Epkinly

Resultados de Eficácia

A eficácia de epcoritamabe foi avaliada em EPCORE NHL-1 (estudo GCT3013-01; NCT03625037), um estudo aberto, multicoorte, multicêntrico, de braço único em 157 pacientes com linfoma de grandes células B (LBCL) recidivo ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica. O estudo excluiu pacientes com envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC), transplante de célulastronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico ou transplante de órgãos sólidos, doenças infecciosas ativas, qualquer paciente com comprometimento conhecido da imunidade de células T.

Os pacientes receberam epcoritamabe em monoterapia na forma de injeção subcutânea de acordo com o seguinte cronograma de ciclos de 28 dias:

• Ciclo 1: epcoritamabe 0,16 mg no dia 1, 0,8 mg no dia 8, 48 mg nos dias 15 e 22.
• Ciclos 2-3: epcoritamabe 48 mg nos dias 1, 8, 15 e 22.
• Ciclos 4-9: epcoritamabe 48 mg nos dias 1 e 15.
• Ciclos 10 e além: epcoritamabe 48 mg no dia 1.

Os pacientes continuaram a receber epcoritamabe até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A população de eficácia incluiu 148 pacientes com DLBCL, não especificado de outra forma (NOS), incluindo DLBCL decorrente de linfoma indolente e linfoma de células B de alto grau. Dos 148 pacientes, a mediana de idade foi 65 anos (intervalo: 22 a 83), 62% eram do sexo masculino, 97% tinham status de desempenho ECOG de 0 ou 1 e 3% tinham status de desempenho ECOG de 2. Etnia foi relatada em 125 (84%) pacientes; desses pacientes, 61% eram brancos, 20% eram asiáticos e 0,7% eram nativos do Havaí ou de outras ilhas do Pacífico. Não houve pacientes negros, afro-americanos, hispânicos ou latinos tratados no estudo clínico, conforme relatado. O diagnóstico foi DLBCL NOS em 86%, incluindo 27% com DLBCL transformado de linfoma indolente, e linfoma de células B de alto grau em 14%. O número mediano de terapias anteriores foi 3 (intervalo: 2 a 11), com 30% recebendo 2 terapias anteriores, 30% recebendo 3 terapias anteriores e 40% recebendo 4 ou mais terapias anteriores. Dezoito por cento tinham realizado TCTH autólogo anterior e 39% tinham realizado terapia prévia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR). Oitenta e dois por cento dos pacientes apresentaram doença refratária à última terapia e 29% dos pacientes foram refratários à terapia com células CAR-T.

A eficácia foi estabelecida com base na taxa de resposta global (TRG) determinada pelos critérios de Lugano 2014, conforme avaliado pelo comitê de revisão independente (CRI) e na duração da resposta (DR). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de eficácia em EPCORE NHL-1 em pacientes com DLBCL e linfoma de células B de alto grau

TRG = taxa de resposta global; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; RP = resposta parcial; DR = duração da resposta; NA = não alcançado.
^a Determinado pelos critérios de Lugano (2014) conforme avaliado pelo comitê de revisão independente (IRC).
^b Estimativa de Kaplan-Meier.

O tempo mediano até a resposta foi 1,4 meses (intervalo: 1 a 8,4 meses). Entre os responsivos, o acompanhamento mediano para DR foi 9,8 meses (intervalo: 0,0 a 17,3 meses).

A sobrevida global (SG) mediana para o paciente utilizando epcoritamabe não foi atingida.

Qualidade de vida

Os principais desfechos relatados pelo paciente (PROs) foram capturados pelo FACT-Lym para avaliar o impacto do epcoritamabe na qualidade de vida do paciente. O FACT-Lym é um questionário totalmente validado para avaliar a qualidade de vida dos pacientes com linfoma. Consiste em um instrumento de qualidade de vida geral (FACT-G) e um módulo específico da condição, Lym. O FACT-G abrange 5 subescalas (bem-estar físico, bem-estar social/familiar, bem-estar emocional, bemestar funcional e preocupações adicionais). O módulo Lym consiste em 15 declarações que os pacientes precisam endossar em uma escala de 5 pontos idêntica. O TOI (Trial Outcome Index, índice de resultados do estudo) é uma sub-pontuação que consiste no bem-estar físico, bem-estar funcional e subescalas de Lym (LymS).

Seis perguntas do FACT-Lym para abordar seis sintomas principais do linfoma (dor corporal, febre, sudorese noturna, falta de energia, cansa facilmente e perda de peso), bem como FACT-LymS e FACTTOI. Durante o tratamento, houve melhoras nos sintomas relatados pelo paciente em todos os seis principais sintomas de linfoma de C2D1 a C13D1. Melhoras constantes e consistentes na FACT-LymS e na FACT-TOI também foram observadas enquanto os pacientes estavam em tratamento.

As pontuações médias (desvio padrão) de C2D1 a C13D1 são as seguintes: Dor no corpo: 1,3 (1,25) a 0,4 (0,59); febre: 0,4 (0,83) a 0,0 (0,00); sudorese noturna: 0,5 (0,86) a 0,2 (0,41); falta de energia: 1,8 (1,13) a 0,6 (0,60); cansa facilmente: 1,8 (1,10) a 0,9 (0,64); perda de peso: 0,7 (0,92) a 0,1 (0,31).

As pontuações médias (desvio padrão) do FACT-LymS melhoraram de 42,2 (9,98) na avaliação inicial (C1D1, N = 140) para 51,1 (6,42) na C9D1 (N = 45), tempo final no tratamento medido. A alteração média (desvio padrão) nas pontuações do FACT-LymS em relação à avaliação inicial aumentou consistentemente de 3,3 (7,05) em C3D1 para 5,9 (7,58) em C9D1, o que excedeu a diferença mínima importante para a subescala.

As pontuações médias (desvio padrão) do FACT-TOI melhoraram de 79,5 (19,93) na avaliação inicial (C1D1, N = 140) para 94,0 (13,78) na C9D1 (N = 45), tempo final no tratamento medido. A magnitude da melhora foi refletida na alteração média (desvio padrão) nos escores TOI desde a avaliação inicial, variando de 4,2 (12,13) no C3D1 a 8,4 (15,17) no C9D1.

Referências Bibliográficas

Hutchings M, Mous R, Clausen MR, et al. Dose escalation of subcutaneous epcoritamab in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: an open-label, phase 1/2 study. Lancet. 2021;398(10306):1157-1169. doi:10.1016/S0140-6736(21)00889-8.
Lee, D. W., Santomasso, B. D., Locke, F. L., Ghobadi, A., Turtle, C. J., Brudno, J. N., Maus, M.V., Park, J. H., Mead, E., Pavletic, S., et al. (2019). ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant 25, 625-638.

Características Farmacológicas

Farmacologia clínica

Mecanismo de ação

Epcoritamabe é um anticorpo biespecífico IgG1 humanizado que se liga especificamente ao CD3 de células T e ao CD20 expresso na superfície de células de linfoma e células de linhagem B saudáveis. In vitro, epcoritamabe ativou as células T, causou a liberação de citocinas pró-inflamatórias e induziu a lise das células B. Epcoritamabe é fabricado a partir de dois intermediários biológicos, produzidos em células de ovário de hamster chinês (CHO) utilizando tecnologia de DNA recombinante e tem um peso molecular aproximado de 149 quilodaltons.

Farmacodinâmica

Contagem de células B circulantes

As células B circulantes diminuíram até níveis indetectáveis (<10 células/microlitro) após a administração da dose recomendada aprovada de epcoritamabe em pacientes que tinham células B detectáveis no início do tratamento até o dia 15 do ciclo 1 (após a primeira dose completa de 48 mg) e a depleção foi sustentada enquanto os pacientes permaneceram em tratamento.

Concentrações de citocinas

As concentrações plasmáticas de citocinas (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α e IFN-γ) foram medidas. A elevação transitória de citocinas circulantes foi observada em níveis de dose de 0,04 mg e acima. Após a administração da dose recomendada e aprovada de epcoritamabe, os níveis de citocinas aumentaram em 24 horas após a primeira dose no dia 1 do ciclo 1, atingiram níveis máximos após a primeira dose de 48 mg no dia 15 do ciclo 1 e retornaram aos valores basais antes da próxima dose completa de 48 mg no dia 22 do ciclo 1.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram avaliados na dose recomendada e aprovada (48 mg) e são apresentados como média geométrica (CV%), a menos que especificado de outra forma.

A área sob a curva concentração pelo tempo (AUC) de epcoritamabe aumentou mais do que proporcionalmente ao longo de um intervalo de dose completo de 1,5 a 60 mg (0,03125 a 1,25 vezes a dose recomendada aprovada).

A concentração máxima de epcoritamabe (11,1 mcg/mL [41,5%]) é alcançada após a primeira dose do regime Q2W (ou seja, após a dose 11 de 48 mg na primeira dose do ciclo 4). As exposições PK são resumidas para a dose recomendada de epcoritamabe na Tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros de exposição de epcoritamabe em indivíduos com LBCL recidivo ou refratário

¹ Os valores são a média geométrica com CV% geométrico.
² Os valores em estado estável são aproximados no ciclo 15 (semana 60).

Absorção

O T_max mediano (intervalo) de epcoritamabe após a primeira dose completa e no fim das doses de tratamento do regime de administração semanal (fim do ciclo 3) foi 4 (0,3 a 7) dias e 2,3 (0,3 a 3,2) dias, respectivamente.

Distribuição

O volume total aparente de distribuição é 25,6 L (82%).

Eliminação

A meia-vida da dose completa de epcoritamabe (48 mg) foi de aproximadamente 22 dias (58%) no fim do ciclo 3, com depuração total aparente de aproximadamente 0,53 L/dia (40%) após o fim do ciclo 3.

Metabolismo

Espera-se que epcoritamabe seja metabolizado em pequenos peptídeos por vias catabólicas.

Populações especiais

Pediatria

A farmacocinética do epcoritamabe em pacientes pediátricos não foi estabelecida. Não foram observados efeitos clinicamente importantes na farmacocinética do epcoritamabe com base na idade (20 a 89 anos), sexo ou etnia (branca ou asiática), insuficiência renal leve a moderada (CLCr ≥30 mL/min a CLCr < 90 mL/min conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault) e insuficiência hepática leve (bilirrubina total ≤LSN e AST > LSN ou bilirrubina total 1 a 1,5 vezes LSN e qualquer AST) após contabilizar diferenças no peso corporal.

Os efeitos da insuficiência renal grave (CLCr 15 a 1,5 vezes ULN e qualquer AST) na farmacocinética de epcoritamabe são desconhecidos.

Em pacientes que receberam a dose recomendada de epcoritamabe, a concentração média mediana do ciclo 1 foi 13% menor no grupo de maior peso corporal (PC) (85 a 144 kg) e 37% maior no grupo de menor PC (39 a 65 kg) em comparação para pacientes com PC de 65 a menos de 85 kg.

Imunogenicidade

A incidência observada de anticorpos anti-medicamento é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. As diferenças nos métodos de ensaio impedem comparações significativas da incidência de anticorpos anti-medicamento (ADAs) no estudo descrito abaixo com a incidência de ADAs em outros estudos, incluindo aqueles de epcoritamabe.

Anticorpos anti-epcoritamabe se desenvolveram em 2,6% dos pacientes (4 de 156) tratados com epcoritamabe. na dose recomendada durante o tratamento no estudo EPCORE NHL-1 (até 10 ciclos). Usando um imunoensaio de eletroquimioluminescência (ECLIA). Devido à baixa ocorrência de anticorpos anti-medicamento, o efeito destes anticorpos na PK, farmacodinâmica, segurança e eficácia de epcoritamabe é desconhecido.