raça negra (habitualmente uma população de renina reduzida).
A administração concomitante de Azilsartan Medoxomilo 40 e 80 mg com um bloqueador dos canais do cálcio (amlodipina) ou um diurético do tipo tiazida (clorotalidona) resultou em reduções adicionais da pressão arterial em comparação com o outro anti-hipertensor isoladamente. Os acontecimentos adversos dependentes da dose, incluindo tonturas, hipotensão e aumentos da creatinina, foram mais frequentes com a administração concomitante do diurético em comparação com o Azilsartan Medoxomilo isoladamente, ao passo que a hipocalemia foi menos frequente em comparação com o diurético isoladamente.
Atualmente, desconhecem-se quais são os efeitos benéficos do Azilsartan Medoxomilo na mortalidade, morbilidade cardiovascular e lesões dos órgãos-alvo.
Efeito na repolarização cardíaca
Foi realizado um cuidadoso estudo do QT/QTc para avaliar o potencial do Azilsartan Medoxomilo no prolongamento do intervalo de QT/QTc em indivíduos saudáveis. Não se obteve evidência de prolongamento do intervalo QT/QTc numa dose de 320 mg de Azilsartan Medoxomilo.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos deferiu a obrigação de submeter os resultados dos estudos com o Azilsartan Medoxomilo num ou mais subconjuntos da população pediátrica na hipertensão.
Informações adicionais
Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET (“ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial”) e VA NEPHRON-D (“The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes”)) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II.
O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.
Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II.
Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética.
O estudo ALTITUDE (“Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints”) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo.
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral, o azilsartan medoxomilo é rapidamente hidrolisado na fração ativa azilsartan no aparelho gastrointestinal e/ou durante a absorção. Com base em estudos in vitro, a carboximetilbutenolidase está envolvida na hidrólise que ocorre no intestino e no fígado.
Adicionalmente, as esterases plasmáticas estão também envolvidas na hidrólise do azilsartan medoxomilo a azilsartan.
Absorção
A biodisponibilidade oral absoluta estimada do azilsartan medoxomilo baseada em níveis plasmáticos do azilsartan é de cerca de 60%. Após a administração oral do azilsartan medoxomilo, o pico de concentrações plasmáticas (Cmax) do azilsartan é alcançado no espaço de 1,5 a 3 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do azilsartan.
Distribuição
O volume de distribuição do azilsartan é de cerca de 16 litros. O azilsartan liga-se numa elevada proporção às proteínas plasmáticas (> 99%), sobretudo albumina sérica. A ligação proteica é constante em concentrações plasmáticas do azilsartan bem acima do intervalo alcançado com doses recomendadas.
Biotransformação
O azilsartan é metabolizado em dois metabolitos primários. O principal metabolito no plasma é formado pela O-desalquilação, referido como o metabolito M-II, e o metabolito menor é formado pela descarboxilação, referido como o metabolito M-I. As exposições sistémicas aos metabolitos principais e menores corresponderam aproximadamente a 50% e menos de 1% a exposição do azilsartan, respetivamente. O M-I e o M-II não contribuem para a atividade farmacológica do Azilsartan Medoxomilo. A principal enzima responsável pelo metabolismo do azilsartan é a CYP2C9.
Eliminação
Após uma dose oral de azilsartan medoxomilo marcado com 14C, cerca de 55% da radioatividade foi recuperada nas fezes e cerca de 42% na urina, com 15% da dose excretada na urina sob a forma do azilsartan. A semivida de eliminação do azilsartan é de cerca de 11 horas e a depuração renal é de cerca de 2,3 ml/min. Os níveis em estado estacionário do azilsartan são alcançados no espaço de 5 dias e não ocorre qualquer acumulação no plasma com a administração repetida uma vez por dia.
Linearidade/não-linearidade
A proporcionalidade da dose na exposição foi estabelecida para o azilsartan no intervalo posológico do azilsartan medoxomilo de 20 mg a 320 mg após uma administração única ou múltipla.
Características em grupos específicos de doentes
População pediátrica
A farmacocinética do azilsartan não foi estudada em crianças com idade inferior a 18 anos.
Idosos
A farmacocinética do azilsartan não difere significativamente entre os doentes jovens (faixa etária dos 18 aos 45 anos) e os doentes idosos (faixa etária dos 65-85 anos).
Compromisso renal
Em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado e grave, a exposição total do azilsartan (AUC) foi +30%, +25% e +95% mais elevada. Não se observou qualquer aumento (+5%) nos doentes com doença renal de fase terminal que foram dialisados. Contudo, não existe nenhuma experiência clínica em doentes com compromisso renal grave ou doença renal de fase terminal. A hemodiálise não remove o azilsartan da circulação sistémica.
Afeção hepática
A administração do Azilsartan Medoxomilo durante um máximo de 5 dias em indivíduos com afeção hepática ligeira (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B) resultou num ligeiro aumento da exposição ao azilsartan (AUC aumentou em 1,3 a 1,6 vezes). O Azilsartan Medoxomilo não foi estudado em doentes com afeção hepática grave.
Sexo
A farmacocinética do azilsartan não diferiu significativamente entre os homens e as mulheres. Não é necessário um ajuste da dose com base no sexo.
Raça
A farmacocinética do azilsartan não diferiu significativamente entre as populações de raça negra e de raça branca. Não é necessário um ajuste da dose com base na raça.
Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de segurança pré-clínica, o azilsartan medoxomilo e o M-II, o principal metabolito humano, foram estudados em termos de toxicidade por dose repetida, toxicidade de reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade.
Nos estudos de toxicidade por dose repetida, as doses que geraram uma exposição comparável com a observada no intervalo terapêutico clínico causaram parâmetros reduzidos dos glóbulos vermelhos, alterações na hemodinâmica hepática e renal, bem como potássio sérico aumentado em animais normotensos. Estes efeitos, que foram prevenidos por suplementação oral de soro fisiológico, não têm um significado clínico no tratamento da hipertensão.
Em ratos e cães, observou-se uma atividade aumentada da renina plasmática e hipertrofia/hiperplasia das células justaglomerulares renais. Estas alterações, também um efeito de classe dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina e outros antagonistas dos recetores da angiotensina II, não parecem ter qualquer significado clínico.
O azilsartan e o M-II atravessaram a placenta e foram encontrados nos fetos de ratos fêmeas grávidas e foram excretados no leite de ratos lactantes. Nos estudos da toxicidade de reprodução, não se observaram efeitos na fertilidade masculina ou feminina. Não há evidência de um efeito teratogénico, mas os estudos em animais apontaram para algum potencial perigoso para o desenvolvimento pósnatal da descendência, tais como peso corporal mais baixo, um ligeiro atraso do desenvolvimento físico (erupção retardada dos incisivos, descolamento do pavilhão auricular, abertura dos olhos) e mortalidade mais elevada.
O azilsartan e o M-II não mostraram evidência de mutagenicidade e atividade clastogénica relevante em estudos in vitro nem evidência de carcinogenicidade em ratos e ratinhos.
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