Bula do Erivedge

Erivedge^® está indicado para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de câncer de pele denominado carcinoma basocelular avançado, quando o câncer se espalhou por outras partes do corpo (chamado carcinoma basocelular metastático) ou para áreas próximas (chamado carcinoma basocelular localmente avançado) e seu médico decidiu que o tratamento com cirurgia ou radioterapia seria inapropriado.

Erivedge^® liga-se a uma proteína denominada Smoothened na membrana da célula, impedindo a transmissão de um sinal, chamado sinal de Hedgehog, que é importante no controle da multiplicação das células.

Erivedge^® não deve ser utilizado por pacientes com hipersensibilidade conhecida a vismodegibe ou a qualquer excipiente contido na fórmula do medicamento.

Erivedge^® não deve ser utilizado por mulheres grávidas.

Se você estiver amamentando, não poderá usar este medicamento. Também não poderá amamentar por 24 meses depois de receber a última dose de Erivedge^®. Este medicamento pode provocar graves defeitos no desenvolvimento da criança.

O uso de Erivedge^® é contraindicado a mulheres com potencial para engravidar que não cumprem o programa de prevenção de gravidez de Erivedge^®.

O uso de Erivedge^® é contraindicado a homens que não cumprem o programa de prevenção de gravidez de Erivedge^®.

Erivedge^® não deve ser coadministrado com erva-de-são-joão (Hypericum perforatum).

Em estudo em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, e houve clara evidência de risco para o feto maior que qualquer benefício possível para a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que estejam amamentando.

A dose habitual de Erivedge^® é de 150 mg (uma cápsula) uma vez por dia. Erivedge^® deve ser administrado por via oral, com ou sem alimentos. Você deve ingerir as cápsulas inteiras. Não é permitido triturar nem abrir as cápsulas em hipótese alguma.

Você poderá tomar Erivedge^® até que a sua doença progrida ou até que você apresente um efeito colateral intolerável, a critério do seu médico.

Não é necessário ajustar a dose se você já tem mais de 65 anos de idade.

Se você tiver insuficiência dos rins ou do fígado, não é necessário nenhum ajuste de dose. Pacientes com insuficiência dos rins grave devem ser cuidadosamente monitorados para reações adversas.

Ainda não há resultados conclusivos sobre a eficácia e a segurança de Erivedge^® em crianças e adolescentes menores de 18 anos. Portanto, Erivedge^® não deve ser utilizado por pacientes nessa faixa etária.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você perder uma dose planejada, por esquecimento ou por qualquer intercorrência, não tente repor essa dose. Aguarde até o horário previsto da dose seguinte e tome normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Geral

Morte do embrião ou feto, ou defeitos graves ao nascimento

Erivedge^® pode provocar a morte do embrião ou feto ou defeitos importantes ao nascimento quando administrado a gestantes. Os inibidores da via Hedgehog, como é o caso de Erivedge^®, são tóxicos para o embrião e produzem malformações em várias espécies de animais.

Efeitos sobre o desenvolvimento após o nascimento

A fusão prematura das epífises (FPE), responsável pelo crescimento ósseo, e a puberdade precoce foram relatadas em pacientes expostos a Erivedge^®. Em alguns casos de FPE, a fusão progrediu após a descontinuação do medicamento. Foram observados efeitos adversos irreversíveis sobre ossos e dentes de ratos tratados com vismodegibe.

Doação de sangue

Enquanto você estiver recebendo Erivedge^® e por 24 meses depois da última dose, você não poderá doar sangue nem derivados de sangue (por exemplo, plaquetas).

Doação de sêmen

Homens não devem doar sêmen enquanto estiverem em tratamento com Erivedge^® e por até 3 meses depois da última dose do medicamento.

Fertilidade

Erivedge^® pode prejudicar a fertilidade (capacidade de engravidar) de mulheres. Não se sabe se esse comprometimento é reversível. Algumas mulheres em idade fértil pararam de menstruar durante o tratamento. Você deverá discutir com seu médico algumas formas para preservar a fertilidade antes de iniciar o tratamento com Erivedge^®.

Excipientes

As cápsulas de Erivedge^® contêm lactose monoidratada. Pacientes com problema hereditário raro de intolerância a galactose, deficiência total de lactase (deficiência na enzima que digere a lactose) ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar esse medicamento.

Abuso e dependência do medicamento

Não há dados para relatar.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Erivedge^® tem mínima ou nenhuma influência na capacidade de dirigir veículos e usar máquinas.

Você não deve compartilhar seu medicamento com outra pessoa. Quaisquer cápsulas não utilizadas ao final do tratamento devem ser imediatamente descartadas em local adequado.

Até o momento, não existem informações de que o vismodegibe possa provocar doping.

A segurança de Erivedge^® foi avaliada em mais de 2.300 pacientes e voluntários saudáveis em estudos clínicos. Os dados a seguir são referentes a pacientes com carcinoma basocelular avançado tratados em estudos e que receberam pelo menos uma dose de Erivedge^® maior ou igual a 150 mg (dose habitual de Erivedge^®).

As reações adversas ao medicamento (RAMs) de ensaios clínicos (Tabela 1) são listadas pelo Sistema de Classe de Órgãos (SOC) MedDRA.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção:

• Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento),
• Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento),
• Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento),
• Raro (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento),
• Muito raro (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Tabela 1 – Resumo das reações adversas muito comuns e comuns em pacientes com CBC avançado tratados com Erivedge^® em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA	Pacientes CBCa (n = 138)
	Qualquer grau* (%)	Frequência
Distúrbios gastrintestinais
Náuseas	48 (34,8%)	Muito comum
Diarreia	46 (33,3%)	Muito comum
Constipação	32 (23,2%)	Muito comum
Vômitos	23 (16,7%)	Muito comum
Dispepsia (má digestão)	15 (10,9%)	Muito comum
Dor abdominal	9 (6,5%)	Comum
Dor na parte superior do abdome	8 (5,8%)	Comum
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	65 (47,1%)	Muito comum
Astenia (fraqueza)	12 (8,7%)	Comum
Exames complementares de diagnóstico
Redução de peso	69 (50,0%)	Muito comum
Aumento de enzimas hepáticas**	8 (5,8%)	Comum
Aumento de creatinina fosfoquinase sanguínea	3 (2,2%)	Comum
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Redução do apetite	41 (29,7%)	Muito comum
Desidratação	7 (5,1%)	Comum
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Espasmos musculares (contrações fortes)	103 (74,6%)	Muito comum
Artralgia (dor nas articulações)	23 (16,7%)	Muito comum
Dor nas extremidades	14 (10,1%)	Muito comum
Dor nas costas	13 (9,4%)	Comum
Dor musculoesquelética no peito	11 (8,0%)	Comum
Mialgia (dor muscular)	10 (7,2%)	Comum
Dor na lateral do tronco	5 (3,6%)	Comum
Dor musculoesquelética	5 (3,6%)	Comum
Distúrbios do sistema nervoso
Disgeusia (alteração do paladar)	81 (58,7%)	Muito comum
Ageusia (perda do paladar)	15 (10,9%)	Muito comum
Hipogeusia (diminuição do paladar)	12 (8,7%)	Comum
Distúrbios reprodutivos e mamários
Amenorreia (ausência ou sensação anormal da menstruação)***	3 (30%)	Muito comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Alopecia (perda de pelos e cabelos)	91 (65,9%)	Muito comum
Madarose (perda de cílios ou da sobrancelha)	7 (5,1%)	Comum
Crescimento anormal de pelos	6 (4,3%)	Comum

MedDRA: Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
*NCI-CTCAE v3.0 (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events): critério comum de terminologia para reações adversas.
**O aumento de enzimas hepáticas inclui os seguintes termos preferíveis para os eventos adversos relatados: aumento de enzimas hepáticas, aumento de aspartato aminotransferase (AST), anormalidade no teste de função hepática, aumento de fosfatase alcalina no sangue, aumento de gama-glutamil transferase (GGT) e aumento de bilirrubina no sangue.
***Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se amenorreia em 3 pacientes (30%).

Tabela 2 – Resumo das reações adversas de graus 3 e 4 em pacientes tratados com Erivedge^® em estudos clínicos

Termo Preferido MedDRA	Pacientes CBCa (n = 138)
	Grau 3* (%)	Grau 4* (%)
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	3 (2,2%)	0
Dor abdominal	1 (0,7%)	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	8 (5,8%)	1 (0,7%)
Astenia (fraqueza)	3 (2,2%)	0
Exames complementares de diagnóstico
Redução de peso	14 (10,1%)	0
Aumento de enzimas hepáticas	2 (1,4%)	0
Aumento de creatinina fosfoquinase sanguínea	0	2 (1,4%)
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Redução do apetite	3 (2,2%)	0
Desidratação	2 (1,4%)	0
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Espasmos musculares (contrações fortes)	7 (5,1%)	0
Artralgia (dor nas articulações)	1 (0,7%)	0
Dor nas extremidades	1 (0,7%)	0
Dor nas costas	2 (1,4%)	0
Mialgia (dor muscular)	1 (0,7%)	0
Distúrbios reprodutivos e mamários
Amenorreia (ausência ou sensação anormal da menstruação)**	2 (20%)	0

*NCI-CTCAE v3.0.
**Dos 138 pacientes com CBC avançado, 10 eram mulheres com possibilidade de engravidar. Dentre essas mulheres, observou-se amenorreia grau 3 em 2 pacientes (20%).

Em geral, o perfil de segurança entre pacientes com carcinoma basocelular com metástases e localmente avançado foi compatível.

Alterações laboratoriais

Durante o uso de Erivedge^®, as alterações laboratoriais Grau 3 não foram comuns e não houve nenhuma alteração Grau 4 (a mais grave).

Alterações laboratoriais que mudaram do valor inicial até o Grau 3 foram:

• Redução do sódio (em 7 pacientes);
• Redução do potássio (em 2 pacientes);
• Aumento da ureia (em 3 pacientes).

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas com a exposição à droga após a comercialização de Erivedge^® (Tabela 3), com base em relatórios de Estudos Iniciados pelo Investigador e casos de literatura:

Tabela 3 – Reações adversas ao medicamento Experiência pós-comercialização

Termo Preferido MedDRA	Frequência
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Fusão prematura das epífises1	Desconhecida
Distúrbios endócrinos
Puberdade precoce2	Desconhecida
Distúrbios hepatobiliares
Lesão hepática induzida por medicamentos	Desconhecida
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Síndrome de Stevens-Johnson (inclui lesões cutâneas generalizadas, como bolhas) / Necrólise epidérmica tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas)	Desconhecida
Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (reação ao medicamento associada à elevação de células no sangue e sintomas pelo corpo)	Desconhecida
Pustulose exantemática generalizada aguda (inchaço e coceira no rosto e pernas, seguidos de surgimento de pequenas bolhas, febre e aumento no número de glóbulos brancos no sangue)	Desconhecida

¹Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo: fusão prematura das epífises.
²Vide itens Quais cuidados devo ter ao usar o Erivedge? - Efeitos sobre o desenvolvimento pós-natal e Uso pediátrico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Gravidez e lactação

Não existe nenhum estudo com gestantes que são tratadas com Erivedge^®. No entanto, foi demonstrado que o vismodegibe é tóxico para o embrião e provoca malformações em animais.

Um profissional de saúde deverá orientar os pacientes para que eles entendam e reconheçam as condições sobre a prevenção de gravidez durante o tratamento com Erivedge^®. Além disso, será fornecido material educativo para reforçar os potenciais riscos associados ao uso do medicamento.

Aconselhamento a pacientes do sexo feminino

Se você é uma mulher com potencial para engravidar, você deve entender que:

• Erivedge^® pode expor o feto a risco teratogênico;
• Você não deve utilizar Erivedge^® se estiver grávida ou planeja engravidar;
• Você deve apresentar resultado negativo em um teste de gravidez realizado por um profissional de saúde nos 7 dias anteriores ao início do tratamento com Erivedge^®;
• Você deve apresentar resultado negativo em um teste de gravidez mensal durante o tratamento, mesmo que se torne amenorreica (pare de menstruar);
• Você não deverá engravidar enquanto estiver em tratamento com Erivedge^® e por 24 meses após a última dose;
• Você deverá ser capaz de cumprir as medidas contraceptivas eficazes;
• Você deverá usar duas formas de contracepção recomendadas, devendo estar em uso do método contraceptivo no momento do início do tratamento e durante o tratamento com Erivedge^®, a menos que se comprometa a não ter relação sexual (abstinência);
• Você deverá informar seu médico, durante o tratamento com Erivedge^® ou até 24 meses após a última dose, se:
  • Engravidar ou, por alguma razão, achar que pode estar grávida;
  • Não apresentar um período menstrual esperado;
  • Parar de realizar a contracepção, a não ser que se comprometa a não ter relação sexual (abstinência);
  • Precisar trocar de contraceptivo durante o tratamento;
• Você não deverá amamentar durante o tratamento com Erivedge^® e por 24 meses após a última dose.

Aconselhamento a pacientes do sexo masculino

Vismodegibe está presente no sêmen. Se você é do sexo masculino, você deve entender que:

• Erivedge^® expõe o feto a risco de defeitos graves ao nascimento se o paciente realizar atividade sexual sem proteção com uma mulher grávida;
• Você deverá sempre utilizar a contracepção recomendada;
• Você deverá informar seu médico caso sua parceira do sexo feminino engravide durante o tratamento com Erivedge^® ou por 3 meses após a última dose.

Contracepção

Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar dois métodos para evitar a gravidez recomendados, devendo estar em uso do método contraceptivo no momento do início do tratamento, incluindo um método altamente efetivo e um método de barreira durante o tratamento com Erivedge^® e por 24 meses após a última dose.

Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo (com espermicida, se disponível), mesmo após vasectomia, durante relações sexuais com mulheres durante o tratamento com Erivedge^® e por 3 meses após a última dose.

Os métodos altamente efetivos recomendados são injeção hormonal de depósito, esterilização tubária, vasectomia e dispositivo intrauterino (DIU). Os métodos de barreira recomendados são qualquer preservativo masculino (com espermicida, se disponível) ou diafragma (com espermicida, se disponível).

Lactantes e amamentação

Não se sabe em que medida Erivedge^® passa para o leite materno. Como esse medicamento pode provocar defeitos sérios no desenvolvimento da criança, você não deve amamentar se estiver tomando Erivedge^® e por 24 meses após a última dose do medicamento.

Uso pediátrico

Ainda não há resultados conclusivos sobre a eficácia e a segurança de Erivedge^® em crianças e adolescentes menores de 18 anos com carcinoma basocelular avançado. Portanto, Erivedge^® não deve ser utilizado por pacientes pediátricos por causa das preocupações de segurança. A fusão prematura das epífises e a puberdade precoce foram relatadas em pacientes pediátricos expostos a Erivedge^®.

Uso em idosos

Não foi observada diferença na segurança e na eficácia de Erivedge^® em pacientes idosos com mais de 65 anos com relação aos pacientes mais jovens.

Insuficiência dos rins

Os resultados da análise farmacocinética na população não demonstraram nenhum impacto da insuficiência leve a moderada dos rins na farmacocinética de vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência dos rins. Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência do fígado

Os resultados de estudos clínicos demonstraram que não há impacto da insuficiência do fígado na farmacocinética de vismodegibe. Nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência do fígado leve, moderada ou grave.

Cápsulas duras de 150 mg

Caixa com 28 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto.

Cada cápsula contém:

150 mg de vismodegibe.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, laurilsulfato de sódio, povidona, amidoglicolato de sódio, talco, estearato de magnésio.

Cápsula: óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, gelatina, tinta de impressão.

Erivedge^® deve ser utilizado somente na dosagem recomendada por seu médico.

Erivedge^® já foi administrado em doses até 3,6 vezes superiores à dose diária recomendada, de 150 mg. Não foram observados aumentos do nível do medicamento no sangue nem aumento de toxicidade.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O vismodegibe é eliminado do corpo por diversas vias, incluindo metabolismo pelo fígado. No entanto, a sua concentração no sangue não é alterada por medicamentos que inibem enzimas hepáticas, como eritromicina (que é um antibiótico) ou fluconazol e itraconazol (antimicóticos) nem pelos medicamentos que ativam essas enzimas, como carbamazepina (usado no tratamento de convulsões), modafinila (medicamento usado para alguns distúrbios do sono), fenobarbital (usado no tratamento de convulsões). Não são esperadas interações entre vismodegibe e medicamentos que inibem uma proteína do corpo que transporta moléculas através da membrana celular, como o itraconazol.

Não são esperadas interações entre vismodegibe e medicamentos usados para alterar a acidez do estômago, como inibidores da bomba de prótons, por exemplo, o rabeprazol.

O uso de rosiglitazona (um medicamento antidiabético) e dos anticoncepcionais orais etinilestradiol e noretindrona não alteram a exposição a Erivedge^®. Não é possível descartar que o tratamento prolongado com Erivedge^® possa reduzir a eficácia de anticoncepcionais hormonais orais.

Dados in vitro indicam que vismodegibe é um inibidor do transportador BCRP (proteína de resistência de câncer de mama). No entanto, as concentrações in vitro, nas quais a inibição ocorreu, são maiores do que as concentrações de vismodegibe livre, quando observado em pacientes. Não é possível descartar que vismodegibe possa dar origem a um aumento da exposição de medicamentos transportados por essa proteína, como rosuvastatina, topotecana e sulfasalazina. Administração concomitante deve ser realizada com cautela e um ajuste de dose pode ser necessário, conforme avaliação médica.

Não é possível descartar que vismodegibe possa aumentar a exposição a substratos de OATP1B1, um transportador de membrana que media a captação hepática de algumas drogas, como bosentana (medicamento para hipertensão arterial pulmonar), ezetimiba (medicamento para tratar colesterol elevado), glibenclamida (medicamento antidiabético), repaglinida (medicamento antidiabético), valsartana (medicamento para tratamento de pressão alta ou outras condições cardíacas) e estatinas (medicamento para tratar colesterol elevado). É necessário ter cautela se vismodegibe foi administrado com qualquer estatina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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O estudo pivotal, internacional, de braço único, multicêntrico, aberto, com 2 coortes (SHH4476g) foi conduzido com 104 pacientes com carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo carcinoma basocelular metastático (CBCm, n = 33) e carcinoma basocelular localmente avançado (CBCla, n = 71). CBCm foi definido como carcinoma basocelular que tivesse se disseminado além da pele para outras partes do corpo, incluindo linfonodos, pulmões, ossos e/ou órgãos internos. Pacientes com CBCla eram os que apresentavam lesões cutâneas não adequadas para cirurgia (inoperáveis, com doença com recorrências múltiplas para a qual a ressecção cirúrgica curativa fosse considerada improvável ou para os quais a cirurgia fosse resultar em deformidade substancial ou morbidade) e para os quais a radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada ou inapropriada. Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de carcinoma basocelular (CBC) foi confirmado por histologia. Pacientes com Síndrome de Gorlin, que apresentavam pelo menos uma lesão CBC avançada e atenderam aos critérios de inclusão, foram elegíveis para participar do estudo. Os pacientes foram tratados com uma dose diária de Vismodegibe 150 mg administrada por via oral.

A mediana de idade da população avaliada para eficácia foi de 62 anos para todos os pacientes, sendo que 45% deles tinham mais do que 65 anos. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (61%) e caucasiana (100%); 32% dos pacientes apresentavam doença metastática (CBCm) e 68%, doença localmente avançada (CBCla). Para a coorte metastática, praticamente todos os pacientes haviam recebido terapias anteriores (97%), incluindo cirurgia (97%), radioterapia (58%) e terapias sistêmicas (30%). Para a coorte localmente avançada, praticamente todos os pacientes haviam sido submetidos a terapias prévias (94%), incluindo cirurgia (89%), radioterapia (27%) e terapias sistêmicas/tópicas (11%). A duração mediana de tratamento para todos os pacientes foi de 12,9 meses (intervalo de 0,7 a 47,8).

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO), avaliada por um comitê independente de revisão (CIR). Os resultados da análise primária (9 meses após o recrutamento do último paciente) e do acompanhamento por mais 12 meses estão resumidos na Tabela 1.

A avaliação do investigador para a TRO foi o desfecho secundário. Os resultados da análise primária (9 meses após o recrutamento do último paciente) e do acompanhamento por mais 30 meses estão resumidos na Tabela 2.

A resposta objetiva foi definida como resposta completa ou parcial, determinada em duas avaliações consecutivas, separadas por um intervalo de pelo menos 4 semanas. Na coorte CBCm, a resposta tumoral foi avaliada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.0. Na coorte CBCla, a resposta tumoral foi avaliada com base em avaliação visual do tumor externo e ulceração, imagem tumoral (se pertinente) e biópsia do tumor.

Um paciente era considerado respondedor se pelo menos um dos seguintes critérios fosse atendido e o paciente não houvesse apresentado progressão:

• ≥ 30% redução em tamanho da lesão [soma dos maiores diâmetros (SMD)], em relação ao valor inicial, em lesões alvo, por radiografia;
• ≥ 30% redução em SMD em relação ao valor inicial em dimensão visível externamente de lesões alvo;
• Resolução completa de ulceração em todas as lesões alvo.

Os desfechos secundários adicionais incluem a duração de resposta (DR), sobrevida livre de progressão (SLP), resposta histopatológica e sobrevida global (SG). Os resultados estão nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1 - Resumo de eficácia avaliada pelo CIR: Pacientes passíveis de avaliação para eficácia*,†

Resultado	Análise primária		Atualização de 12 meses
	CBCm (n = 33)	CBCla (n = 63)	CBCm (n = 33)	CBCla (n = 63)
Desfecho primário
Taxa de resposta objetiva (TRO)
Respondedores	10 (30,3%)	27 (42,9%)	11 (33,3%)	30 (47,6%)
Resposta completa	0	13	0	14
Resposta parcial	10	14	11	16
Doença estável	21	24	20	22
Doença progressiva‡	1	8	1	8
IC 95% para resposta total	(15,6%; 48,2%)	(30,5%; 56,0%)	(19,2%; 51,8%)	(35,5%; 60,6%)
Valor de p (unicaudal)††	0,0011	< 0,0001	NA	NA
Desfecho secundário
Duração de resposta (DR) Mediana de DR (meses) IC 95%	7,6 (5,62; NE)	7,6 (5,7; 9,7)	7,6 (5,5; 9,4)	9,5 (7,4; 21,4)
Sobrevida livre de progressão (SLP) Mediana de SLP (meses) IC 95%	9,5 (7,36; NE)	9,5 (7,39; 11,93)	9,5 (7,4; 11,1)	9,5 (7,4; 14,8)

Tabela 2 - Resumo de eficácia avaliada pelo investigador: Pacientes passíveis de avaliação para eficácia*,†

Resultado	Análise primária		Atualização de 30 meses
-	CBCm (n = 33)	CBCla (n = 63)	CBCm (n = 33)	CBCla (n = 63)
Desfechos secundários
Taxa de resposta objetiva (TRO)
Respondedores	15 (45,5%)	38 (60,3%)	16 (48,5%)	38 (60,3%)
Resposta completa	0	20	0	20
Resposta parcial	15	18	16	18
Doença estável	15	15	14	15
Doença progressiva‡	2	6	2	6
IC 95% para resposta total	(28,1%; 62,2%)	(47,2%; 71,7%)	(30,8%; 66,2%)	(47,2%; 71,7%)
Valor de p (unicaudal)††	< 0,0011	< 0,0001	NA	NA
Duração de resposta (DR) Mediana de DR (meses) IC 95%	12,9 (5,55; 12,91)	7,6 (7,43; NE)	14,8 (5,6; 17,0)	26,2 (9,0; 37,6)
Sobrevida livre de progressão (SLP) Mediana de SLP (meses) IC 95%	9,2 (7,4; NE)	11,3 (9,46; 16,8)	11,3 (9,46; 16,8)	12,9 (10,2; 28,0)
Sobrevida global (SG) Mediana de SG (meses) IC 95%	Não atingido (13,86; NE)	Não atingido (17,6; NE)	33,4 (18,1; NE)	Não atingido (NE)

NA: não se aplica.
NE: não estimável.
*População passível de avaliação para eficácia é definida como todos os pacientes incluídos que receberam qualquer quantidade da droga em estudo e para os quais a interpretação do patologista independente sobre tecido de arquivo ou biópsia do período inicial foi compatível com CBC.
^† Dados não passíveis de avaliação/em branco incluíram 1 paciente CBCm e 4 CBCla.
^‡ Progressão na coorte CBCla é definida como atingir qualquer um dos critérios a seguir: (1) ≥ 20% aumento na soma dos maiores diâmetros (SMD) em relação ao nadir em lesões alvo (por radiografia ou por dimensão externamente visível), (2) Nova ulceração de lesões alvo persistindo sem evidência de cicatrização durante pelo menos 2 semanas; (3) Novas lesões por radiografia ou exame físico; (4) Progressão de lesões não alvo por RECIST.
^†† Baseado na análise primária conduzida 9 meses após o recrutamento do último paciente.

Os gráficos das Figuras 1 e 2 representam a avaliação do CIR para o acompanhamento de 12 meses através da demonstração de redução máxima no tamanho das lesões alvo para cada paciente. A maioria dos pacientes nas duas coortes apresentou redução de volume tumoral.

Nota: O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros das lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, RP = resposta parcial. Três pacientes apresentaram uma melhor alteração percentual em tamanho tumoral de 0; estes são representados por barras positivas mínimas na figura. Quatro pacientes foram excluídos da figura: 3 três pacientes com doença estável foram avaliados apenas por lesões não-alvo e 1 paciente não foi passível de avaliação.

Nota: O tamanho do tumor é baseado na soma dos maiores diâmetros das lesões alvo. DP = doença progressiva, DE = doença estável, R = resposta, * = resolução completa de ulcerações. A avaliação de resposta foi baseada em um desfecho composto, definido conforme mencionado acima. Quatro pacientes não apresentavam medidas de lesão e não foram incluídos na figura.

No momento da análise primária, para CBCm, a maioria das respostas avaliadas pelo CIR (6 de 10 responsivos) ocorreu na semana 8 e respostas adicionais foram observadas em avaliações posteriores.

Para CBCla, a maioria das respostas avaliadas pelo CIR (14 de 27 responsivos) ocorreu na semana 8 e respostas adicionais foram observadas em avaliações posteriores. 54% dos pacientes CBCla (n = 63) apresentavam resposta histopatológica sem nenhuma evidência de CBC em 24 semanas.

Um estudo clínico fase II (MO25616), pós-aprovação, aberto, não comparativo e multicêntrico, foi conduzido com 1232 pacientes com carcinoma basocelular avançado (CBCa), incluindo pacientes passíveis de avaliação para eficácia e segurança com CBCla (n = 1119) ou CBCm (n = 96). CBCla foi definido como lesões cutâneas não adequadas para cirurgia (inoperáveis ou para os quais a cirurgia fosse resultar em deformidade substancial) e para os quais a radioterapia não fosse bem sucedida ou fosse contraindicada. CBCm foi definido como metástase distante, histologicamente confirmada. Antes da inclusão no estudo, o diagnóstico de CBC foi confirmado por histologia. Os pacientes foram tratados com uma dose diária de Vismodegibe 150mg, administrada por via oral.

A idade mediana da população avaliada foi de 72 anos para todos os pacientes. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (57%), 8% apresentavam CBCm e 92% apresentavam CBCla. Para a coorte metastática, a maioria dos pacientes havia sido submetida a terapias prévias, incluindo cirurgia (91%), radioterapia (62%) e terapias sistêmicas (16%). Para a coorte localmente avançada, a maioria dos pacientes havia sido submetida a terapias prévias, incluindo cirurgia (85%), radioterapia (28%) e terapias sistêmicas (7%). A duração mediana de tratamento para todos os pacientes foi de 8.6 meses (intervalo de 0 a 44,1).

Entre os pacientes da população passível de avaliação para eficácia apresentando a doença mensurável e histologicamente confirmada, 68,5% e 36,9% responderam ao tratamento nas coortes CBCla e CBCm, respectivamente. Dos pacientes que apresentaram resposta confirmada (parcial ou completa), a mediana de Duração de Resposta foi de 23,0 meses (IC 95%: 20,4, 26,7) para a coorte CBCla e 13,9 meses (IC 95%: 9,2, NE) para a coorte CBCm. Foi atingida resposta completa em 4,8% dos pacientes na coorte CBCm e 33,4% na coorte CBCla.

Referências Bibliográficas:

¹. Clinical Study Report - SHH4476g: A pivotal phase II, multicenter, single-arm, twocohort trial evaluating the efficacy and safety of GDC-0449 in patients with advanced basal cell carcinoma. Section 12.1.1, Protocol-A3. September 6, 2011. (CDS v.1.0).
². Clinical Study Report no. 1065289 (Protocol MO25616) – A single-arm, open-label, Phase II, multicenter study to assess the safety of vismodegib (GDC-0449) in patients with locally advanced metastatic basal cell carcinoma. December 2015. (CDS v. 5.0).

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Vismodegibe é um inibidor de baixo peso molecular da via Hedgehog, disponível por via oral. A sinalização da via Hedgehog através da proteina transmembrana Smoothened (SMO) leva à ativação e localização nuclear de fatores de transcrição do oncogene associado ao glioma (GLI) e indução de genes alvo de Hedgehog. Muitos desses genes estão envolvidos na proliferação, sobrevivência e diferenciação. Vismodegibe se liga e inibe a proteina SMO, impedindo a transdução do sinal Hedgehog.

Eletrofisiologia cardíaca

Não houve qualquer efeito de Vismodegibe em doses terapêuticas sobre o intervalo QTc. Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e controle ativo, em grupos paralelos, sobre QTc, indivíduos saudáveis receberam Vismodegibe 150 mg a cada 24 horas durante 7 dias, placebo e uma dose oral única de moxifloxacino. Da mesma forma, Vismodegibe não apresentou qualquer efeito relevante sobre outros parâmetros eletrocardiográficos (frequência cardíaca, intervalo PR, duração de QRS, morfologia de onda T ou onda U).

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Vismodegibe é um composto altamente permeável com baixa hidrossolubilidade (Classe BCS 2). A biodisponibilidade absoluta de dose única do vismodegibe é de 31,8%. A absorção é saturável, o que fica evidenciado pela ausência de aumento proporcional à dose na exposição após dose única de 270 mg e 540 mg de vismodegibe. Sob condições clínicamente relevantes (estado de equilíbrio dinâmico), a farmacocinética de vismodegibe não é afetada por alimentos. Portanto, vismodegibe pode ser administrado independentemente do horário das refeições.

Distribuição

O volume de distribuição do vismodegibe é baixo, variando de 16,4 a 26,6 L. A ligação in vitro de vismodegibe a proteínas plasmáticas humanas é alta (97%) em concentrações clinicamente relevantes. Vismodegibe se liga à albumina sérica humana e também à alfa-1-glicoproteína ácida (AGPA). A ligação in vitro à AGPA é saturável em concentrações clinicamente relevantes. A ligação ex vivo a proteínas plasmáticas em pacientes humanos é > 99%. As concentrações de vismodegibe são fortemente correlacionadas com os níveis AGPA, mostrando flutuações paralelas de AGPA e de droga total ao longo do tempo e níveis constantemente baixos de fármaco não ligado.

Metabolismo

Vismodegibe é lentamente eliminado por uma combinação de metabolismo e excreção do fármaco original. Vismodegibe é predominante no plasma, com concentrações representando mais de 98% do total de componentes circulantes relacionados à droga. Vias metabólicas de vismodegibe em humanos incluem oxidação, glicuronidação e uma clivagem de anel piridina incomum. Os dois metabólitos oxidativos mais abundantes recuperados nas fezes são produzidos in vitro por CYP2C9 e CYP3A4/5 recombinantes. CYP2C9 aparentemente contribui em parte para o metabolismo in vivo de vismodegibe.

Eliminação

Após uma única dose por via oral, vismodegibe apresenta um perfil farmacocinético exclusivo, com níveis plasmáticos sustentados e meia-vida terminal estimada de 12 dias.

Após administração continua uma vez por dia, a farmacocinética de vismodegibe parece ser não-linear devido à saturação da ligação à proteína. Considerando a meia-vida da dose única, as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio dinâmico nos pacientes são atingidas mais rapidamente do que o esperado (tipicamente dentro de aproximadamente 7 dias de administração diária contínua) com acúmulo menor do que o esperado. A meia-vida aparente de vismodegibe em estado de equilíbrio é estimada em 4 dias com administração diária contínua.

Após administração oral da droga marcada radioativamente, vismodegibe é absorvido e lentamente eliminado por uma combinação de metabolismo e excreção do fármaco original, a maior parte do qual é recuperado nas fezes (82% da dose administrada), com 4,4% da dose administrada recuperada na urina. O vismodegibe e os produtos metabólicos associados são eliminados principalmente pela via hepática.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pacientes pediátricos

Não existem dados em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Os dados em pacientes idosos são limitados. Em estudos clínicos com carcinoma basocelular avançado, aproximadamente 40% dos pacientes eram idosos (≥ 65 anos). A análise da farmacocinética populacional sugere que a idade não teve impacto clinicamente significativo sobre a concentração de vismodegibe em estado de equilíbrio dinâmico.

Gênero

Com base na análise farmacocinética populacional de dados combinados de 121 homens e 104 mulheres, o gênero não aparenta afetar a farmacocinética de vismodegibe.

Raça

Há dados limitados em pacientes não caucasianos. Uma vez que o número de indivíduos que não eram caucasianos correspondia a somente ˂ 3% da população total (6 negros e 219 caucasianos), a raça não foi avaliada como uma covariável na análise farmacocinética populacional.

Insuficiência renal

A excreção renal de vismodegibe administrado por via oral é baixa (< 5%). Portanto, é improvável que a insuficiência renal leve a moderada tenha efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vismodegibe. Dados muito limitados estão disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave. Baseado na análise farmacocinética populacional de pacientes com insuficiência renal leve (índice de depuração da creatinina corrigido de 50 a 80 mL/min, n = 58), moderada (índice de depuração da creatinina corrigido de 30 a 50 mL/min, n = 16) e grave (índice de depuração da creatinina corrigido < 30 mL/min, n = 1), a função renal comprometida não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética de vismodegibe.

Insuficiência hepática

As principais vias de eliminação de vismodegibe envolvem o metabolismo hepático e a secreção biliar/intestinal. No estudo clínico de indivíduos com insuficiência hepática (grau de insuficiência baseado nos níveis de AST e bilirrubinas totais (BT) dos indivíduos), os resultados demonstraram que nos pacientes com insuficiência hepática leve (critérios do NCI-ODWG [National Cancer Institute – organ dysfunction working group] para insuficiência hepática, n = 8), moderada (critérios do NCI-ODWG para insuficiência hepática, n = 6) e grave (critérios do NCI-ODWG para insuficiência hepática, n = 3), a farmacocinética de vismodegibe foi comparável à dos pacientes com função hepática normal (n = 9).

Critérios do NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group) para insuficiência hepática: leve (BT ≤ LSN (limite superior normal) e AST > LSN ou LSN < BT ≤ 1,5 x LSN e qualquer AST); moderada (1,5 x LSN < BT < 3 x LSN e qualquer AST); grave (3 x LSN < BT < 10 x LSN e qualquer AST).

Segurança Pré-Clínica

Toxicidade por repetição de dose

Em geral, a tolerabilidade a Vismodegibe em estudos de toxicidade por repetição de dose em ratos e cães foi limitada por manifestações não específicas de toxicidade, incluindo diminuição de ganho de peso corporal e consumo de alimentos.

Achados adicionais em exposições clinicamente relevantes incluem alterações fecais, espasmos ou tremores na musculatura esquelética, alopecia, inchaço, hiperqueratose folicular, inflamação nas almofadas das patas e aumento de colesterol LHL e HDL. Diminuição de hematócrito ou contagem de plaquetas foi observada em alguns cães com exposição clinicamente relevante. No entanto, não há evidências de efeito primário sobre a medula óssea em animais afetados.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade foram realizados utilizando camundongos e ratos. O potencial carcinogênico foi identificado apenas em ratos, limitando-se a tumores benignos do folículo piloso, incluindo pilomatricomas e queratoacantoma, respectivamente, ≥ 0,1 vezes e ≥ 0,6 vezes a ASC0-24h da dose humana recomendada. Nenhum tumor maligno foi identificado em nenhuma das espécies testadas. Tumores benignos do folículo piloso não foram descritos em estudos clínicos com Vismodegibe. A relevância deste achado para pacientes é incerta.

Mutagenicidade

Vismodegibe não se demonstrou genotóxico após uma série de ensaios in vitro (teste de mutação Ames em Salmonella e Escherichia coli e ensaio de aberrações cromossômicas em linfócitos do sangue periférico humano) na presença ou ausência de sistemas de ativação metabólica.

Vismodegibe não se demonstrou genotóxico em um ensaio in vivo de micronúcleo de medula óssea de rato, quando testado em dose única de até 2000 mg/kg (12000 mg/m² , aproximadamente 120 vezes a dose recomendada para o ser humano com base na área de superfície corpórea).

Comprometimento da fertilidade

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com vismodegibe em ratos, não foram observados efeitos em órgãos reprodutivos de machos ou desfechos de fertilidade em 100 mg/kg/dia no final da fase de dosagem ou recuperação (correspondente a 1,3 vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose recomendada a humanos). Além disso, não foram observados efeitos nos órgãos reprodutivos de machos nos estudos gerais de toxicidade de até 26 semanas com vismodegibe em ratos e cães sexualmente maduros. O aumento do número de células germinativas em degeneração e hipospermia em cães sexualmente imaturos em ≥ 50 mg/kg/dia, nos estudos gerais de toxicidade de 4 semanas, foram de relação indeterminada com o vismodegibe.

Em um estudo de fertilidade dedicado de 26 semanas com vismodegibe em ratas, foram observados efeitos relacionados a vismodegibe em órgãos reprodutivos femininos em 100 mg/kg/dia imediatamente após a descontinuação do tratamento, incluindo a diminuição de implantes, aumento da perda percentual de pré-implantes e diminuição do número de ratas prenhes com embriões viáveis. Achados similares não foram observados após um período de recuperação de 16 semanas. Nenhuma alteração histopatológica correlativa foi observada. A exposição em ratas fêmeas em 100 mg/kg corresponde a 1,2 vezes a ASC0-24h do estado de equilíbrio na dose recomendada a humanos. Além disso, foi observada diminuição do número de corpos lúteos em 100 mg/kg/dia no estudo geral de toxicidade de 26 semanas com vismodegibe e o efeito não foi revertido ao final do período de recuperação de 8 semanas.

Teratogenicidade

Em um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em que ratas prenhes receberam vismodegibe diariamente durante a organogênese, vismodegibe atravessou a placenta e foi altamente tóxico para o feto. Malformações, incluindo anomalias crânio-faciais, períneo aberto e dedos fundidos e/ou ausentes foram observados nos fetos de matrizes que receberam 10 mg/kg/dia (correspondendo à exposição ASC_0-24h de 20% da estimada para a dose humana recomendada). A incidência em fetos de retardos ou variações e a ossificação incompleta ou não ossificação do esterno, centro de vértebras cervicais ou falanges proximais e garras também foi aumentada com a dose de 10 mg/kg/dia. Vismodegibe foi letal para o embrião em doses ≥ 60 mg/kg/dia (correspondente a uma exposição ASC_{0-24h 2,8} vezes maior do que a da dose humana recomendada).

Efeitos no desenvolvimento pós-natal

Não foram realizados estudos dedicados para avaliar o potencial de vismodegibe afetar o desenvolvimento pós-natal. No entanto, efeitos irreversíveis observados em estudos de toxicidade com vismodegibe indicam um risco ao desenvolvimento pós-natal.

Achados em estudos de toxicidade com vismodegibe indicaram um risco de efeitos adversos durante o desenvolvimento pós-natal. A administração de vismodegibe em ratos resultou em alterações irreversíveis no crescimento dos dentes (degeneração/necrose de odontoblastos, formação de cistos cheios de líquido na polpa dentária, ossificação do canal da raiz e hemorragia) e fechamento da placa de crescimento epifisária.

Outros

Efeitos neurológicos caracterizados como abalos ou tremores de membros ou do corpo foram observados com alta frequência em estudos de toxicidade em ratos com vismodegibe. Essas observações se resolveram completamente com a descontinuação da administração e não foram associadas com achados microscópicos. Não foi determinado se esses efeitos foram mediados central ou perifericamente; no entanto, em um estudo de auto-radiografia de corpo total em ratos, a penetração de vismodegibe nos tecidos do sistema nervoso central foi baixa. Não foram observados sinais clínicos correspondentes em cães.

Erivedge^® em cápsulas duras deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15 e 30ºC.

Mantenha o frasco bem fechado para proteger o medicamento da umidade.

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Aspecto físico

Erivedge^® é apresentado em cápsulas gelatinosas duras de 150mg, com um corpo róseo opaco com a inscrição “150 mg” impressa em preto e uma tampa cinzenta opaca com a inscrição “VISMO” impressa em preto, contendo 150 mg de vismodegibe.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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Farm. Resp.:
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CRF-SP nº 32.252

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