Bula do Elspar

Elspar^® é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica aguda. Este agente é principalmente útil em combinação com outros agentes quimioterápicos para a indução de remissões da enfermidade em pacientes pediátricos. Elspar^® não deve ser usado como único agente de indução, a não ser que a terapia combinada seja considerada inapropriada. Elspar^® não é recomendado para tratamento de manutenção.

Elspar^® é contra-indicado para pacientes com pancreatite ou histórico de pancreatite. Têm sido relatados casos de pancreatite hemorrágica aguda, algumas vezes fatais, após o uso de asparaginase. A asparaginase também é contra-indicada para pacientes que tiveram reações anafiláticas prévias ao medicamento.

Dessensibilização

Deve ser realizada antes da administração da primeira dose de Elspar^® no início do tratamento em reatores positivos e em casos de repetição de tratamento de qualquer paciente cujo tratamento é julgado necessário, após cuidadosa avaliação do aumento de risco de reações de hipersensibilidade. A dessensibilização rápida do paciente pode ser tentada com a administração intravenosa de Elspar^® em quantidades aumentadas progressivamente, sendo que as devidas precauções devem ser tomadas para tratar uma reação alérgica aguda, caso ocorra. Um esquema relatado começa com um total de 1 Ul por via IV, dobrando-se a dose a cada 10 minutos, desde que não tenha havido nenhuma reação, até que a quantidade total acumulada se iguale às doses planejadas para aquele dia.

Para conveniência, a seguinte tabela é incluída para calcular o número de doses necessárias para se atingir a dose total diária do paciente.

Injeção número	Dose de Elspar® em U.I.	Dose total acumulada
1	1	1
2	2	3
3	4	7
4	8	15
5	16	31
6	32	63
7	64	127
8	128	255
9	256	511
10	512	1.023
11	1.024	2.047
12	2.048	4.095
13	4.096	8.191
14	8.192	16.383
15	16.384	32.767
16	32.768	65.535
17	65.536	131.071
18	131.072	262.143

Por exemplo: Um paciente pesando 20 kg deve receber 200 UI/kg (dose total 4.000 UI) e tomar as injeções 1 a 12 durante a dessensibilização.

Como um componente de esquemas de indução por agentes múltiplos selecionados, Elspar^® pode ser administrado por via intravenosa ou intramuscular. Quando administrada por via intravenosa, essa enzima deve ser dada por um período não menor do que trinta minutos em via colateral de soro fisiológico já em uso ou de glicose 5%. Elspar^® apresenta pouca tendência para flebite quando administrado por via intravenosa. Reações anafiláticas requerem o uso imediato de epinefrina, oxigênio e esteróides por via intravenosa. Quando Elspar^® for administrado por via intramuscular, o volume máximo em cada local da injeção deve ser de 2 ml. Se o volume necessário for maior do que 2 mL, deverá então ser injetado em dois locais diferentes. Interações desfavoráveis de Elspar^® têm ocorrido com alguns agentes antitumorais. Portanto, recomenda-se que Elspar^® seja usado em esquemas de associação somente por médicos familiarizados com os benefícios e riscos de um dado esquema de tratamento. Durante o período da sua inibição da síntese protéica e da duplicação celular, Elspar^® pode interferir com a ação de medicamentos, tais como o metotrexato, que requerem duplicação celular para seus efeitos letais. Elspar^® pode ainda interferir na detoxificação enzimática de outras drogas, principalmente no fígado.

Esse medicamento pode ter propriedades tóxicas e deve ser manuseado e administrado com cuidado. Deve ser administrado por via intramuscular ou via intravenosa. A inalação de pós ou vapores e o contato com a pele e as mucosas, especialmente a dos olhos, devem ser evitados. Equipamento de proteção apropriado deve ser utilizado sempre que Elspar^® for manuseado.

Os medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas em suspensão e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco permitirem. Quando reconstituído, Elspar^® deve ser uma solução límpida e incolor. Se estiver turva, descarte-a.

Para Uso Intravenoso

Reconstituir com água estéril para injeção ou com cloreto de sódio para injeção. O volume recomendado para reconstituição é de 5 mL para ampolas de 10.000 UI. Não há inativação da enzima com agitação comum do frasco. A solução pode ser usada para administração intravenosa direta em um prazo de 8 horas após sua preparação. Para a administração por infusão, as soluções devem ser diluídas em soluções isotônicas, cloreto de sódio ou glicose a 5%. Estas soluções também devem ser infundidas em um prazo de 8 horas e somente se estiverem límpidas. Ocasionalmente, pode surgir um número muito pequeno de partículas fibrosas gelatinosas. A filtração por meio de um filtro de 5 micra durante a administração removerá as partículas sem resultar em perda de potência. Alguma perda de potência foi observada com o uso de filtro de 0,2 micra.

Para Uso Intramuscular

Quando Elspar^® for administrado por via intramuscular, de acordo com o programa citado no esquema de indução, a reconstituição é realizada acrescentando-se 2 mL de cloreto de sódio injetável a uma ampola de 10.000 UI. A solução resultante deve ser usada em um prazo de 8 horas e deve ser límpida.

Manuseios especiais

A L-asparaginase pode ser irritante aos olhos, à pele e ao trato respiratório superior. Foi também demonstrado ser embriotóxico e teratogênico por via intravenosa em estudos animais. Em razão das propriedades tóxicas potenciais do medicamento, precauções apropriadas, incluindo o uso de equipamento de segurança apropriado, são recomendadas para a preparação e para a administração de Elspar^® . A inalação de pós ou vapores e o contato com a pele e as mucosas, especialmente a dos olhos, devem ser evitados. O Instituto Nacional de Saúde atualmente recomenda que a preparação de medicamentos antineoplásicos injetáveis deve ser feita em uma cabine de fluxo laminar de segurança biológica Classe II.

Pessoas que preparam medicamentos dessa classe devem vestir roupas químico-resistentes, luvas impermeáveis, óculos de segurança, avental fechado na frente com punhos sanfonados e proteção para os pés. Roupas adicionais devem ser utilizadas com base na tarefa a ser realizada (por exemplo, mangas de proteção, aventais, luvas de proteção, roupas descartáveis) para evitar exposição da pele e inalação de vapores e pós. Técnicas apropriadas devem ser utilizadas para remover as roupas potencialmente contaminadas.

Várias outras diretrizes para manuseio e descarte adequados de medicações antineoplásicas têm sido publicadas e devem ser consideradas.

Medidas para contatos acidentais

Caso um contato acidental com os olhos ocorra, deve ser realizada imediatamente a irrigação abundante por no mínimo 15 minutos com água, solução oftálmica balanceada ou solução salina normal, seguida prontamente por uma consulta oftálmica. Caso um contato acidental com a pele ocorra, a parte afetada deve ser lavada imediatamente com água e sabão. Deve-se procurar avaliação médica. Se inalado, sair da área de exposição e procurar avaliação médica.

Posologia do Elspar

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Esquemas Recomendados de Indução

Quando em uso de agentes quimioterápicos combinados para obter remissões em pacientes com leucemia linfocítica aguda, procuram-se esquemas terapêuticos que ofereçam maior possibilidade de sucesso e que também evitem toxicidade cumulativa excessiva ou interações negativas entre os medicamentos. Um dos seguintes esquemas de combinação incluindo o Elspar^® é recomendado para leucemia linfocítica aguda na infância.

Nos esquemas abaixo, o Dia 1 é considerado o 1º dia de tratamento.

Esquema 1

Prednisona

40 mg/metro quadrado de superfície corpórea (m2 ), por dia, por via oral, divididos em 3 doses durante 15 dias, seguidas por diminuição progressiva das doses, como segue: 20 mg/m2 durante 2 dias, 10 mg/m2 durante 2 dias, 5 mg/m2 durante 2 dias, 2,5 mg/m2 durante 2 dias e então descontinuação total.

Sulfato de vincristina

2 mg/m2 por via intravenosa, 1 vez por semana, nos dias 1, 8 e 15 do período de tratamento. A máxima dose única não deve exceder 2,0 mg.

Asparaginase

1.000 Ul/kg/dia por via intravenosa, durante 10 dias sucessivos, começando no dia 22 do período de tratamento.

Esquema 2

Prednisona

40 mg/m2 , por dia, via oral, divididos em 3 doses durante 28 dias (a dose total diária deve ser próxima a 2,5 mg), sendo descontinuada gradativamente por um período de 14 dias.

Sulfato de vincristina

1,5 mg/m2 por via intravenosa, 1 vez por semana por 4 doses, nos dias 1, 8, 15 e 22 do período de tratamento. A dose única máxima não deve exceder 2,0 mg.

Asparaginase

6.000 U.I./m2 , por via intramuscular, nos dias 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25 e 28 do período de tratamento.

Quando se obtém a remissão por qualquer dos esquemas acima, deve-se instituir o tratamento de manutenção apropriado. Elspar^® não deve ser usado como parte do esquema de manutenção. Os esquemas acima não afastam a necessidade de tratamento especial, visando à prevenção de leucemia do sistema nervoso central.

Deve-se notar que Elspar^® tem sido usado em outros esquemas de combinação, que não aqueles recomendados acima. É importante lembrar que quando Elspar^® é administrado por via intravenosa simultânea ou imediatamente antes da aplicação de vincristina e prednisona, pode haver aumento de toxicidade. Os médicos, usando um dado esquema, devem estar minuciosamente familiarizados com seus benefícios e riscos. Não existem informações clínicas suficientes para recomendar o uso de esquemas de combinação em adultos. Há relato de maior toxicidade por asparaginase em adultos do que em crianças.

O uso de Elspar^® como único agente de indução deve ser feito somente em uma situação pouco comum, quando o esquema combinado é inapropriado em razão de toxicidade ou outros fatores especificamente relacionados com determinado paciente ou em casos de refratariedade a outro tratamento. Quando Elspar^® for usado como único agente de indução, tanto em crianças como em adultos, a posologia recomendada é de 200 UI/kg/dia por via intravenosa, durante 28 dias. Quando foram obtidas remissões completas com esse esquema, elas foram de curta duração: 1 a 3 meses. Elspar^® tem sido usado como único agente de indução em outros esquemas. Os médicos que usarem um dado esquema terapêutico devem estar totalmente familiarizados com seus benefícios e seus riscos. Pacientes submetidos a tratamento de indução devem ser cuidadosamente monitorados e o esquema terapêutico ajustado de acordo com a resposta e a toxicidade. Tais ajustes devem sempre envolver diminuição das doses de um ou mais agentes ou mesmo a suspensão, dependendo do grau de toxicidade. Os pacientes que já receberam uma série de Elspar^® , se novamente tratados, têm maior risco de reações de hipersensibilidade. Portanto, a repetição do tratamento somente deve ser instituída quando o benefício for bem avaliado em relação ao aumento de risco.

Teste intradérmico

Em razão da ocorrência de reações alérgicas, o teste intradérmico deve ser realizado antes da administração inicial de Elspar^® e quando Elspar^® é dado após o intervalo de uma semana ou mais entre as doses. A solução para o teste intradérmico pode ser preparada como segue: reconstitua o conteúdo de uma ampola de 10.000 Ul com 5 mL de diluente. Retire dessa solução (2000 UI/mL) 0,1 mL e coloque em outra ampola que contenha 9,9 mL de diluente, tendo portanto uma solução para teste intradérmico de aproximadamente 20,0 Ul/mL. Use 0,1 mL desta solução (mais ou menos 2,0 Ul) para o teste intradérmico. O local do teste deve ser observado pelo menos por uma hora até o aparecimento de pápula ou eritema, sendo que qualquer um dos dois indica uma reação positiva. Uma reação alérgica, mesmo a uma dose de teste intradérmico, pode ocorrer raramente em certos indivíduos sensibilizados. O teste intradérmico negativo não afasta a possibilidade de desenvolvimento de reações alérgicas.

Dose Máxima

A dose máxima recomendada para o uso seguro do Elspar^® ainda não foi formalmente estabelecida nas experiências clínicas com humanos. Na experiência pós-comercialização, um relatório publicado descreve um caso de hepatotoxicidade severa não fatal em um paciente adulto com diabetes melittus que recebeu 1.000 UI/kg (80.000 unidades) por dia de Elspar^® por 8 dias em combinação com a vincristina e a prednisona. Nos estudos pré-clínicos, a DL50 intravenosa aguda do Elspar^® nos camundongos foi de cerca de 500.000 UI/kg e nos coelhos foi de cerca de 22.000 UI/kg.

Vias de Administração

Elspar^® deve ser administrado por via intramuscular ou via intravenosa.

Equivalência em peso entre o composto químico da apresentação farmacêutica com a su bstância terapeuticamente ativa.

Asparaginase	10.000 UI/frasco
Manitol	80 mg/frasco

Este medicamento pode ter propriedades tóxicas e tanto o pó como a solução devem ser manuseados e administrados com cautela. Elspar^® pode ser irritante aos olhos, à pele e ao trato respiratório superior. A inalação do pó ou vapores e o contato com a pele e as mucosas, especialmente dos olhos, devem ser evitados. Em caso de contato, lave com grande quantidade de água, solução salina ou solução salina balanceada para irrigação oftálmica por 15 minutos, seguida de avaliação oftalmológica imediata. Se ocorrer contato com a pele, a parte afetada deve ser lavada imediatamente com água e sabão e o indivíduo deverá ser submetido à avaliação médica imediatamente. Em caso de inalação, remover o indivíduo da exposição e submetê-lo à avaliação médica imediatamente. Em experimentos com animais, foi relatado que a asparaginase tem atividade imunossupressora. Deve-se, portanto, considerar a possibilidade de que o uso no homem pode predispor a infecções. Foi relatado que a toxicidade da asparaginase pode ser maior em adultos de que em crianças.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos

Estudos clínicos com Elspar^® não incluíram número suficiente de indivíduos com idade a partir de 65 anos para determinar se eles teriam resposta diferente dos indivíduos jovens. Não têm sido identificadas diferenças na resposta entre pacientes jovens e idosos, em relação a outros eventos clínicos relatados. Em geral, a escolha da dose para um indivíduo idoso deve ser realizada com cautela, geralmente iniciando com a menor dose do intervalo de dosagem utilizado, considerando a grande freqüência de doença hepática, renal ou função cardíaca e de doenças concomitantes ou terapia com outros medicamentos.

Crianças

Foi reportada maior toxicidade da asparaginase em adultos que em crianças.

Gravidez

Em camundongos e ratos, Elspar^® mostrou retardar o ganho de peso de mães e fetos, quando dado em dose acima de 1.000 Ul/Kg (a dose humana recomendada). Foram observadas reabsorções, anormalidades grosseiras e anormalidades esqueléticas. A administração intravenosa de 50 -100 UI/kg (1/20 a 1/10 da dose humana) a coelhas prenhas no 8º e no 9º dia de gestação resultou em embriotoxicidade e anormalidades grosseiras dependentes da dose. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Elspar^® só deve ser usado na gravidez se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.

Lactação

Não se sabe se o medicamento é secretado no leite materno. Como muitos medicamentos são eliminados desta forma e em razão do potencial para reações adversas graves em lactentes com Elspar^® , deve-se escolher entre descontinuar a lactação ou medicamento, levando em conta a importância do medicamento para a mãe.

Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição de Fertilidade

A injeção intraperitonial de 2.500 UI/Kg/dia por 4 dias, em ratos suíços recém-nascidos, resultou em pequeno aumento nos adenomas pulmonares; a leucemia linfática não aumentou. L-asparaginase em concentrações de 152-909 UI/placa não foi mutagênica no teste de mutação microbiana AMES, com ou sem ativação metabólica. Não há estudos adequados sobre os efeitos da asparaginase sobre a fertilidade.

Advertências do Elspar

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Elspar^® deve ser administrado a pacientes em hospitais sob supervisão médica, qualificada, com treinamento e experiência na administração de quimioterápicos para câncer, em razão da possibilidade de reações graves, incluindo anafilaxia e morte súbita. O médico deve estar preparado para tratar a anafilaxia a cada administração do medicamento. No tratamento de cada paciente, o médico deve analisar cuidadosamente a possibilidade de obter benefício terapêutico em relação ao risco de toxicidade. Procedimentos especiais de manuseio devem ser seguidos.

Reações alérgicas à asparaginase são freqüentes e podem ocorrer no ciclo inicial da terapia. Essas reações não são totalmente previsíveis com base no teste intradérmico. Têm havido casos de anafilaxia e óbito mesmo em recinto hospitalar com profissionais experientes. Uma vez que o paciente tenha recebido Elspar^®como parte de um regime de tratamento, a repetição do tratamento com esse agente, posteriormente, aumenta o risco de reações de hipersensibilidade. Nos pacientes comprovadamente hipersensíveis à asparaginase, por meio do teste intradérmico e em pacientes que tenham sido tratados anteriormente com o medicamento, o tratamento somente deverá começar ou recomeçar após ter sido feita uma dessensibilização com êxito e, mesmo assim, só se o médico julgar que o possível benefício seja maior do que o elevado risco. A própria dessensibilização pode acarretar riscos. Em vista da imprevisibilidade das reações adversas à asparaginase, o seu uso deve ser realizado somente em recintos hospitalares. A asparaginase tem efeito adverso na função hepática na maioria dos pacientes. O tratamento com asparaginase pode agravar o comprometimento hepático preexistente, causado por tratamento prévio ou doença subjacente. Por isso, há uma possibilidade da asparaginase aumentar a toxicidade de outras medicações. A administração de Elspar^® por via intravenosa simultaneamente ou logo antes do uso de vincristina e prednisona pode estar associada com toxicidade aumentada.

Não há estudos de Elspar^® (asparaginase) administrado por vias não recomendadas. Portanto, para segurança e eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intramuscular ou via intravenosa.

Elspar^® é um medicamento classificado na categoria de risco C na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Reações alérgicas, incluindo erupções cutâneas, urticária, artralgia, dispnéia e anafilaxia aguda têm sido relatadas. Têm ocorrido reações agudas mesmo na ausência do teste intradérmico positivo e durante manutenção contínua de níveis séricos terapêuticos de Elspar^® . Isto pode ocorrer em função de Elspar^® ser uma proteína bacteriana que pode induzir a produção de anticorpos nos pacientes tratados com o medicamento. Em 2 experiências clínicas projetadas prospectivamente (N = 59 e 24), aproximadamente um quarto dos pacientes desenvolveram anticorpos que se uniram ao Elspar^® conforme medido pelos ensaios imunossorventes ligados a enzima (ELISA). As reações de hipersensibilidade clínica ao Elspar^® observadas nos estudos tiveram a variação comum de 32,5% a 75%. Nesses estudos, as medicações concomitantes e os esquemas de dosagem variaram. Os pacientes com reações de hipersensibilidade foram mais passíveis de produzir anticorpos do que aqueles sem as reações de hipersensibilidade. As reações de hipersensibilidade foram associadas à depuração aumentada do Elspar^®. A incidência de formação de anticorpos foi menor na primeira administração do Elspar^® do que na segunda administração. A freqüência da formação de anticorpos nos adultos com relação às crianças é desconhecida. Não existem informações suficientes para que se possa comentar sobre como neutralizar os anticorpos; no entanto, níveis mais elevados de anticorpos correlacionaram com uma diminuição da atividade da asparaginase.A incidência de anticorpos detectados depende muito da sensibilidade e especificidade do ensaio, as quais não foram totalmente avaliadas.

Além disso, a incidência observada do anticorpo anti-asparaginase em um ensaio pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo amostragem do soro, ocasião, metodologia, medicações concomitantes, doença latente e grau de imunosupressão. Para essas reações, a comparação da incidência de anticorpos ao Elspar^® com a incidência de anticorpos a outros produtos pode ser enganosa. Em crianças com leucemia avançada, foi relatada incidência menor de anafilaxia com a administração intramuscular, embora houvesse uma incidência maior de reações de hipersensilidade mais leve do que com a administração intravenosa. Hipertermia fatal tem sido relatada. Pancreatite, às vezes fulminante, já ocorreu durante ou após a terapia com Elspar^® . Há referências de hiperglicemia com glicosúria e poliúria, embora em baixa incidência. Acetona, urinária e sérica, geralmente estão ausentes ou insignificantes nestes pacientes; portanto, esta síndrome assemelha-se à hiperglicemia não cetótica hiperosmolar induzida por vários outros agentes. Geralmente esta complicação responde à suspensão de Elspar^® , ao uso ponderado de líquidos intravenosos e insulina, mas pode eventualmente ser fatal. Além da hipofibrinogenemia, há relato de depressão de vários outros fatores da coagulação.

Tem sido mais marcante a queda dos níveis séricos dos fatores V e VIII e a diminuição variável dos fatores VII e IX. Tem ocorrido, em incidência menor, diminuição das plaquetas circulantes que, com o aumento dos níveis séricos dos produtos de degradação da fibrina no soro, pode indicar o desenvolvimento de coagulopatia de consumo. Sangramentos têm sido um problema somente em uma minoria de pacientes com coagulopatia demonstrável. No entanto, têm sido relatadas hemorragias intracranianas e hemorragias fatais associadas a níveis baixos de fibrinogênio. Tem ocorrido também aumento da atividade fibrinolítica, aparentemente de natureza compensatória. Alguns pacientes têm apresentado efeitos no SNC que consistem de depressão, sonolência, fadiga, coma, confusão, agitação e alucinações, variando de alterações leves a graves. Raramente tem ocorrido uma síndrome tipo Parkinson, com tremores e aumento progressivo do tono muscular. Estes efeitos colaterais geralmente cedem espontaneamente, após a suspensão do tratamento. O tratamento com Elspar^® está associado ao aumento da amônia sanguínea pela conversão de asparagina em ácido aspártico pela enzima. Não existe correlação clara entre o grau de elevação dos níveis da amônia sanguínea e o aparecimento de alterações do SNC. Podem ocorrer: calafrios, febre, náuseas, vômitos, anorexia, cólicas abdominais, perda de peso, cefaléia e irritabilidade, mas geralmente leves. Azotemia, geralmente pré-renal, ocorre freqüentemente. Insuficiência renal aguda e insuficiência renal fatal têm sido relatadas durante o tratamento. Ocorreu proteinúria, mas não freqüentemente. Há referência a uma variedade de anormalidades da função hepática, incluindo elevações da TGO, TGP, fosfatase alcalina, bilirrubinas direta e indireta e diminuição da albumina sérica, do colesterol (total e ésteres) e do fibrinogênio plasmático. Têm ocorrido elevações e diminuições de lípideos totais. Hipoalbuminemia acentuada associada a edema periférico foi relatada. Essas anomalias, no entanto, geralmente são reversíveis com a suspensão do tratamento e mesmo alguma reversão pode ocorrer durante o tratamento. Alterações gordurosas do fígado foram documentadas por biópsia. Síndrome da má absorção tem sido relatada. Raramente foi observada depressão transitória da medula óssea, evidenciada pelo atraso na normalização dos níveis de hematócrito e hemoglobina em pacientes em processo de remissão hematológica da leucemia. Há relato de leucopenia acentuada.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para a comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

Cada frasco de Elspar^® contém:

Asparaginase	10.000 UI
Excipientes q.s.p.	1 ml

Excipientes: manitol.

Apresentação do Elspar

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Frasco-ampola de 10 ml com Pó liófilo Injetável

Via intravenosa e intramuscular.

Uso adulto e pediátrico.

A DL_5O aguda intravenosa de Elspar^® para camundongos foi de aproximadamente 500.000 Ul/kg e para coelhos, 22.000 Ul/kg.

Estudos com cultura de tecidos e estudos animais indicam que Elspar^® pode diminuir ou mesmo abolir o efeito do metotrexato sobre células malignas. Esse efeito sobre a atividade do metotrexato persiste enquanto os níveis plasmáticos da asparagina estiverem suprimidos. Estes resultados tendem a contraindicar o uso clínico do metotrexato com Elspar^® ou, mesmo, no período logo após o tratamento com Elspar^® , quando os níveis plasmáticos de asparagina ainda estão abaixo do normal.

Interações com Exames Laboratoriais/Medicamentos

Foi relatada interferência da L-asparaginase na interpretação dos testes funcionais da tireóide, por meio da produção de rápida e acentuada queda nas concentrações séricas da globulina carreadora de tiroxina (TBG), no período de dois dias após a primeira dose. As concentrações séricas de TGB retornaram aos níveis de pré-tratamento no período de quatro semanas da última dose de L-asparaginase.

Interações com Alimentos/Álcool

Não foram descritas interações com alimentos e com álcool.

Testes Laboratoriais

A queda dos linfobIastos circulantes é freqüentemente muito marcante; as contagens de leucócitos, normais ou abaixo do normal, são freqüentemente observadas nos primeiros dias após o início da terapia. Estes valores podem estar acompanhados de elevação acentuada do nível sérico de ácido úrico. Deve-se ter em mente a possibilidade de se desenvolver nefropatia por ácido úrico. Medidas preventivas apropriadas devem ser tomadas como, por exemplo, alopurinoI, aumento de ingestão hídrica e alcalinização da urina. Para orientação quanto aos efeitos da terapia, devem ser controlados freqüentemente o hemograma e o mielograma. As dosagens de amiIase sérica devem ser feitas com freqüência para detectar sinais precoces de pancreatite. Se ocorrer pancreatite, o tratamento deve ser suspenso e não deve ser reiniciado. A glicemia deve ser controlada durante o tratamento com Elspar^® pois pode ocorrer hiperglicemia.

Resultados de Eficácia

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Estudo em crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo¹

A eficácia e a segurança de Asparaginase foram comparadas com as de uma E. coli-asparaginase natural (medicamento de referência) num ensaio clínico (estudo MC-ASP.5/ALL; com base no protocolo de tratamento da DCOG ALL10) aleatorizado, duplo cego, realizado em 199 crianças/adolescentes com 1 – 18 anos de idade com LLA de novo. Os doentes receberam 5.000 U/m² de asparaginase (Asparaginase versus uma E. coli-asparaginase de referência) nos dias 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33 do tratamento de indução. Após o tratamento de indução, os doentes continuaram o tratamento com regimes de quimioterapia que incluíram tratamento adicional com asparaginase.

O critério de avaliação primário foi a taxa de doentes com depleção completa de asparagina no soro (definido como níveis séricos de asparagina abaixo do limite inferior de quantificação (< 0,5 µM) em todos os pontos de tempo, determinados desde o dia 12 até ao dia 33) durante o tratamento de indução. O objetivo do estudo foi demonstrar a não inferioridade da Asparaginase em relação à E. coli-asparaginase de referência no que diz respeito ao critério de avaliação primário.

Os resultados deste estudo estão resumidos na tabela 1:

Tabela 1: Resultados de eficácia (conjunto de análise completo) e segurança (conjunto de análise de segurança) (MC-ASP.5/LLA):

Grupo de tratamento	Asparaginase	Asparaginase de referência
Número de doentes	98	101
Depleção completa de asparagina do soro
Sim	93 (94,9 %)	95 (94,1 %)
Não	2 (2,0%)	2 (2,0%)
Não avaliável	3 (3,1%)	4 (4,0%)
Diferença (IC 95 %a ); valor Pb	0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028
Depleção completa de asparagina do LCR
Simc	82 (83,7 %)	88 (87,1 %)
Não	1 (1,0%)	6 (5,9%)
Não avaliável	15 (15,3 %)	7 (6,9%)
Diferença (IC 95 %a )	-3,5 %; (-13,67 %; 6,58 %)
Taxa de remissão completa no fim do tratamento de indução
Sim	90 (91,8 %)	97 (96,0 %)
Não	2 (2,0%)	2 (2,0%)
Não avaliável / não conhecido	6 (6,1%)	2 (2,0%)
Diferença (IC 95 %a)	-4,2 % (-11,90 %; 2,81 %)
Estado de DRM no fim do tratamento de indução
DRM negativa	29 (29,6 %)	32 (31,7 %)
DRM positiva	63 (64,3 %)	60 (59,4 %)
Não avaliável / não conhecido	6 (6,1%)	9 (8,9%)
Diferença (IC 95 %a)	-2,1 % (-14,97 %; 10,84 %)
Situação de DRM no fim do tratamento de indução
DRM negativa	29 (29,6%)	32(31,7%)
DRM positiva	63 (64,3%)	60 (59,4%)
Não avaliável/desconhecido	6 (6,1%)	9 (8,9%)
Diferença (IC 95%)	-2, 1% (14,97%: 10,84%)
Frequência de EASs durante o tratamento de indução
Número de pacientes	97	101
Qualquer evento	28 (28,9%)	35 (34,7%)
Infecções	10 (10,3%)	12 (11,9%)
Qualquer evento vascular	7 (7,2%)	5 (5,0%)
Tromboembolismo	2 (2,1%)	1 (1,0%)
Qualquer evento hepatobiliar	1 (1,0%)	5 (5,0%)
Disfunção hepática	1 (1,0%)	3 (3,0%)
Frequência de RMASs durante o tratamento de indução
Qualquer evento	17 (17,5%)	15 (14,9%)
Infecções	5 (5,2%)	3 (3,0%)
Qualquer evento vascular	7 (7,2%)	5 (5,0%)
Tromboembolismo	2 (2,1%)	1 (1,0%)
Qualquer evento hepatobiliar	1 (1,0%)	5 (5,0%)
Disfunção hepática	1 (1,0%)	3 (3,0%)

IC= intervalo de confiança.
LCR = líquido cefalorraquidiano.
DRM = doença residual mínima a Intervalo de confiança exato não condicional baseado em Chan e Zhang.
^b Teste de não inferioridade exato não condicional para diferenças binomiais baseado em estimativas restritas de probabilidade máxima.
^c Os doentes eram considerados como respondedores se os valores da asparagina no LCR no dia 33 do protocolo estivessem abaixo do limite inferior de quantificação.

Durante o tratamento de indução, as reações adversas medicamentosas típicas da asparaginase como elevação das enzimas hepáticas/bilirrubina (CTCAE ≥ Grau III: 44,3% vs. 39,6 %), hemorragia ou tromboembolia (CTCAE ≥ Grau II: 2,1% vs. 4,0 %) e neurotoxicidade (CTCAE ≥ Grau III: 4,1% vs. 5,9 %) foram observadas em frequências comparáveis nos dois grupos (Asparaginase versus referência).

Estudo em lactentes com LLA de novo²

• Num ensaio clínico não controlado (estudo MC-ASP.6/INF), 12 lactentes (idade mediana [intervalo] na altura da primeira infusão: 6 meses [0,5 – 12,2 meses]) com LLA de novo foram tratados com Asparaginase no âmbito do protocolo Interfant-06. Os doentes receberam asparaginase numa dose de 10,000 U/m², ajustada à idade atual do doente na altura da administração (< 6 meses: 6.700 U/m²; com 6 – 12 meses de idade: 7.500 U/m²; >12 meses de idade: 10,000 U/m²) nos dias 15, 18, 22, 25, 29 e 33 do tratamento de indução. A depleção de asparagina do soro foi completa em 11 de 12 doentes (92%). Os 12 doentes (100 %) apresentaram remissão completa (RC) após o tratamento de indução.

Referência Bibliográfica:

1 Van der Sluis IM et al. Efficacy and safety of recombinant E. coli asparaginase in children with previously untreated acute lymphoblastic leukemia: A randomized multicenter study of the Dutch Childhood Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2018 May 4:e27083. [Epub ahead of print] PMID: 29727043.
2 Van der Sluis I et al. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Efficacy and safety of recombinant E. coli-asparaginase in infants (less than one year of age) with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2013 Nov; 98(11):1697-701. PMID: 23753025.

 Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos; outros medicamentos antineoplásicos,
Código ATC: L01XX02.

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A asparaginase hidrolisa a asparagina em ácido aspártico e amônia. Em contraste com as células normais, as células tumorais linfoblásticas possuem uma capacidade muito limitada para sintetizar asparagina devido à expressão significativamente reduzida de asparagina sintetase. Por conseguinte, estas necessitam de asparagina que se difunde do ambiente extracelular. Em consequência da depleção de asparagina induzida pela asparaginase no soro, a síntese proteica nas células tumorais linfoblásticas fica perturbada, poupando ao mesmo tempo a maior parte das células normais. A asparaginase também pode ser tóxica para as células normais que se dividem rapidamente e dependem num certo grau, do fornecimento exógeno de asparagina.

Devido ao gradiente das concentrações de asparagina entre os espaços extravascular e intravascular, os níveis de asparagina também diminuem subsequentemente nos espaços extravasculares, p. ex., líquido cefalorraquidiano.

Efeitos Farmacodinâmicos

Num ensaio clínico em crianças com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL), demonstrou-se que imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, as concentrações médias de asparagina no soro diminuíram em relação às concentrações pré-dose de cerca de 40 µM, para valores abaixo do limite inferior de quantificação do método bioanalítico (< 0,5 µM). As concentrações médias de asparagina no soro permaneceram abaixo de 0,5 µM desde imediatamente após o fim da primeira infusão de asparaginase até pelo menos três dias após a última infusão. Em seguida, os níveis séricos da asparagina aumentaram novamente e voltaram aos valores normais ao fim de 1 – 3 semanas.

Além da asparagina, a asparaginase também é capaz de clivar o aminoácido glutamina em ácido glutâmico e amônia, contudo, com muito menos eficiência. Os ensaios clínicos com a asparaginase demonstraram que os níveis de glutamina são afetados apenas moderadamente com uma variabilidade interindividual muito alta. Imediatamente após o fim da infusão de asparaginase, os níveis séricos de glutamina diminuíram num máximo de 50 % em relação aos níveis pré-dose de cerca de 400 µM, mas voltaram rapidamente aos valores normais ao fim de algumas horas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A asparaginase não é absorvida pelo trato gastrointestinal, portanto, asparaginase tem de ser administrado por via intravenosa.

Distribuição

Após a infusão intravenosa de 5.000 U/m² , a concentração sérica máxima mediana (intervalo) da atividade da asparaginase foi mensurada em 2.324 U/l (1.625 – 4.819 U/l).

O valor máximo (Cmax) da atividade da asparaginase no soro é atingido com um atraso de aproximadamente 2 horas após o fim da infusão.

A asparaginase não parece penetrar através da barreira hemato-encefálica em quantidades mensuráveis.

Após a administração repetida de asparaginase numa dose de 5.000 U/m² em intervalos de três dias, os níveis mínimos da atividade da asparaginase no soro variaram entre 108 e 510 U/l.

Biotransformação

O metabolismo da asparaginase não é conhecido mas pensa-se que ocorre por degradação no sistema retículo-histiocítico e através das proteases séricas.

Eliminação

A meia-vida terminal (meia-vida de eliminação) da atividade sérica da asparaginase varia entre 14,2 e 44,2 horas (média de 25,8 ± 9,9 horas).

Relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas

Em ensaios clínicos com a asparaginase, foram atingidos níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase superiores a 100 U/L na maioria dos doentes, os quais estavam quase sempre correlacionados com uma depleção completa da asparagina do soro e do líquido cefalorraquidiano (LCR). Mesmo os poucos doentes com níveis mínimos de atividade sérica da asparaginase de 10 – 100 U/L apresentaram geralmente uma depleção completa da asparagina do soro e do LCR.

População pediátrica

Os parâmetros farmacocinéticos após a administração de 5.000 U/m² de asparaginase foram determinados em 14 crianças/adolescentes (com 2 – 14 anos de idade) com LLA de novo (estudo MC-ASP.4/ALL). Os resultados são apresentados na tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos de Asparaginase em 14 crianças/adolescentes:

Parâmetro	Mediana (intervalo)
Área sob a curva (AUC0-72h)	60.165 (38.627 – 80.764) U*h/L
Concentração sérica máxima (Cmax)	3.527 (2.231 – 4.526) U/L
Tempo até à Cmax	0 (0 – 2) h
Semivida	17,33 (12,54 – 22,91) h
Depuração total	0,053 (0,043; 0,178) L/h
Volume de distribuição	0,948 (0,691 – 2,770) L

As atividades mínimas medianas da asparaginase sérica foram determinadas em 81 crianças/adolescentes com LLA de novo, três dias após a infusão de asparaginase (imediatamente antes de se administrar a dose seguinte) durante o tratamento de indução e variou entre 168 e 184 U/L (estudo MC-ASP.5/ALL).

Os níveis mínimos da atividade sérica foram determinados em 12 lactentes (idade desde o nascimento até um ano) com LLA de novo (estudo MC-ASP.6/INF). A mediana (intervalo) das atividades mínimas séricas da asparagina nos dias 18, 25 e 33 foram respectivamente de 209 (42 - 330) U/L, 130 (6 – 424) U/L e de 32 (1 – 129) U/L. O nível mediano da atividade mais baixo no dia 33, em comparação com as duas determinações anteriores, foi em parte devido ao fato de que esta última amostra de soro foi colhida 4 dias após a última infusão de asparaginase em vez de três dias, como nas outras ocasiões.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos não clínicos de toxicidade de dose repetida e de farmacologia de segurança em ratos não revelaram riscos especiais para o ser humano, exceto um efeito salurético ligeiro, embora significativo em doses inferiores à dose recomendada para doentes com LLA/LLB. Além disso, o valor do pH urinário e o peso relativo dos rins estavam aumentados em níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

A evidência obtida de dados publicados com asparaginase demonstra que o potencial mutagênico, clastogênico e carcinogênico da asparaginase é insignificante.

A asparaginase causou um aumento da incidência de malformações (incluindo malformações do sistema nervoso central, sistema cardíaco e sistema esquelético) e morte fetal em doses que são semelhantes ou superiores às que são propostas clinicamente (numa base de U/m²) em várias espécies incluindo o camundongo, rato e/ou coelho.

Deve ser armazenado em temperatura entre 2ºC e 8ºC. Elspar^® não contém conservantes. A solução reconstituída mas ainda não usada deve ser mantida entre 2ºC e 8ºC e descartada após 8 horas ou antes, se houver turvação.

Cuidados de Conservação

Manter sob refrigeração, em temperatura entre 2ºC e 8ºC. Elspar^® não contém conservantes. A solução reconstituída, mas ainda não usada, deve ser mantida entre 2ºC e 8ºC e descartada após 8 horas ou antes, se houver turvação.

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