Bula do Enspryng

Enspryng^® é indicado para o tratamento de doenças do espectro da neuromielite óptica (ENMO) em pacientes adultos e adolescentes a partir de 12 anos de idade soropositivos para anti-aquaporina-4-IgG (IgG-AQP4). A critério do seu médico, Enspryng^® pode ser usado isoladamente ou em combinação com imunossupressores.

Enspryng^® não é destinado ao tratamento do surto da doença na fase de recidiva aguda.

Enspryng^® é um anticorpo (substância que ajuda na defesa do organismo) humanizado que bloqueia a ação da interleucina 6 (IL-6), uma proteína envolvida nos processos inflamatórios do corpo. Os níveis de IL-6 são elevados em pacientes com neuromielite óptica (NMO) e doenças do ENMO durante os períodos de atividade da doença, e algumas funções da IL-6 têm sido relacionadas ao mecanismo da NMO e doenças do ENMO.

Você não poderá usar Enspryng^® se tiver alergia ao princípio ativo (satralizumabe) ou a qualquer um dos demais componentes da fórmula.

O tratamento com Enspryng^® não deve ser iniciado em pacientes com infecções graves ativas.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico e/ou profissional de saúde habilitado.

Para evitar erros de medicação, é importante verificar o rótulo da seringa preenchida para assegurar que o medicamento que está sendo administrado seja Enspryng^®.

Enspryng^® pode ser usado isoladamente ou em combinação com corticosteroides orais, azatioprina ou micofenolato de mofetila, conforme orientação do seu médico. Em caso de combinação, consulte também a bula para esses produtos.

A primeira injeção precisa ser realizada sob supervisão de um profissional da saúde. Você deverá ser instruído por seu médico quanto à técnica correta de auto aplicação. Não aplique o medicamento até que você tenha segurança de que compreendeu corretamente as instruções.

• As três primeiras injeções subcutâneas devem ser administradas a cada duas semanas (doses iniciais).
• Posteriormente, as injeções devem ser administradas a cada quatro semanas (doses de manutenção).

Enspryng^® 120 mg é administrado por injeção subcutânea usando uma seringa preenchida de uso único. O conteúdo total da seringa preenchida (1 mL) deve ser administrado.

Os locais de injeção recomendados são o abdômen e a coxa. Os locais das injeções devem ser alternados e as injeções nunca devem ser administradas em pintas, cicatrizes ou áreas em que a pele esteja sensível, com hematoma, com vermelhidão, endurecida ou não intacta.

Instruções para preparo, manuseio e aplicação de Enspryng^® seringa preenchida de uso único com dispositivo de segurança da agulha

Preparo para utilização de Enspryng^®

1. Retire o cartucho contendo a seringa do refrigerador e coloque-o em uma superfície de trabalho limpa e plana (como uma mesa).
2. Verifique a data de validade na parte de trás do cartucho (vide Figura A). Não utilize se o cartucho estiver vencido.
   
3. Verifique se a frente do cartucho está lacrada (vide Figura C). Não utilize se o lacre estiver rompido.
   
   Se a data de validade expirou ou o lacre estiver rompido, não utilize. Vá para a etapa 21 “Descarte de Enspryng^®” e entre em contato com o seu médico.
4. Abra o cartucho lacrado (vide Figura B).
   
5. Cuidadosamente retire a seringa do cartucho segurando o corpo da seringa (vide Figura C).
   

Não:

• Vire o cartucho de cabeça para baixo para remover a seringa.
• Toque os dispositivos de segurança – isso pode danificar a seringa.
• Segure o êmbolo ou a tampa da agulha.

Verifique a seringa

6. Verifique a data de validade na seringa. Não utilize se a seringa estiver vencida.
7. Verifique a seringa quanto a danos. Não utilize se estiver rachada ou quebrada.
8. Verifique através da janela de visualização se o líquido é transparente e incolor a levemente amarelo. Não administre o medicamento se o líquido estiver turvo, descolorido ou apresentar partículas.
   

Pode haver pequenas bolhas de ar na seringa. Isso é normal e você não deve tentar removê-las.

Se o prazo de validade estiver expirado, a seringa danificada ou o líquido turvo, descolorido ou contiver partículas, não o utilize. Vá para a etapa 21 “Descarte de Enspryng^®” e entre em contato com o seu médico.

​​​​​​​Deixe a seringa em temperatura ambiente

9. Depois de verificar a seringa, coloque-a em uma superfície de trabalho limpa e plana (como uma mesa) por 30 minutos - isso permitirá que ela atinja a temperatura ambiente (vide Figura E).
   

É importante deixar a seringa atingir a temperatura ambiente, pois a injeção do medicamento resfriado pode causar desconforto e dificultar a injeção.

Não:

• Acelere o processo de aquecimento de qualquer maneira, através da utilização de um micro-ondas ou colocando a seringa em água morna.
• Remova a tampa da agulha enquanto a seringa estiver atingindo a temperatura ambiente.

Lave as mãos

10. Lave suas mãos com sabão e água (vide Figura F).
    

Escolha o local da injeção

11. Escolha o local da injeção:
    • Na parte inferior do estômago (abdômen) ou;
    • Na frente e no meio de suas coxas.
      

Não:

• Injetar na área de 5 cm ao redor do umbigo.
• Injetar em pintas, cicatrizes, machucados ou áreas em que a pele esteja sensível, avermelhada, endurecida ou não intacta.

Escolha um local diferente de injeção para cada nova injeção – escolha um local diferente para injeção com pelo menos 2,5 centímetros da área que você utilizou na última injeção.

Limpar o local da injeção

12. Limpe o local da injeção com um lenço umedecido com álcool e deixe secar.
    

Não:

• Abane ou sopre a área que você limpou.
• Toque o local da injeção novamente antes de administrar a injeção.

Injeção de Enspryng^®

13. Segure o corpo da seringa entre o polegar e o indicador. Com a outra mão, retire a tampa da agulha. Você pode ver uma gota de líquido na ponta da agulha - isso é normal e não afeta sua dose (vide Figura H).
    

Use a seringa dentro de 5 minutos após retirar a tampa da agulha ou a seringa pode obstruir.

Não:

• Retire a tampa da agulha até que você esteja pronto para injetar Enspryng^®.
• Coloque a tampa da agulha novamente depois de removida, pois isso pode danificá-la.
• Toque na agulha ou deixe que ela toque em qualquer superfície após remover a tampa da agulha.

14. Descarte a tampa da agulha em um recipiente apropriado para objetos pontiagudos ou cortantes. Veja a etapa 21 “Descarte de Enspryng^®”.
15. Segure o corpo da seringa usando o polegar e o indicador. Com a outra mão, faça uma prega de pele na área que você limpou (veja Figura I).
16. Use um movimento rápido, semelhante a um dardo, para inserir a agulha em um ângulo entre 45° e 90° (veja Figura I).
    

Não:

• Insira a agulha através da roupa.
• Altere o ângulo da injeção.
• Reinsira a agulha.

17. Depois de inserir a agulha, solte a prega de pele.
18. Injete lentamente todo o medicamento empurrando suavemente o êmbolo até o fim, até tocar nos dispositivos de segurança (vide Figura J).
    
19. Solte o êmbolo cuidadosamente e deixe a agulha sair da pele no mesmo ângulo em que foi inserida (vide Figura K).
    

A agulha será então coberta pelo revestimento da agulha. Caso a agulha esteja descoberta, coloque cuidadosamente a seringa em um recipiente apropriado para objetos pontiagudos ou cortantes para evitar ferimentos. Veja a etapa 21 “Descarte de Enspryng^®”.

Cuidados com o local da injeção

20. Pode haver um pequeno sangramento no local da injeção. Você pode pressionar uma bola de algodão ou gaze sobre o local da injeção, mas não esfregue. Se necessário, você também pode cobrir o local da injeção com um pequeno curativo. Se o medicamento entrar em contato com a sua pele, lave a área com água.

Descarte de Enspryng^®

21. Não tente recolocar a tampa na sua seringa. Coloque a seringa usada em um recipiente apropriado para objetos pontiagudos ou cortantes imediatamente após o uso (vide Figura L). Não jogue (descarte) a seringa no lixo doméstico e não a recicle.
    

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico informações sobre onde você pode obter um recipiente para materiais perfurocortantes ou que outros tipos de recipientes resistentes a perfurações podem ser usados para descartar com segurança as seringas e tampas de agulha usadas, se você não tiver um.

Descarte o recipiente para materiais perfurocortantes usado conforme as instruções do seu médico ou farmacêutico.

Não descarte o recipiente para materiais perfurocortantes usado no lixo doméstico.

Não recicle o recipiente para materiais perfurocortantes usado.

Administração pelo paciente e/ou cuidador

A primeira injeção deve ser realizada sob a supervisão de um profissional da saúde qualificado.

Um paciente adulto / cuidador pode administrar todas as outras doses de Enspryng^® em casa, se o médico responsável pelo tratamento determinar que é apropriado e o paciente adulto / cuidador puder realizar a técnica de injeção.

Pacientes / cuidadores devem procurar atendimento médico imediato se o paciente desenvolver sintomas de reações alérgicas graves e devem verificar com o médico se o tratamento com Enspryng^® pode ser continuado ou não.

Incompatibilidades

• Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

A duração do tratamento com Enspryng^® será estabelecida pelo médico, dependendo do seu organismo e da resposta ao tratamento. O uso de Enspryng^® foi estudado apenas no contexto de administração crônica e o efeito da descontinuação não foi caracterizado. Os pacientes que descontinuam Enspryng^® devem ser rigorosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de recidiva de doenças do ENMO.

Se seus exames laboratoriais mostrarem alterações do fígado, o seu médico pode precisar suspender a medicação transitória ou permanentemente, dependendo do seu quadro clínico. Caso a medicação seja suspensa transitoriamente, seu médico deve orientar o reinício do tratamento, seguindo as orientações da Tabela 1 para o intervalo de doses.

Tabela 1. Dosagem recomendada para reinício do tratamento após elevação das transaminases hepáticas

Última dose administrada	Dosagem recomendada para reinício do tratamento
Menos de 12 semanas	Reinicie com uma dose de 120 mg por injeção subcutânea a cada 4 semanas
12 semanas ou mais	Reinicie com uma dose de 120 mg por injeção subcutânea nas semanas 0*, 2 e 4, seguido por uma dose de 120 mg a cada 4 semanas

* “0 semanas” refere-se ao tempo da primeira administração após a dose perdida.

Orientação sobre modificação de dose para neutropenia (diminuição do número de um dos tipos de glóbulos brancos)

Se a contagem de neutrófilos for inferior a 1,0 × 10⁹/L e confirmado por repetição do teste, Enspryng^® deve ser interrompido até que a contagem de neutrófilos seja > 1,0 × 10⁹/L.

Orientação sobre modificação de dose para redução na contagem de plaquetas

Se a contagem de plaquetas estiver abaixo de 75 × 10⁹/L e confirmado por repetição do teste, Enspryng^® deve ser interrompido até que a contagem de plaquetas seja ≥ 75 × 10⁹/L.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Enspryng^® em crianças com idade menor de 12 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis. A dose e modo de uso em pacientes adolescentes com idade a partir de 12 anos e pacientes adultos é a mesma.

A segurança e a eficácia de Enspryng^® em pacientes com < 12 anos ou com peso corporal < 40 kg não foram estudadas.

Idosos

Não é necessário ajuste da dose de Enspryng^® em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.

Insuficiência dos rins

A segurança e eficácia de Enspryng^® não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal. Não é recomendado ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência do fígado

A segurança e a eficácia de Enspryng^® não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática. Não há dados disponíveis.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Para que o tratamento seja eficaz, é muito importante administrar as injeções conforme orientação do seu médico.

Caso você perca alguma das aplicações prescritas, por qualquer razão que não seja elevação das enzimas hepáticas, ela deve ser administrada conforme descrito na Tabela 2.

Tabela 2. Dosagem recomendada para doses atrasadas ou perdidas

Última dose administrada	Dosagem recomendada para doses atrasadas ou perdidas
Menos de 8 semanas durante o período de manutenção ou perda de uma dose inicial	Administre 120 mg por injeção subcutânea o mais rápido possível e não aguarde até a próxima dose planejada
	Período de manutenção Após a administração da dose atrasada ou perdida, redefina o esquema de dosagem para a cada 4 semanas
	Doses iniciais Se a segunda dose inicial for atrasada ou perdida, administre o mais rápido possível e administre a terceira e última dose inicial 2 semanas depois Se a terceira dose inicial for atrasada ou perdida, administre o mais rápido possível e administre a 1ª dose de manutenção 4 semanas depois
8 semanas a menos de 12 semanas	120 mg por injeção subcutânea em 0* e 2 semanas, seguido de 120 mg a cada 4 semanas
12 semanas ou mais	120 mg por injeção subcutânea em 0*, 2 e 4 semanas, seguido por 120 mg a cada 4 semanas

* “0 semanas” refere-se ao tempo da primeira administração após a dose perdida.

Infecções

O tratamento com Enspryng^® deve ser postergado em pacientes com infecção ativa.

Por isso, antes de iniciar ou durante o tratamento com Enspryng^®, é importante avisar seu médico caso você apresente sintomas que possam sugerir infecção, como:

• Febre ou calafrios; tosse prolongada; dor de garganta; herpes (aftas, herpes-zoster, herpes genital); vermelhidão, inchaço, sensibilidade ou dor na pele; mal-estar intenso, diarreia ou dor de barriga.

Informe a seu médico se você tem história de infecções recorrentes ou alguma condição subjacente que possa predispor você a infecções.

Local de injeção e reações de hipersensibilidade

Nos estudos clínicos, reações leves a moderadas relacionadas à injeção, locais e sistêmicas, foram mais frequentes em pacientes tratados com Enspryng^®. Os pacientes devem procurar atendimento médico se apresentarem reações graves ou reações alérgicas graves a Enspryng^®. Se ocorrer uma reação anafilática ou de hipersensibilidade grave, Enspryng^® deve ser descontinuado.

Tuberculose

Tuberculose ocorreu em pacientes tratados com outros medicamentos que funcionam de maneira semelhante à Enspryng^®. Os pacientes devem ser avaliados para fatores de risco para tuberculose e testados para infecção latente antes do início da terapia com Enspryng^®. O seu médico deve avaliar se a terapia antituberculose deve ser utilizada antes do início do tratamento com Enspryng^®. Os pacientes devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de tuberculose com Enspryng^®, mesmo se o teste inicial para tuberculose for negativo.

Reativação do vírus da hepatite B (HBV)

O risco de reativação do HBV foi observado com outras terapias imunossupressoras. Pacientes com infecção crônica pelo HBV foram excluídos dos estudos clínicos. Todos os pacientes devem realizar triagem do HBV antes do início do tratamento com Enspryng^®. Não administrar Enspryng^® em pacientes com hepatite ativa. Para pacientes que são portadores crônicos de HBV [HBsAg +] ou são negativos para HBsAg e positivos para anti HBc total [HBcAb +], consulte especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar e durante o tratamento com Enspryng^®.

Monitoramento e Testes laboratoriais

Contagem de neutrófilos

Ocorreram diminuições na contagem de neutrófilos após o tratamento com Enspryng^®. A contagem de neutrófilos deve ser monitorada 4 a 8 semanas após o início da terapia e, posteriormente, conforme indicação clínica. O seu médico irá orientá-lo caso seja necessário modificar a dose do tratamento.

Considerações pré-operatórias

Não há experiência com eventos hemorrágicos em pacientes tratados com Enspryng^® que desenvolveram anormalidades de fatores de coagulação. Deve ser realizada avaliação da coagulação em pacientes com redução grave de plaquetas e / ou fibrinogênio antes de procedimentos cirúrgicos.

Enzimas hepáticas

Enspryng^® pode aumentar algumas enzimas hepáticas. O seu médico irá solicitar exames de sangue periódicos para monitorar o funcionamento de seu fígado.

Informe seu médico imediatamente caso você apresente algum sinal indicativo de aumento das enzimas hepáticas durante ou após o tratamento com Enspryng^®:

• Pigmentação amarela da pele e do branco dos olhos (icterícia); urina de coloração escura; mal-estar intenso.

Recomenda-se cuidado na administração de medicamentos conhecidos por causar hepatotoxicidade (que são tóxicos para o fígado). Informe ao ser médico se você possui alguma doença ativa no fígado.

Cardiovascular

Foram observados níveis séricos elevados de lipídeos nos estudos clínicos com Enspryng^®. Pacientes com insuficiência cardíaca grave foram excluídos dos estudos clínicos com Enspryng^®.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados sobre o uso de Enspryng^® em mulheres grávidas. Sabe-se que a IgG humana (anticorpo da mesma classe de satralizumabe) atravessa a barreira placentária; portanto, Enspryng^® pode ser transmitido da mãe para o feto em desenvolvimento. Enspryng^® não é recomendado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe supere o potencial risco ao feto.

Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante e até 3 meses após o tratamento com Enspryng^®.

Não se sabe se Enspryng^® é excretado no leite materno ou absorvido após a ingestão. A decisão em se manter / interromper o aleitamento ou manter / interromper a terapia com Enspryng^® deve ser tomada levando-se em consideração o benefício da amamentação para a criança e os benefícios da terapia para a mãe.

Se estiver grávida ou amamentando, se pensa que está grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Enspryng^® tem mínima ou nenhuma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Abuso e dependência

Até o momento, não há evidência de que o tratamento com Enspryng^® resulta em dependência e não há informações de que satralizumabe possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte seu médico.

O perfil de segurança apresentado nesta seção foi baseado nas reações adversas relatadas em associação ao uso de Enspryng^® isoladamente ou em combinação com imunossupressores nos estudos clínicos.

Os principais efeitos colaterais ocorridos durante o tratamento com satralizumabe foram:

Muito comum (pode ocorrer em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça;
• Dor nas articulações;
• Reação no local da injeção.

Comum (pode ocorrer entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Insônia;
• Enxaqueca;
• Alergias (como por exemplo rinite alérgica)
• Erupção na pele;
• Vermelhidão na pele ou prurido (coceira);
• Rigidez muscular;
• Inchaço nas pernas, pés ou mãos;
• Diminuição na contagem de glóbulos brancos;
• Aumento dos níveis de bilirrubina, um pigmento produzido pelo fígado a partir da hemoglobina;
• Redução nos níveis de fibrinogênio no sangue (proteína envolvida na coagulação do sangue).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 120 mg/mL

Caixa com 1 seringa preenchida de uso único com dispositivo de segurança de agulha.

Cada seringa de 1 mL contém 120 mg de satralizumabe.

Via subcutânea.

Uso adulto e pediátrico a partir de 12 anos.

Cada seringa de 1 mL contém:

120 mg de satralizumabe.

Excipientes: L-histidina, ácido L-aspártico, L-arginina, poloxâmer e água para injetáveis.

Não existem dados de superdose em humanos. Uma dose única de até 240 mg de Enspryng^® foi administrada por via subcutânea a voluntários adultos saudáveis em um estudo clínico e nenhum evento adverso sério ou grave foi observado no estudo.

No caso de superdose, entre em contato com o seu médico para que seja iniciado tratamento sintomática e medidas de suporte, conforme necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interação entre drogas e satralizumabe.

O risco de interação medicamentosa é baixo, entretanto, deve-se ter cautela ao introduzir ou interromper o tratamento com Enspryng^® em pacientes que também recebem medicamentos substratos da CYP450 (enzima importante no metabolismo de substâncias no organismo) com baixo índice terapêutico.

Vacinações

Vacinas vivas e vivas atenuadas, como por exemplo BCG para tuberculose e vacina contra febre amarela, não devem ser administradas a pacientes que estão em tratamento com Enspryng^®. Recomenda-se que os pacientes sejam vacinados de acordo com as recomendações atuais de imunização, antes do início do tratamento com Enspryng^®. Informe seu médico se você foi vacinado recentemente ou se deve receber uma vacina em um futuro próximo.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A eficácia e a segurança de Satralizumabe foram avaliadas em dois estudos clínicos pivotais de fase III (BN40898 e BN40900) em pacientes com diagnóstico de neuromielite óptica (NMO) soropositivo ou soronegativo para IgG-AQP4 (critérios de Wingerchuck 2006) ou com diagnóstico de doenças do ENMO soropositivos para IgG-AQP4 (critérios de Wingerchuck 2007). Retrospectivamente, esses pacientes também atenderam aos critérios mais recentes propostos pelo painel internacional para o diagnóstico de NMO. O efeito de Satralizumabe foi estudado em pacientes adultos (estudos BN40898 e BN40900) e adolescentes (com idade ≥ 12 e <18 anos) (estudo BN40898). A inclusão de pacientes adultos com NMO soronegativos para IgG-AQP4 foi limitada a aproximadamente 30% em ambos os estudos para que a população do estudo refletisse a população de pacientes com NMO do mundo real.

A medida de eficácia primária em ambos os estudos foi surto definido em protocolo (SDP), com base em uma piora pré-especificada na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS – Expanded Disability Status Scale) e Escala de Estado Funcional (FSS – Functional System Scores) e confirmada por um Comitê de Desfecho Clínico (CDC) independente. A análise do desfecho primário foi o tempo para o primeiro SDP confirmado pelo CDC com avaliação da EDSS/FSS realizada dentro de 7 dias após os sintomas terem sido relatados pelo paciente (surto adjudicado).

Estudo BN40898 (também conhecido como SA-307JG ou SAkuraSky)

O estudo BN40898 foi um estudo clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar o efeito de Satralizumabe em combinação com terapia imunossupressora (TIS) estável (corticosteroide oral [CO] até 15 mg/dia [equivalente à prednisolona], azatioprina [AZA] até 3 mg/kg/dia ou micofenolato de mofetila [MMF] até 3000 mg/dia; aos adolescentes era permitida a combinação de AZA com CO ou MMF com CO). O estudo incluiu 83 pacientes soropositivos e soronegativos para IgG-AQP4 (incluindo 7 adolescentes). Os pacientes receberam as três primeiras doses únicas de Satralizumabe 120 mg ou placebo correspondente por injeção SC na região abdominal ou femoral a cada 2 semanas durante as primeiras 4 semanas e uma vez a cada 4 semanas posteriormente.

O desenho do estudo e as características basais da população IgG-AQP4 soropositivos do estudo são apresentados na Tabela 1.

O estudo foi orientado por eventos e o período duplo-cego do estudo para avaliação da eficácia terminou quando um total de 26 surtos adjudicados foi observado.

Tabela 1. Desenho do estudo e características basais em pacientes IgG-AQP4 soropositivos do estudo BN40898

Nome do Estudo		Estudo BN40898 (IgG-AQP4 soropositivo: N = 55; ITT: N = 83)
Desenho do estudo
População do estudo		Pacientes adolescentes e adultos com NMO ou doenças do ENMO, tratados com TIS estável Idade 12 – 74 anos, ≥ 2 surtos nos últimos 2 anos antes da triagem (com pelo menos um surto nos 12 meses anteriores à triagem), EDSS de 0 a 6,5
Duração do estudo para avaliação da eficácia		Orientado por eventos (26 surtos definidos em protocolo confirmados pelo CDC) Tempo de acompanhamento mediano: Satralizumabe 100 semanas, placebo 74 semanas
Grupos de tratamento, em randomização 1:1		Grupo A: Satralizumabe 120 mg SC Grupo B: placebo
Características basais de pacientes IgG-AQP4 soropositivos		Satralizumabe + TIS (n = 27)	Placebo + TIS (n = 28)
Diagnóstico, n (%):	NMO	19 (70,4)	14 (50,0)
	Doenças do ENMO	8 (29,6)	14 (50,0)
Idade média em anos (DP) (Mín-Máx)		44,4 (15,7) (13 – 73)	43,4 (12,9) (14 – 65)
Adolescentes (≥12 e <18 anos), n (%)		1 (3,7)	2 (7,1)
Distribuição entre os sexos, n (%) masculino / n (%) feminino		0 / 27 (100)	0 / 28 (100)
Terapia imunossupressora (TIS), n (%):	Corticosteroides orais (COs)	14 (51,9)	13 (46,4)
	Azatioprina (AZA)	11 (40,7)	11 (39,3)
	Micofenolato de mofetila (MMF)	1 (3,7)	3 (10,7)
	AZA + COs*	0	0
	MMF + COs*	1 (3,7)	1 (3,6)

*Combinação permitida para pacientes adolescentes.

Estudo BN40900 (também conhecido como SA-309JG ou SAkuraStar)

O estudo BN40900 foi um estudo clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar o efeito de Satralizumabe em monoterapia em comparação com placebo. O estudo incluiu 95 pacientes adultos soropositivos e soronegativos para IgG-AQP4. Os pacientes receberam as três primeiras doses únicas de Satralizumabe 120 mg ou placebo correspondente por injeção SC na região abdominal ou femoral a cada 2 semanas durante as primeiras 4 semanas e uma vez a cada 4 semanas posteriormente.

O desenho do estudo e as características basais da população IgG-AQP4 soropositivos do estudo são apresentados na Tabela 2.

O período duplo-cego do estudo para avaliação da eficácia terminou 1,5 ano após a data de randomização do último paciente incluído.

Tabela 2. Desenho do estudo e características basais em pacientes IgG-AQP4 soropositivos do estudo BN40900

Nome do Estudo		Estudo BN40900 (IgG-AQP4 soropositivo: N = 64; ITT: N = 95)
Desenho do estudo
População do estudo		Pacientes adultos com NMO ou ENMO Idade 18 – 74 anos, ≥ 1 surto ou primeiro surto nos últimos 12 meses antes da triagem, EDSS de 0 a 6,5. Pacientes haviam recebido tratamento prévio para prevenção de surto para doenças do ENMO ou eram virgens de tratamento
Duração do estudo para avaliação da eficácia		Orientado por eventos (44 surtos definidos em protocolo confirmados pelo CDC ou 1,5 ano após a data da randomização do último paciente incluído, o que ocorresse primeiro) Tempo de acompanhamento mediano: Satralizumabe 95,4 semanas, placebo 60,5 semanas
Grupos de tratamento, em randomização 2:1		Monoterapia: Grupo A: Satralizumabe 120 mg SC Grupo B: placebo
Características basais de pacientes IgG-AQP4 soropositivos		Satralizumabe (n = 41)	Placebo (n = 23)
Diagnóstico, n (%):	NMO	26 (63,4)	15 (65,2)
	Doenças do ENMO	15 (36,6)	8 (34,8)
Idade média em anos (DP) (Mín-Máx)		46,0 (12,0) (22 – 70)	40,1 (11,5) (20 – 56)
Distribuição entre os sexos, n (%) masculino / n (%) feminino		10 (24,4) / 31 (75,6)	1 (4,3) / 22 (95,7)

Eficácia primária

Em pacientes soropositivos para IgG-AQP4, o risco relativo de ocorrência de um surto adjudicado no estudo BN40898 foi reduzido em 79% (Razão de Risco [RR] [IC 95%]:

• 0,21 [0,06 – 0,75]), no estudo BN40900 em 74% (RR [IC 95%]: 0,26 [0,11 – 0,63]).

Em 48 semanas, 91,5% e 82,9% dos pacientes soropositivos para IgG-AQP4 tratados com Satralizumabe permaneceram livres de surto adjudicado quando utilizado em combinação com TIS ou em monoterapia, respectivamente. Em 96 semanas, 91,5% e 76,5% dos pacientes soropositivos para IgG-AQP4 tratados com Satralizumabe permaneceram livres de surto adjudicado quando utilizado em combinação com TIS ou em monoterapia, respectivamente. Quando os dados dos estudos BN40898 e BN40900 foram agrupados, o tratamento com Satralizumabe com ou sem TIS levou à redução global de risco de 75% (RR [IC 95%]: 0,25 [0,12 – 0,50]) em pacientes soropositivos para IgG-AQP4 (vide Tabela 3, Figura 1, Figura 2). A eficácia foi não significativa em pacientes IgG-AQP4 soronegativos.

Tabela 3. Principais desfechos de eficácia dos estudos BN40898 e BN40900

-	BN40898		BN40900
	Satralizumabe + TIS (n = 41)	Placebo + TIS (n = 42)	Satralizumabe (n = 63)	Placebo (n = 32)
Análise do Subgrupo do Desfecho Primário (pacientes soropositivos para IgG-AQP4)
Número de pacientes soropositivos para IgG-AQP4 (n)	27	28	41	23
Redução do Risco (Estudos Individuais)	79% (RR: 0,21; IC 95%: 0,06; 0,75; p = 0,0086)		74% (RR: 0,26; IC 95%: 0,11; 0,63; p = 0,0014)
Redução do Risco (Análise Agrupada)	75% (RR: 0,25; IC 95%: 0,12; 0,50; p <0,0001)
Proporção de pacientes livres de surto adjudicado em 48 semanas	91,5% (IC 95%: 69,64; 97,83)	59,9% (IC 95%: 36,25; 77,25)	82,9% (IC 95%: 67,49; 91,47)	55,4% (IC 95%: 32,96; 73,08)
Proporção de pacientes livres de surto adjudicado em 96 semanas	91,5% (IC 95%: 69,64; 97,83)	53,3% (IC 95%: 29,34; 72,38)	76,5% (IC 95%: 59,22; 87,21)	41,1% (IC 95%: 20,76; 60,41)

Figura 1. Estudo BN40898 – Tempo até o primeiro surto adjudicado durante o período duplo-cego em pacientes soropositivos para IgG-AQP4

Figura 2. Estudo BN40900 – Tempo até o primeiro surto adjudicado durante o período duplo-cego em pacientes soropositivos para IgG-AQP4

Principais desfechos secundários

Nenhum efeito para os desfechos secundários dor e fadiga pôde ser demonstrado devido ao baixo número de pacientes com avaliações de dor e fadiga durante e após um surto.

Imunogenicidade

No estudo de Fase III BN40898 (em combinação com TIS) e no estudo de Fase III BN40900 (em monoterapia), foram observados anticorpos antidroga (ADA) em 41% e 71% dos pacientes que receberam Satralizumabe no período duplo-cego, respectivamente. A capacidade dos ADAs para neutralizar a ligação de Satralizumabe é desconhecida.

A exposição foi menor em pacientes positivos para ADA, no entanto, não houve impacto dos ADAs na segurança e nenhum impacto evidente sobre a eficácia ou marcadores farmacodinâmicos indicativos de ação-alvo.

O tratamento com satralizumabe levou a uma redução semelhante no risco de apresentar um surto adjudicado em pacientes nos estudos de fase III, apesar das diferentes taxas de ADA entre esses estudos.

Pacientes com maior peso corporal e menor exposição apresentaram maior probabilidade de desenvolver ADAs (independentemente do tratamento de base com TIS); no entanto, o efeito do tratamento foi comparável em todos os grupos de peso corporal quando usado em combinação com TIS, ou em monoterapia. A dose recomendada é apropriada para todos os pacientes e não é necessária interrupção ou modificação da dose em pacientes que desenvolvem ADAs.

População pediátrica

No estudo BN40898, foram incluídos 7 pacientes adolescentes. A média de idade foi 15,4 anos, e o peso corporal mediano foi 79,6 kg. A maioria era do sexo feminino (n = 6). Quatro pacientes eram brancos, dois eram negros / afro-americanos e um era asiático. Três (42,9%) pacientes adolescentes foram soropositivos para IgG-AQP4 na triagem (2 no grupo placebo e 1 no grupo Satralizumabe). Durante o período duplo-cego, 1 de 3 adolescentes no grupo placebo e 1 de 4 adolescentes no grupo Satralizumabe apresentaram um surto adjudicado. Devido ao pequeno tamanho da amostra, a razão de risco para o desfecho primário de tempo até o primeiro surto adjudicado nesse subgrupo não foi calculada.

Características Farmacológicas

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Satralizumabe é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G2 (IgG2) recombinante humanizada produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante (incluindo uma tecnologia de ligação pH dependente).

Mecanismo de ação

Satralizumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humanizado IgG2 que se liga ao receptor de interleucina-6 (IL-6R) solúvel e de membrana e, dessa forma, inibe a cascata de sinalização da interleucina-6 (IL-6) através desses receptores. A IL-6 é uma citocina pleiotrópica produzida por vários tipos celulares e está envolvida em diversos processos, como ativação de células B, diferenciação de células B em plasmablastos e produção de autoanticorpos, ativação e diferenciação de células Th17, inibição de célula T reguladora e alterações na permeabilidade da barreira hematoencefálica. Os níveis de IL-6 são elevados no líquido cefalorraquidiano e no soro de pacientes com NMO e doenças do ENMO durante os períodos de atividade da doença. Algumas funções da IL-6 têm sido relacionadas à patogênese da NMO e doenças do ENMO, incluindo a produção de autoanticorpos patogênicos contra a aquaporina-4 (AQP4), um canal proteico de água expresso principalmente nos astrócitos no sistema nervoso central (SNC).

Propriedades farmacodinâmicas

Em estudos clínicos com satralizumabe em NMO e doenças do ENMO, foram observadas reduções na proteína C reativa (PCR), fibrinogênio e complemento (C3, C4 e CH50).

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Satralizumabe foi caracterizada em voluntários saudáveis japoneses e caucasianos, e em pacientes com NMO e doenças do ENMO. A farmacocinética em pacientes com NMO e doenças do ENMO usando a dose recomendada foi caracterizada ao serem utilizados métodos de análise farmacocinética (PK) populacional com base em um banco de dados de 104 pacientes.

O curso de concentração-tempo de Satralizumabe em pacientes com NMO ou doenças do ENMO foi descrito com precisão por um modelo farmacocinético populacional bicompartimental com eliminação paralela linear e alvo-mediada (Michaelis-Menten) e absorção SC de primeira ordem. Os parâmetros de depuração e volume de Satralizumabe foram dimensionados alometricamente pelo peso corporal (por meio da função de potência com o coeficiente de potência fixo de 0,75 e 1 para parâmetros de depuração e volume, respectivamente). O peso corporal demonstrou ser uma covariável significativa, com depuração e volume de distribuição do compartimento central (Vc) para pacientes que pesam 123 kg (percentil 97,5º da distribuição de peso) aumentados em 71,3% e 105%, respectivamente, em comparação com um paciente de 60 kg.

A farmacocinética no estado de equilíbrio foi alcançada após o período de ataque (8 semanas) para Cmin, Cmáx e ASC como a seguir (média [± DP]): Cmin: 19,7 (12,2) mcg/mL, Cmáx: 31,5 (14,9) mcg/mL e ASC: 737 (386) mcg.mL/dia. A farmacocinética não foi afetada pela imunoterapia de base.

Absorção

Em pacientes adultos com NMO / doenças do ENMO após administração subcutânea, a meia-vida de absorção foi de cerca de 3 dias com o regime posológico recomendado. O estado estacionário foi alcançado após o período de carga da dose (8 semanas) com a média geométrica (CV) de Ctrough observada de 19,0 (13,9%) μg/mL. A análise de farmacocinética populacional estimou que a constante da taxa de absorção de Satralizumabe foi 0,254 L/dia (CV 33,9%) e a biodisponibilidade foi 78,5% (CV 7,0%).

Distribuição

Em pacientes com NMO / doenças do ENMO, Satralizumabe sofre distribuição bifásica. Para um paciente típico de 60 kg, o volume central de distribuição estimado foi 3,46 L (IC 95%: 3,21 – 3,97), e o volume de distribuição periférico foi 2,07 L (IC 95%: 1,78 – 2,59).

Biotransformação

O metabolismo de satralizumabe não foi estudado diretamente, pois os anticorpos monoclonais são depurados principalmente por catabolismo.

Eliminação

A depuração total de satralizumabe é concentração-dependente, tanto eliminação linear e alvo-mediada (Michaelis-Menten). O peso corporal mostrou ser uma covariável significativa. A depuração e o volume central de distribuição (Vc) para pacientes com peso de 123 kg (97,5º percentil da distribuição de peso) aumentaram 71,3% e 105%, respectivamente, em comparação com um paciente de 60 kg. A análise farmacocinética populacional estimou a depuração linear (representando aproximadamente metade da depuração total no estado estacionário usando a dose recomendada em pacientes com NMO e doenças do ENMO) em 0,0679 L/dia (CV 27%) e o t1/2 terminal associado em aproximadamente 30 dias (intervalo de 22-37 dias).

Populações especiais

As análises de farmacocinética populacional em pacientes adultos com NMO ou doenças do ENMO mostraram que idade, sexo e raça não influenciaram significativamente a farmacocinética de satralizumabe. Embora o peso corporal tenha influenciado a farmacocinética de satralizumabe, não são recomendados ajustes de dose para nenhuma dessas populações.

População Pediátrica

Os dados obtidos em 8 pacientes adolescentes [13 a 17 anos] que receberam o regime de dosagem de adulto mostram que os parâmetros PK populacionais para satralizumabe não são significativamente diferentes daqueles na população adulta. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário.

A segurança e eficácia de Satralizumabe em crianças com menos de 12 anos de idade não foram estabelecidas. O Satralizumabe foi autorizado para uso em pacientes adolescentes com 12 anos ou mais com base em dados de farmacologia clínica e extrapolação de eficácia e segurança de pacientes adultos com doenças do ENMO.

Idosos

Não foram realizados estudos específicos para investigar a PK de satralizumabe em pacientes com idade ≥ 65 anos; embora pacientes com NMO ou doenças do ENMO entre 65 e 74 anos tenham sido incluídos nos estudos clínicos BN40898 e BN40900.

As análises de PK populacional com base nos dados desses pacientes mostraram que a idade não afetou a PK de satralizumabe. A segurança e eficácia de Satralizumabe foram estudadas em um número limitado de pacientes geriátricos (n = 4, idade entre 65-73). Embora não tenha havido diferenças aparentes observadas nos estudos relacionadas à idade, o número de pacientes com 65 anos ou mais não é suficiente para determinar se eles respondem de forma semelhante aos pacientes mais jovens. A segurança e eficácia de Satralizumabe em pacientes geriátricos > 74 anos de idade não foram estudadas.

Insuficiência renal

A segurança e eficácia de Satralizumabe em pacientes com insuficiência renal moderada a grave não foram estudadas. Pacientes com insuficiência renal leve foram incluídos nos estudos clínicos. A farmacocinética de satralizumabe nestes pacientes não foi afetada.

Insuficiência hepática

Não foi realizado nenhum estudo formal do efeito da insuficiência hepática na PK de satralizumabe.

Segurança pré-clínica

Dados não-clínicos não revelam riscos especiais para humanos com base nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas e toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento. Entretanto, não há dados suficientes para descartar qualquer dano em humanos.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade em roedores para estabelecer o potencial carcinogênico de satralizumabe. Lesões proliferativas não foram observadas em um estudo de toxicidade crônica de seis meses em macacos cynomolgus.

Genotoxicidade

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial mutagênico de satralizumabe. Não se espera que anticorpos causem efeitos no DNA.

Toxicidade Reprodutiva

O tratamento pré e pós-natal com até 50 mg/kg/semana de satralizumabe em macacas prenhes e suas progênies não provocou efeitos adversos nas fêmeas progenitoras, no desenvolvimento fetal, no resultado da gravidez ou na sobrevivência e desenvolvimento dos filhotes, incluindo capacidade de aprendizado. Satralizumabe se distribuiu pela barreira placentária.

As concentrações de satralizumabe no leite materno foram muito baixas (< 0,9% dos níveis plasmáticos maternos correspondentes). Para um anticorpo com mecanismo de ação semelhante, foi relatado um aumento na incidência de morte embriofetal em macacos.

Fertilidade

Não foram observados efeitos nos órgãos reprodutores de macacos machos ou fêmeas em tratamento crônico com satralizumabe.

Toxicidade de doses repetidas

Estudos não-clínicos com macacos, uma espécie responsiva com reatividade cruzada ao satralizumabe, não revelaram riscos especiais para humanos, com base na segurança farmacológica, desfechos de toxicidade de dose aguda e repetida.

Na administração semanal de até 50 mg/kg de satralizumabe a macacos cynomolgus em estudos de 4 e 26 semanas de toxicidade de dose SC repetida não foram observadas alterações tóxicas causadas pela administração do medicamento.

A única alteração relevante nesses estudos foi o aumento do nível sérico de IL-6, considerado resultado da ação farmacológica (ação neutralizante do IL-6R) de satralizumabe, e não associado a nenhum achado adverso. O tratamento com satralizumabe desencadeou uma resposta imunológica com anticorpos anti-droga na maioria dos animais tratados, o que, contudo, não afetou a resposta farmacológica e não resultou em eventos adversos.

Tolerância local

A injeção SC da formulação clínica de satralizumabe não provocou nenhuma reação adversa no local da administração em macacos.

Reatividade cruzada nos tecidos

A reatividade cruzada nos tecidos detectada com satralizumabe em tecidos de macacos e humanos reflete os locais de expressão de IL-6R. Não foi detectada reatividade cruzada relevante em outros tecidos.

Síndrome de liberação de citocinas

Com base em estudos in vitro com sangue humano, o risco de liberação de citocinas pró-inflamatórias com satralizumabe é considerado baixo em termos de incidência e aumento de citocinas.

Enspryng^® deve ser armazenado sob refrigeração, em temperatura entre 2 e 8°C, até sua utilização. O produto não deve ser congelado. Não usar a seringa se esta tiver sido congelada. Mantenha sempre a seringa seca.

Mantenha o produto no cartucho para protegê-lo da luz e da umidade.

Enspryng^®, se fechado e mantido no cartucho, pode ser retirado e devolvido à refrigeração, se necessário. Se mantido fora de refrigeração, o tempo total não deve exceder 8 dias a uma temperatura que não seja superior a 30°C.

Após retirar o cartucho de refrigeração, abra o cartucho lacrado e retire cuidadosamente a seringa preenchida para fora da caixa segurando o corpo da seringa. É importante deixar a seringa preenchida atingir a temperatura ambiente, aguardando 30 minutos antes de iniciar o processo de administração.

Após remover a tampa, a injeção deve ser iniciada em 5 minutos, para evitar que o medicamento seque e bloqueie a agulha. Se a seringa preenchida não for usada dentro de 5 minutos após a remoção da tampa, você deve descartá-la em um recipiente resistente a perfurações e usar uma nova seringa preenchida.

Enspryng^® não deve ser usado depois do prazo de validade mostrado na seringa preenchida e no cartucho.

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Características do medicamento

Enspryng^® apresenta-se em uma seringa preenchida de uso único montada com dispositivo de segurança da agulha, que contém um líquido incolor a amarelado.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.0100.0671

Farm. Resp.:
Liana Gomes de Oliveira
CRF-SP nº 32.252

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