Bula do Elonva

Elonva^® é utilizado para auxiliar a mulher a engravidar, em casos de mulheres submetidas a tratamento de infertilidade.

Elonva^® contém alfacorifolitropina, uma substância pertencente ao grupo dos hormônios gonadotrópicos, que desempenham um papel importante na fertilidade e reprodução humana. Um deles é o hormônio folículo-estimulante (FSH) que é necessário nas mulheres para o crescimento e desenvolvimento dos folículos (pequenas bolsas arredondadas nos ovários que contêm os óvulos).

Elonva^® é especialmente desenvolvido para funcionar durante mais tempo em comparação com o FSH. Uma única injeção de Elonva^® pode substituir as injeções de FSH que devem ser administradas diariamente durante uma semana nas mulheres que fazem tratamento de infertilidade, tal como a fertilização in vitro (FIV). A FIV envolve a coleta dos óvulos do ovário, fertilizando-os no laboratório, e transferindo os embriões para o útero alguns dias depois.

Elonva^® provoca o crescimento e desenvolvimento de vários folículos ao mesmo tempo por meio de uma estimulação controlada dos ovários.

Não use Elonva^® se você:

• É alérgica (tem hipersensibilidade) à alfacorifolitropina ou a algum outro ingrediente do produto.
• Tem câncer de ovário, mama, útero ou cérebro (hipófise ou hipotálamo).
• Teve, recentemente, um sangramento vaginal inesperado, além da menstruação, sem uma causa diagnosticada.
• Tem ovários que não funcionam por uma condição chamada insuficiência ovariana primária.
• Tem cistos de ovários ou ovários aumentados.
• Tem malformações dos órgãos sexuais que tornam impossível uma gravidez normal.
• Tem tumores fibróides no útero que tornam impossível uma gravidez normal.
• Tem fatores de risco de SHEO (SHEO é uma condição médica grave que pode ocorrer quando os ovários são excessivamente estimulados, veja item “Quais cuidados devo ter ao usar o Elonva?”):
  • Tem síndrome dos ovários policísticos (SOP);
  • Teve síndrome de hiperestimulação dos ovários (SHEO);
  • Foi submetida anteriormente a um ciclo de tratamento de hiperestimulação controlada dos ovários que resultou em um crescimento superior a 30 folículos com um tamanho igual ou superior a 11 mm;
  • Tem contagem inicial de folículos antrais (número de pequenos folículos que se encontram nos seus ovários no início do ciclo menstrual) superior a 20.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas, ou que suspeitam que possam estar grávidas.

O tratamento com Elonva^® deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade. Elonva^® deve ser injetado sob a pele (por via subcutânea) em uma dobra da pele (pinçada entre os dedos polegar e indicador), preferencialmente, logo abaixo do umbigo. A injeção deve ser administrada por um profissional de saúde (por exemplo, enfermeiros), pelo seu parceiro ou por você mesma, desde que vocês sejam devidamente instruídos pelo seu médico. Use sempre Elonva^® exatamente conforme a orientação do seu médico. Se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. A seguir é fornecida uma orientação passo-a-passo sobre o procedimento. Não injete Elonva^® no músculo.

Componentes da seringa com agulha de Elonva^®

Preparando a injeção

• Passo 1:
  • Lave as mãos com sabão e água e seque-as antes de usar Elonva^®.
  • Limpe o local da injeção (a área logo abaixo do umbigo) com algodão embebido em antisséptico (por exemplo, álcool), para eliminar qualquer bactéria na superfície.
  • Limpar cerca de 5 cm em torno do ponto de aplicação e deixar o antisséptico secar por pelo menos um minuto antes da administração.
    
• Passo 2:
  • Enquanto aguarda o antisséptico secar, retire a tampa da agulha rompendo a etiqueta no local indicado por perfuração.
  • Mantenha o protetor da agulha sobre a agulha.
  • Coloque o protetor da agulha (contendo a agulha) sobre uma superfície seca e limpa, enquanto prepara a seringa.
    
• Passo 3:
  • Segure a seringa com a tampa cinza para cima.
  • Com seu dedo, bata delicadamente na seringa para ajudar a deslocar as bolhas de ar para a parte superior da seringa.
    
• Passo 4:
  • Mantenha a seringa em posição vertical, apontando para cima.
  • Desenrosque a tampa da seringa no sentido indicado na figura.
    
• Passo 5:
  • Mantenha a seringa em posição vertical, apontando para cima.
  • Adapte o protetor de agulha (contendo a agulha) girando no sentido indicado na figura.
    
• Passo 6:
  • Mantenha a seringa na posição vertical, apontando para cima.
  • Retire o protetor da agulha puxando-o para cima e jogue-o fora.
  • Tenha cuidado com a agulha.
    

Modo de aplicar a injeção

• Passo 7:
  • Segure a seringa entre os dedos indicador e médio na posição vertical.
  • Coloque seu polegar na base do êmbolo.
  • Cuidadosamente empurre o êmbolo para cima até que uma fina gota apareça na ponta da agulha.
    
• Passo 8:
  • Com a outra mão faça uma prega na pele entre os dedos polegar e indicador.
  • Insira toda a agulha com um ângulo de 90 graus na dobra da pele.
  • Cuidadosamente pressione o êmbolo até que ele não possa mais ser forçado e empurre-o para baixo.
  • Conte até cinco para garantir que toda a solução tenha sido injetada.
    
• Passo 9:
  • Tire seu polegar do êmbolo.
  • A agulha será automaticamente retirada para dentro da seringa onde ficará permanentemente.
    

Elonva^® é fornecido em seringas preenchidas que possuem um sistema automático de segurança para prevenir danos com a ponta da agulha após o uso.

Sempre use Elonva^® exatamente conforme a orientação do seu médico. Se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Elonva^® é utilizado em mulheres em tratamento para infertilidade, como a fertilização in vitro (FIV).

Durante esse tratamento, Elonva^® é utilizado em combinação com um medicamento (chamado antagonista de GnRH) para prevenir que seu ovário libere um óvulo precocemente. O tratamento com o antagonista de GnRH geralmente se inicia 5 a 6 dias depois da injeção de Elonva^®.

O uso de Elonva^® em combinação com um agonista de GnRH (outro medicamento para prevenir que seu ovário libere um óvulo precocemente) não é recomendado.

Doses

No tratamento de mulheres em idade reprodutiva, a dose de Elonva^® é baseada no peso e na idade:

• Uma dose única de 100 microgramas é recomendada em mulheres que pesam 60 kg ou menos e que têm 36 anos de idade ou menos.
• Uma dose única de 150 microgramas é recomendada em mulheres:
  • Que pesam mais de 60 kg, independente da idade.
  • Que pesam 50 kg ou mais e que têm mais de 36 anos de idade.

Mulheres com mais de 36 anos e que pesam menos de 50 kg não foram estudadas.

		Peso corporal
		Menos que 50 kg	50 – 60 kg	Mais que 60 kg
Idade	36 anos ou menos	100 microgramas	100 microgramas	150 microgramas
	Mais que 36 anos	Não estudado	150 microgramas	150 microgramas

Durante os primeiros sete dias após a injeção de Elonva^®, você não deve utilizar hormônio folículoestimulante recombinante (rec)FSH. Sete dias depois da injeção de Elonva^®, seu médico poderá decidir continuar seu ciclo de estimulação com um outro hormônio gonadotrópico, como o (rec)FSH. Isso pode ser continuado por alguns dias até que estejam presentes folículos suficientes de tamanho adequado, conforme avaliação pelo ultrassom. O tratamento com (rec)FSH é, então, interrompido e os óvulos são amadurecidos pela administração de gonadotropina coriônica humana (hCG). Os óvulos são coletados do ovário 34 a 36 horas mais tarde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de usar Elonva^® no dia marcado, consulte seu médico imediatamente. Não aplique Elonva^® sem consultar seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Possibilidade de apresentar síndrome de hiperestimulação dos ovários (SHEO)

O tratamento com hormônios gonadotrópicos, assim como Elonva^®, pode causar SHEO, uma condição médica grave na qual os ovários são excessivamente estimulados e os folículos em crescimento tornam-se maiores do que o normal. Em casos raros, a SHEO grave pode representar risco à vida. Dessa forma, a supervisão rigorosa de seu médico é muito importante. Para verificar os efeitos do tratamento, seu médico fará ultrassonografias dos seus ovários e poderá também verificar as concentrações hormonais sanguíneas.

A SHEO causa acúmulo repentino de fluído na área do estômago e tórax, e pode causar a formação de coágulos de sangue.

Procure imediatamente seu médico se você apresentar:

• Inchaço abdominal acentuado e dor na região do estômago (abdome);
• Sensação de mal-estar (náusea);
• Vômito;
• Ganho de peso repentino devido ao acúmulo de líquido;
• Diarreia;
• Diminuição na produção de urina;
• Dificuldade para respirar.

Você pode usar Elonva^® apenas uma vez durante o mesmo ciclo de tratamento, caso contrário a chance de ter SHEO pode aumentar.

Antes de iniciar o uso desse medicamento, é importante que você informe ao seu médico:

• Se já teve SHEO.

Torção ovariana

Torção ovariana é uma torção do ovário que pode reduzir o fluxo sanguíneo para o ovário até interrompêlo.

Antes de usar este medicamento, é importante informar seu médico se você:

• Já teve síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO).
• Está grávida ou suspeita que possa estar grávida.
• Já fez cirurgia do estômago (abdominal).
• Já teve torção no ovário.
• Teve ou têm cistos em um dos seus ovários ou nos dois.

Possibilidade de apresentar coágulo de sangue (trombose)

O tratamento com hormônios gonadotrópicos como o Elonva^® pode (assim como a gravidez) aumentar o risco de você apresentar coágulo de sangue (trombose), que é a formação de um coágulo em um vaso sanguíneo.

Coágulo de sangue pode levar a condições médicas graves, como:

• Bloqueio de seus pulmões (embolia pulmonar);
• Derrame;
• Ataque cardíaco;
• Problemas de vaso sanguíneo (tromboflebite);
• Falta de fluxo sanguíneo (trombose de veia profunda) que pode resultar na perda de seu braço ou perna.

Discuta com seu médico, antes de iniciar o tratamento, especialmente:

• Se você já sabe que tem uma possibilidade aumentada de ter trombose;
• Se você, ou algum parente, apresenta ou apresentou trombose;
• Se for muito obesa.

Possibilidade de apresentar nascimentos múltiplos ou do bebê ter defeitos de nascença

Existe um aumento da possibilidade de gestação de gêmeos ou mesmo mais de dois bebês, mesmo quando apenas um embrião for transferido para o útero. As gestações múltiplas representam um aumento de risco à saúde tanto para a mãe quanto para seus filhos.

As gestações múltiplas e as características específicas de casais com problemas de fertilidade (por exemplo, idade da mulher, alguns problemas do esperma, formação genética de ambos os pais) também podem estar associadas com um aumento da possibilidade de ocorrerem defeitos de nascença no bebê.

Possibilidade de apresentar complicações na gravidez

Se o tratamento com Elonva^® resultar em gravidez, existe uma possibilidade maior de que esta ocorra fora do útero (chamada de gravidez ectópica). Portanto, seu médico deve realizar um exame de ultrassom logo no início da gravidez para excluir a possibilidade de gravidez fora do útero.

Tumores de ovário e do sistema reprodutor

Houve relatos de tumores de ovário e do sistema reprodutor em mulheres submetidas ao tratamento de infertilidade. Ainda não está estabelecido se o tratamento com medicamentos para fertilidade aumenta o risco desses tumores em mulheres inférteis.

Outras condições médicas

Adicionalmente, antes de iniciar o uso deste medicamento, informe seu médico se você:

• Tem doença renal.
• Apresenta glândula pituitária (hipófise) descontrolada ou problemas no hipotálamo.
• Apresenta hipoatividade da glândula tireóide (hipotireoidismo).
• Tem glândulas adrenais que não funcionam apropriadamente (insuficiência adrenocortical).
• Tem alta concentração de prolactina no sangue (hiperprolactinemia).
• Apresentar qualquer outra condição médica (por exemplo, diabetes, doença cardíaca ou qualquer outra doença de longa data).
• Foi informada por algum médico que a gravidez poderia ser perigosa para você.

Gravidez e lactação

Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Você não deve usar Elonva^® se estiver grávida, ou suspeite que possa estar grávida, ou se estiver amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Elonva^® pode causar tontura. Se você sentir tontura, não deve dirigir ou operar máquinas.

Informação importante sobre alguns dos ingredientes de Elonva^®

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por injeção, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento pode causar doping.

Assim como qualquer medicamento, Elonva^® pode causar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas os apresentem.

A chance de se ter um efeito indesejável é descrita pelas categorias seguintes:

Comum (afeta 1 a 10 usuárias em 100)

• Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO);
• Dor pélvica;
• Mal-estar (náusea);
• Dor de cabeça;
• Desconforto pélvico;
• Sensibilidade mamária;
• Cansaço (fadiga).

Incomum (afeta 1 a 10 usuárias em 1000)

• Torção de um ovário (torção ovariana);
• Aumento de enzimas hepáticas;
• Abortamento espontâneo;
• Dor após a recuperação de oócitos;
• Dor relacionada ao procedimento;
• Liberação de um óvulo muito cedo (ovulação precoce);
• Distensão abdominal;
• Vômito;
• Diarreia;
• Constipação;
• Dor nas costas;
• Dor mamária;
• Contusões ou dor no local da injeção;
• Irritabilidade;
• Mudanças de humor;
• Tonturas;
• Fogachos.

Uma possível complicação do tratamento com hormônios gonadotrópicos, assim como Elonva^®, é a hiperestimulação não desejada dos ovários. A possibilidade de uma mulher apresentar essa complicação pode ser reduzida pela monitoração cuidadosa do número de folículos. Seu médico fará ultrassonografias dos seus ovários para monitorar cuidadosamente o número de folículos maduros. Ele poderá também verificar as concentrações hormonais sanguíneas. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovariana podem ser notados como dor de estômago (abdome), mal-estar ou diarreia. A hiperestimulação ovariana pode se desenvolver em uma condição clínica chamada de síndrome da hiperestimulação ovariana (SHEO), a qual pode se constituir em grave problema clínico. Em casos mais graves, esta pode levar a um aumento dos ovários, coleção de líquido no abdome e/ou tórax (que pode causar aumento repentino de peso devido ao acúmulo de líquidos) ou coágulos nos vasos sanguíneos.

Contate seu médico imediatamente se você tiver dores no estômago (abdome) ou qualquer outro dos sintomas da hiperestimulação ovariana, mesmo se eles ocorrerem alguns dias depois da administração da injeção.

No uso em geral, tem ocorrido relatos de reações alérgicas (reações de hipersensibilidade, tanto locais como generalizadas, incluindo erupção cutânea).

Foram relatados casos de gravidez fora do útero (gravidez ectópica) e gravidezes múltiplas. Estes efeitos adversos não são considerados relacionados ao uso de Elonva^®, mas à Tecnologia de Reprodução Assistida (TRA) ou gravidez subsequente.

Se quaisquer dos efeitos indesejáveis se tornar grave, ou se você perceber qualquer efeito indesejável não mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para injeção de:

• 100 mcg em embalagem com 1 seringa preenchida e uma agulha separada.
• 150 mcg em embalagem com 1 seringa preenchida e uma agulha separada.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Elonva^® 100 mcg solução para injeção:

Cada seringa preenchida contém 100 mcg de alfacorifolitropina em 0,5 mL de solução para injeção.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 20, metionina, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste do pH) e água para injetáveis.

Elonva^® 150 mcg solução para injeção:

Cada seringa preenchida contém 150 mcg de alfacorifolitropina em 0,5 mL de solução para injeção.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 20, metionina, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste do pH) e água para injetáveis.

Se você acha que usou uma quantidade maior do que deveria de Elonva^® ou de outro medicamento (por exemplo, (rec)FSH) que faz com que seus ovários continuem com o crescimento de óvulos maduros além do esperado, contate imediatamente seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles que são vendidos sem receita médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Em três estudos clínicos randomizados e duplo cegos (ENSURE1 , ENGAGE2 e PURSUE3,4), o tratamento com injeção única subcutânea de Alfacorifolitropina 100 mcg (estudo ENSURE) ou 150 mcg (estudo ENGAGE e PURSUE) nos primeiros 7 dias de EOC foi comparado ao tratamento com dose diária de 150, 200 ou 300 UI de (rec)FSH, respectivamente. Supressão pituitária com um antagonista de GnRH (injeção de acetato de ganirrelix na dose diária de 0,25 mg) foi usada em cada um dos três estudos clínicos.

No estudo ENSURE, 396 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 18 e 36 anos com peso corporal menor ou igual a 60 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 100 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte de um programa de TRA. O desfecho primário de eficácia foi o número de oócitos recuperados. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que dois dias de (rec)FSH foram necessários para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH foi administrado no dia do hCG para este estudo).

No estudo ENGAGE, 1.506 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 18 e 36 anos e com peso acima de 60 kg ou menor ou igual a 90 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 150 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte de um programa de TRA. O desfecho co-primário de eficácia foi a taxa de gravidez em curso e número de oócitos recuperados. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que dois dias de (rec)FSH foram necessários para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH foi administrado no dia do hCG para este estudo).

No estudo PURSUE, 1.390 mulheres saudáveis com ovulação normal, entre 35 e 42 anos e com peso corporal maior ou igual a 50 kg, foram tratadas durante um ciclo com Alfacorifolitropina 150 mcg e com supressão pituitária com um antagonista de GnRH como parte do programa TRA. O desfecho primário de eficácia foi a taxa de gravidez vital e o número de oócitos recuperados foi um desfecho secundário de eficácia. A duração média total de estimulação foi de 9 dias para os dois grupos, indicando que um dia de (rec)FSH foi necessário para completar a estimulação ovariana a partir do dia 8 de estimulação ((rec)FSH não foi administrado no dia do hCG para este estudo).

Número de oócitos recuperados

No três estudos, o tratamento com injeção única de Alfacorifolitropina, 100 ou 150 mcg, nos sete primeiro dias de EOC, resultou em um número elevado de oócitos recuperados comparados à dose diária de (rec)FSH. Porém, as diferenças estavam dentro da equivalência predefinida (ENGAGE e ENSURE) ou das margens de não-inferioridade (PURSUE). Veja a Tabela 1 a seguir.

Tabela 1: Número médio de oócitos recuperados dos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

Parâmetro	ENSURE (18-36 anos) (peso corporal menor ou igual a 60 kg)		ENGAGE (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)		PURSUE (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
---	Alfacorifolitropina 100 µg	(rec)FSH 150 UI	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 200 UI	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 300 UI
	N=268	N=128	N=756	N=750	N=694	N=696
Número médio de oócitos	13,3	10,6	13,8	12,6	10,7	10,3
Diferença [95% IC]	2,5 [1,2; 3,9]		1,2 [0,5; 1,9]		0,5 [-0,2;1,2]

Gravidez de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE

No estudo ENGAGE, a não-inferioridade foi demonstrada pela taxa de gravidez em curso entre Alfacorifolitropina e (rec)FSH, sendo a taxa de gravidez em curso definida como a presença de, pelo menos, um feto com atividade cardíaca avaliado, pelo menos, na décima semana após a transferência embrionária.

No estudo PURSUE, a não-inferioridade foi demonstrada pela taxa de gravidez vital entre Alfacorifolitropina e (rec)FSH, sendo a taxa de gravidez vital definida como a porcentagem de mulheres com pelo menos um feto com atividade cardíaca avaliado na 5ª ou 6ª semana após a transferência embrionária.

Os resultados de gravidez de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE estão resumidos na Tabela 2 a seguir.

Tabela 2: Resultados de gravidez dos ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

Parâmetro	Ciclos frescos do ENGAGE† (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)			Ciclos frescos do PURSUE‡ (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
---	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 200 UI	Diferença [95% IC]	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 300 UI	Diferença [95% IC]
---	N=756	N=750	---	N=694	N=696	---
Taxa de gravidez vital	39,9%	39,1%	1,1 [-3,8; 5,9]	23,9%	26,9%	-3,0 [-7,3; 1,4]
Taxa de gravidez em curso	39,0%	38,1%	1.1 [-3,8; 5,9]	22,2%	24,0%	-1,9 [-6,1; 2,3]
Taxa de natalidade*	35,6%	34,4%	1,3 [-3,5; 6,1]	21,3%	23,4%	-2,3 [-6,5; 1,9]

^†O desfecho primário de eficácia no estudo ENGAGE foi gravidez em curso (avaliado pelo menos, na décima semana após a transferência embrionária).
^‡O desfecho primário de eficácia no estudo PURSUE foi a taxa de gravidez vital definida como a porcentagem de mulheres com pelo menos um feto com atividade cardíaca avaliado na 5ª ou 6ª semana após a transferência embrionária.
^*A taxa de natalidade foi o desfecho secundário de eficácia nos estudos ENGAGE e PURSUE.

Nestes estudos clínicos, o perfil de segurança de uma única injeção de Alfacorifolitropina foi comparável à aplicação diária de injeções de (rec)FSH.

Gravidez a partir de ciclos de Transferência de Embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE

O acompanhamento do estudo de TEC para o estudo ENGAGE incluiu mulheres que tiveram pelo menos um embrião descongelado para uso até pelo menos um ano após a criopreservação. O número médio de embriões transferidos nos ciclos de TEC do ENGAGE foi 1,7 em ambos os grupos de tratamentos.

O acompanhamento do estudo de TEC para o estudo PURSUE incluiu mulheres que tiveram pelo menos um embrião descongelado para uso em até dois anos da data da última criopreservação para este estudo. O número médio de embriões transferidos nos ciclos de TEC do PURSUE foi de 2,4 em ambos os grupos de tratamento. Este estudo também forneceu dados de segurança sobre as crianças nascidas a partir de embriões criopreservados.

Os resultados de gravidez dos ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE estão resumidos na Tabela 3 a seguir.

Tabela 3: Resultados de gravidez dos ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

---	Ciclos de TEC do estudo ENGAGE (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)						Ciclos de TEC do estudo PURSUE (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
	Alfacorifolitropina 150 µg			(rec)FSH 200 UI			Alfacorifolitropina 150 µg			(rec)FSH 300 UI
	n	N	%	n	N	%	n	N	%	n	N	%
Ciclo de TEC 1ª
Gravidez em curso	55	148	37,2	45	147	30,6	43	152	28,3	42	145	29,0
Natalidade	---	---	---	---	---	---	43	152	28,3	41	145	28,3
Ciclo de TEC 2ª
Gravidez em curso	9	38	23,7	9	31	29,0	8	23	34,8	6	14	42,9
Natalidade	---	---	---	---	---	---	8	23	34,8	6	14	42,9
Ciclo de TEC 3ª
Gravidez em curso	1	9	11,1	0	4	0,0	2	5	40,0	1	4	25,0
Natalidade	---	---	---	---	---	---	2	5	40,0	1	4	25,0
Ciclo de TEC 4ª
Gravidez em curso	0	3	0,0	0	1	0,0	0	1	0,0	2	2	100,0
Natalidade	---	---	---	---	---	---	0	1	0,0	2	2	100,0
Ciclo de TEC 5ª
Gravidez em curso	0	2	0,0	0	1	0,0	---	---	---	---	---	---
Natalidade	---	---	---	---	---	---	---	---	---	---	---	--

n = número de mulheres com o evento.
N = número total de mulheres.
^a Por transferência embrionária.

Gravidez resultante da adição de ciclos de TEC aos de ciclos frescos dos estudos ENGAGE e PURSUE (Taxa cumulativa de gravidez vital)

A taxa cumulativa de gravidez vital (por mulher e por ciclo) foi calculada baseada nos resultados dos ciclos frescos e subsequente TEC de um único coorte de mulheres que receberam Alfacorifolitropina ou (rec)FSH nos estudos ENGAGE e PURSUE.

A taxa cumulativa de gravidez vital do estudo ENGAGE em mulheres tratadas com injeção única de 150 mcg de Alfacorifolitropina foi similar as mulheres tratadas diariamente com 200 UI de (rec)FSH.

A taxa cumulativa de gravidez vital do estudo PURSUE em mulheres tratadas com injeção única de 150 mcg de Alfacorifolitropina foi similar as mulheres tratadas diariamente com 300 UI de (rec)FSH.

Os resultados de gravidez estão resumidos na Tabela 4 a seguir.

Tabela 4: Resultados de gravidez de ciclos frescos de TRA combinados com ciclos de TEC dos estudos ENGAGE e PURSUE População com Intenção de Tratamento (ITT):

Parâmetro	ENGAGE (18-36 anos) (peso corporal maior que 60 kg e menor ou igual a 90 kg)		PURSUE (35-42 anos) (peso corporal maior ou igual a 50 kg)
---	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 200 UI	Alfacorifolitropina 150 µg	(rec)FSH 300 UI
Taxa cumulativa de gravidez vital por mulher†	N=756	N=750	N=694	N=696
	48,1%	46,0%	31,1%	33,0%
Taxa cumulativa de gravidez vital por ciclo ‡	Nc=980	Nc=974	Nc=875	Nc=861
	37,7%	35,8%	25,6%	28,0%

N= Número de mulheres.
Nc= Número de ciclos.
^†A taxa cumulativa de gravidez vital foi calculada por mulher e baseada nos ciclos frescos e de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE.
^‡A taxa cumulativa de gravidez vital foi calculada por ciclo e baseada nos ciclos frescos e de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC) dos estudos ENGAGE e PURSUE.

Malformações congênitas reportadas em crianças nascidas a partir dos ciclos de transferência de embriões congelados e descongelados (TEC)

Após a utilização de Alfacorifolitropina, 61 crianças nasceram após o ciclo de TEC no estudo de acompanhamento do PURSUE e 607 crianças nasceram após os ciclos frescos de TRA nos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE combinados. A taxa de malformações congênitas (maior e menor combinadas) reportadas em crianças nascidas após o ciclo de TEC no estudo de acompanhamento PURSUE (16,4%) foi similar a reportada em crianças nascidas após os ciclos frescos de TRA nos estudos ENSURE, ENGAGE e PURSUE combinados (16,8%).

Imunogenicidade

Das 2.511 mulheres tratadas com Alfacorifolitropina que foram avaliadas para a formação de anticorpos pós-tratamento, quatro (0,16%) tiveram evidência de formação de anticorpos, incluindo três que foram expostas apenas uma vez ao Alfacorifolitropina, e uma que foi exposta duas vezes ao Alfacorifolitropina. Em cada caso, esses anticorpos foram não-neutralizantes e não interferiram na resposta da estimulação ou na resposta fisiológica normal do eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Ovariano (HHO). Duas das quatro mulheres engravidaram durante o mesmo ciclo de tratamento em que os anticorpos foram detectados, sugerindo que a presença de anticorpos não-neutralizantes após estimulação com Alfacorifolitropina não é clinicamente relevante.

Eletrofisiologia cardíaca⁵

Em um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado com 4 períodos, controlado com placebo e com o ativo, 70 mulheres saudáveis na pós-menopausa receberam uma única dose terapêutica subcutânea de 150 mcg de alfacorifolitropina, uma única dose supraterapêutica subcutânea de 240 mcg de alfacorifolitropina, 400 mg de moxifloxacina oral e placebo. Ambas doses de alfacorifolitropina não prolongaram o intervalo QTc em até 216 horas após a dose. Após retorno aos valores basais e ajuste com placebo, a variação máxima média do intervalo QTc após administração de uma dose terapêutica de 150 mcg de alfacorifolitropina foi 1,4 ms (IC 95% unilateral superior: 3,4 ms). Após administração de uma dose supraterapêutica de 240 mcg de alfacorifolitropina, a variação máxima média do intervalo QTc foi 1,2 ms (IC 95% unilateral superior: 3,6 ms).

Referências bibliográficas:

1 - Mauw von E, Elbers J, Witjes H, Zandvliet AS, Hermens Y. A phase III, randomized, double-blind, active-controlled, equivalence clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of 100 μg Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian stimulation (COS) using daily recombinant FSH (recFSH) as a reference. Clinical Trial Report on Protocol 107012. Report no. INT00051394, October 2011, Module 5.3.5.1.
2 - Koper NP, Witjes H, IJzerman-Boon PC, Janssens CJJG. H. A phase III, randomized, double-blind, active-controlled, non-inferiority clinical trial to investigate the efficacy and safety of a single injection of Org 36286 (corifollitropin alfa) to induce multifollicular development for controlled ovarian stimulation using daily recombinant FSH as a reference. Clinical Trial Report on Protocol 38819. Report no. INT00043029, October 2011, Module 5.3.5.1.
3 - Stegmann B, Vitjes H, Amorin G. A Phase III, Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, Non-Inferiority Trial to Investigate the Efficacy and Safety of a Single Injection of MK-8962 (CORIFOLLITROPIN ALFA) to Induce Multifollicular Development for Controlled Ovarian Stimulation (COS) Using Daily Recombinant FSH (recFSH) as a Reference in Women Aged 35 to 42 Years (PURSUE). Clinical Trial Report on Protocol P06029. August 2014, Module 5.3.5.1
4 - Stegmann B, Gates D, Guan Y. Follow-up protocol to collect the outcome and safety of frozen/thawed embryo transfer (FTET) cycles after cryopreservation of embryos in clinical study P06029 (Phase 3; Protocol No. P06031/P017). Clinical Trial Report on Protocol P06031/P017. August 2015, Module 5.3.5.4
5 – de Kam PJ, van Kuijk JH, Zandvliet AS, Thomsen T. Single therapeutic and supratherapeutic doses of corifollitropin alfa, a sustained follicle stimulant, do not prolong the QTcF-interval in healthy postmenopausal volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015 Sep;53(9):772-82. doi: 10.5414/CP202363.

Características Farmacológicas

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A alfacorifolitropina é uma glicoproteína produzida nas células de ovário de hamster chinês por tecnologia recombinante de DNA, utilizando um meio de cultura definido quimicamente sem adição de antibióticos, proteínas de origem animal ou humana (livre de proteínas) ou quaisquer outros componentes de origem animal ou humana.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: hormônios sexuais e moduladores do sistema reprodutor, gonadotropinas.
Código ATC: G03GA09.

A alfacorifolitropina é designada como um estimulante folicular sustentado, com o mesmo perfil farmacodinâmico do hormônio folículo-estimulante recombinante (rec)FSH, mas com uma duração da atividade do FSH acentuadamente prolongada. Devido à sua capacidade de iniciar e manter o crescimento folicular múltiplo durante uma semana inteira, uma única injeção subcutânea da dose recomendada de Alfacorifolitropina pode substituir as primeiras sete injeções de qualquer preparação de uso diário de (rec)FSH em um ciclo de tratamento de Estimulação Ovariana Controlada (EOC). A longa duração da ação do FSH foi atingida pela adição de um peptídeo carboxi-terminal da subunidade beta da gonadotropina coriônica humana (hCG) à cadeia beta do FSH humano. A alfacorifolitropina não possui atividade intrínseca do LH/hCG.

Propriedades farmacocinéticas

Parâmetros farmacocinéticos da alfacorifolitropina foram avaliados após administração subcutânea em mulheres submetidas ao ciclo de tratamento EOC.

Devido à longa meia vida de eliminação, após a administração da dose recomendada, as concentrações séricas da alfacorifolitropina são suficientes para manter o crescimento folicular múltiplo sustentado durante uma semana inteira. Portanto, uma única injeção subcutânea de Alfacorifolitropina pode ser usada como alternativa às primeiras sete injeções diárias de (rec)FSH na EOC para o desenvolvimento de múltiplos folículos e gravidez em programa de Tecnologia em Reprodução Assistida (TRA).

O peso corporal é um determinante da exposição à alfacorifolitropina. A exposição média de alfacorifolitropina (AUC) após uma injeção subcutânea única é de 665 horas*ng/mL (426 - 1.037 horas*ng/mL¹ ) e é semelhante após a administração de 100 mcg de alfacorifolitropina em mulheres com peso corporal menor ou igual a 60 kg e de 150 mcg de alfacorifolitropina em mulheres com peso corporal acima de 60 kg.

Absorção

Após a injeção subcutânea única de Alfacorifolitropina, as concentrações séricas máximas (Cmax) média da alfacorifolitropina são de 4,24 ng/mL (2,49-7,21 ng/mL¹ ) e são atingidas na média Tmax de 44 horas (35 a 57 horas¹ ) após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 58% (48 a 70%¹ ).

Distribuição

A distribuição, metabolismo e eliminação da alfacorifolitropina são muito semelhantes aos de outras gonadotropinas, tais como o FSH, hCG e LH. Após a absorção para o sangue, a alfacorifolitropina se distribui principalmente aos ovários e rins. A eliminação ocorre predominantemente através dos rins. O volume de distribuição no estado estacionário é de 9,2 L (6,5 – 13,1 L¹ ). A exposição à alfacorifolitropina aumenta proporcionalmente com a dose dentro do intervalo de 60 mcg a 240 mcg.

Eliminação

A alfacorifolitropina apresenta meia vida (t_1\2) de eliminação de 70 horas (59-82 horas¹ ) e clearance de 0,13 L/h (0,10 – 0,18 L/h¹ ). A eliminação da alfacorifolitropina ocorre predominantemente através dos rins, e a taxa de eliminação pode ser reduzida em pacientes com insuficiência renal. O metabolismo hepático contribui em menor extensão para a eliminação da alfacorifolitropina.

¹Variação prevista em 90% das pacientes.

Outras populações especiais

Insuficiência hepática

Apesar de não estarem disponíveis dados de pacientes comprometidos hepaticamente, é improvável que a insuficiência hepática afete o perfil farmacocinético da alfacorifolitropina.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não evidenciaram perigo especial para humanos, com base nos estudos convencionais de toxicidade de dose única e repetidas, bem como de farmacologia de segurança.

Os estudos de toxicologia reprodutiva em ratos e coelhos indicaram que a alfacorifolitropina não afeta adversamente a fertilidade. A administração da alfacorifolitropina em ratos e coelhos antes e logo após o acasalamento e durante o início da gravidez, resultou em embriotoxicidade. Em coelhos, quando administrado anteriormente ao acasalamento, foi observada teratogenicidade.

Ambas embriotoxicidade e teratogenicidade são consideradas uma consequência do estado superovulatório do animal, não capaz de suportar um número de embriões acima de um teto fisiológico. A relevância destes achados para o uso clínico de Alfacorifolitropina é limitada.

Elonva^® deve ser armazenado em sua embalagem intacta sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Proteger da luz. Não congelar. O produto pode ficar em temperatura de até 30ºC e protegido da luz, em sua embalagem original intacta, por até 30 dias. Nesse caso, anote no cartucho a data em que o produto começou a ficar fora do refrigerador e aplique a injeção dentro do período máximo de 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Depois de retirada da embalagem, a seringa deve ser montada e utilizada imediatamente.

Seringas vazias ou não utilizadas não devem ser descartadas no lixo caseiro nem na água usada. Pergunte ao seu farmacêutico ou médico como jogar fora medicamentos que não serão mais usados. Essas medidas auxiliarão na proteção do meio ambiente.

Características do medicamento

Elonva^® é uma solução injetável fornecida em uma seringa preenchida com um sistema automático de segurança que previne eventuais danos que a agulha possa causar após o uso. A seringa contendo a solução é embalada juntamente com uma agulha estéril para injeção.

Uma seringa preenchida é fornecida em embalagens de uso único.

Elonva^® é uma solução aquosa para injeção límpida e incolor.

Não use Elonva^® se a solução não estiver límpida ou se a seringa ou agulha estiver danificada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Recomenda-se a leitura cuidadosa desta bula antes de iniciar o tratamento com este medicamento.

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MS 1.0029.0210

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