Bula do Exfuno

O Exfuno^® é utilizado em adultos (≥ 18 anos) e crianças (1 a 17 anos) para o tratamento de infecções de pele e partes moles complicadas. É também utilizado em adultos (≥ 18 anos de idade) e em crianças (1 a 17 anos) para o tratamento de infecções sanguíneas ou em adultos com infecções do tecido que reveste a parte interna do coração (incluindo válvulas cardíacas), causadas pela bactéria Staphylococcus aureus.

Este medicamento não é utilizado para o tratamento de pneumonia (uma infecção ou inflamação no tecido pulmonar).

A substância ativa de Exfuno^® é a daptomicina. O Exfuno^® é um pó para solução para injeção ou infusão.

A daptomicina é um produto natural lipopeptídico cíclico. É um antibacteriano que pode parar o crescimento de certos tipos de bactérias chamadas Gram-positivas.

A daptomicina liga-se às membranas celulares de bactérias Gram-positivas, causando despolarização (que resulta em múltiplas falhas nas sínteses de DNA, RNA e proteína) e, finalmente, a morte da célula bacteriana. A daptomicina não é capaz de penetrar na membrana externa de organismos Gram-negativos e, portanto, somente é ativa contra bactérias Gram-positivas.

Você não deve usar Exfuno^® se você for alérgico (hipersensível) à daptomicina ou a qualquer outro ingrediente do Exfuno^®.

Se isso se aplicar a você, informe ao seu médico ou enfermeiro.

Se você acha que é alérgico ou tem certeza, solicite recomendações a seu médico ou enfermeiro.

O Exfuno^® é administrado geralmente por um médico ou enfermeiro. Exfuno^® é para uso injetável, por injeção ou infusão na veia, portanto deve ser administrado somente em serviços profissionais autorizados.

Em pacientes adultos, a dose é administrada diretamente em sua corrente sanguínea (na veia) por uma injeção com duração de aproximadamente 2 minutos ou por uma infusão com duração de cerca de 30 minutos. Em pacientes pediátricos, a dose é administrada por infusão com duração de cerca de 30 ou 60 minutos.

O tratamento geralmente dura de 1 a 2 semanas para infecções de pele e de 2 a 6 semanas para infecções de sangue e do coração. Seu médico decidirá por quanto tempo você deverá ser tratado.

Se seus rins não estiverem funcionando bem, você deve receber Exfuno^® menos frequentemente, por exemplo, uma vez a cada dois dias. Se você estiver fazendo diálise e sua próxima dose de Exfuno^® for no dia da diálise, provavelmente Exfuno^® será administrado após a sessão de diálise.

É recomendado o uso da agulha de calibre 21 para reconstituição do frasco para diluição.

Dosagem

A dose dependerá do seu peso e do tipo de infecção que está sendo tratada. A dose usual para adultos para infecções de pele é de 4 mg, uma vez por dia para cada quilograma (kg) de peso corpóreo; para infecções de sangue e do coração indicadas, a dose é de 6 mg, uma vez por dia para cada kg de peso corpóreo.

A dose para adolescentes e crianças (1 a 17 anos) para infecções de pele dependerá da idade do paciente.

Os regimes de dose recomendados com base na idade de pacientes pediátricos com infecção de pele e partes moles complicadas (IPPMc) são mostrados na Tabela 1 abaixo.

Exfuno^® não deve ser administrado por injeção com duração de 2 minutos em pacientes pediátricos.

Tabela 1: Dosagem recomendada de Exfuno^®, com base na idade de pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com infecções de pele e partes moles complicadas

Categoria de Idade	Dosagem*	Duração da Terapia
12 a 17 anos	5 mg/kg uma vez a cada 24 horas por infusão durante 30 minutos	Até 14 dias
7 a 11 anos	7 mg/kg uma vez a cada 24 horas por infusão durante 30 minutos
2 a 6 anos	9 mg/kg uma vez a cada 24 horas por infusão durante 60 minutos
1 a < 2 anos	10 mg/kg uma vez a cada 24 horas por infusão durante 60 minutos

*A dosagem recomendada é para pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com função renal normal. O ajuste de dose em pacientes pediátricos com dano renal não foi estabelecido.

Os regimes de dose recomendados com base na idade de pacientes pediátricos com infecções da corrente sanguínea por S. Aureus (bacteremia) são mostrados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2: Dosagem recomendada de Exfuno^®, com base na idade de pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com infecções da corrente sanguínea por S. Aureus (bacteremia)

Categoria de Idade	Dosagem*	Duração da Terapia (1)
12 a 17 anos	7 mg/kg uma vez a cada 24 horas por infusão durante 30 minutos	Até 42 dias
7 a 11 anos	9 mg/kg uma vez a cada 24 horas por infusão durante 30 minutos
1 a 6 anos	12 mg/kg uma vez a cada 24 horas por infusão durante 60 minutos

*A dosagem recomendada é para pacientes pediátricos (1 a 17 anos) com função renal normal. O ajuste de dose em pacientes pediátricos com dano renal não foi estabelecido.

⁽¹⁾ A duração mínima para o tratamento de bacteremia pediátrica deve estar de acordo com a percepção do risco de complicações no paciente individualmente.

Exfuno^® não deve ser administrado em pacientes pediátricos com idade inferior a um ano, pelos possíveis efeitos adversos graves em músculos e nervos (toxicidade muscular, neuropatia periférica e/ou central) observados em cachorros neonatos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não se aplica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tome cuidado especial com Exfuno^®:

• Se você tem ou teve problemas nos rins. Seu médico pode precisar alterar a dose de Exfuno^®.
• Se você estiver com diarreia.

Se qualquer uma das condições acima se aplicar a você, informe ao seu médico ou enfermeiro antes da administração de Exfuno^®.

Informe imediatamente ao seu médico se desenvolver qualquer um dos sintomas abaixo:

• Reações alérgicas agudas graves foram observadas em pacientes tratados com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo daptomicina. Avise imediatamente ao médico ou enfermeiro se você apresentar sintomas sugestivos de reações alérgicas, como respiração ofegante ou dificuldade de respirar, inchaço da face, pescoço ou garganta, erupções cutâneas e urticária, febre;
• Musculatura sensível ou dolorida ou fraqueza muscular. Caso isso ocorra, avise ao seu médico. Ele deverá garantir que você realize um exame de sangue e decidirá se você deve ou não continuar o tratamento com Exfuno^®;
• Caso observe qualquer formigamento anormal ou entorpecimento das mãos ou pés, perda da sensibilidade ou dificuldade com movimentos, informe ao seu médico, que decidirá se você deve ou não continuar o tratamento;
• Diarreia, especialmente se você observar sangue;
• Febre ou piora da febre, tosse ou dificuldade para respirar. Estes podem ser sinais de uma doença pulmonar rara, mas grave, chamada pneumonia eosinofílica ou pneumonia em organização. Se você apresentar esses sintomas, informe ao seu médico. Seu médico irá verificar a condição dos pulmões e vai decidir se você deve ou não continuar o tratamento com Exfuno^®.

Seu médico realizará testes de sangue para monitorar o estado dos seus músculos antes do início do tratamento e frequentemente durante o curso do tratamento com Exfuno^®.

Se você tiver problemas renais, seu médico irá monitorar sua função renal e o estado dos seus músculos mais frequentemente durante o tratamento com Exfuno^®.

Se você fizer um teste de coagulação sanguínea, informe ao seu médico que você está sendo tratado com Exfuno^®, pois o mesmo pode interferir no resultado do teste.

O Exfuno^® não é usada para o tratamento de pneumonia (uma infecção ou inflamação nos tecidos pulmonares).

Uso em pacientes idosos

Se você tiver mais de 65 anos de idade, você receberá a mesma dose que os outros adultos, desde que seus rins estejam funcionando bem.

Uso em crianças e adolescentes

O Exfuno^® não deve ser administrado em crianças com idade inferior a um ano, pelos possíveis efeitos adversos graves nos músculos e nervos observados em estudos com animais.

A segurança e eficácia de daptomicina em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos com infecções do tecido que reveste a parte interna do coração (endocardite infecciosa do lado direito) causadas por Staphylococcus aureus não foram estabelecidas.

Nos casos em que a origem da infecção sanguínea já for conhecida pelo médico antes do início do tratamento, e ela não representar uma condição extensamente estudada em adultos (por exemplo: osteomielite, foco no sistema nervoso central, etc), a decisão de utilizar Exfuno^® dependerá de uma avaliação clínica específica do quadro do paciente, do perfil de resistência bacteriana da região/instituição, efeitos adversos das opções de tratamento, alergia, dentre outros fatores avaliados pelo médico.

Gravidez e lactação

Geralmente, este medicamento não é administrado em mulheres grávidas. Informe ao seu médico se você está ou acredita que está grávida, ou se pretende engravidar. Exfuno^® deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício se sobrepuser ao possível risco.

Você não deve amamentar durante o tratamento com Exfuno^®. Antes de receber Exfuno^®, informe ao seu médico ou enfermeiro se estiver amamentando

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dirigindo e/ou operando máquinas

O Exfuno^® não afeta a sua habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Como outros medicamentos, pacientes tratados com Exfuno^® podem apresentar alguns efeitos adversos, embora isso não ocorra com todas as pessoas.

Algumas reações adversas podem ser graves

Reações de hipersensibilidade (reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, angioedema, reação cutânea associada ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e eosinofilia pulmonar) e uma grave doença pulmonar chamada pneumonia eosinofílica ou pneumonia em organização foram relatadas em pacientes recebendo daptomicina. Essas condições necessitam de cuidados médicos imediatos.

Informe imediatamente ao seu médico ou enfermeiro, se apresentar qualquer um dos seguintes sintomas, após receber Exfuno^®:

• Dor ou aperto no peito;
• Respiração ofegante;
• Dificuldade de respirar;
• Tosse ou piora da tosse;
• Febre ou piora da febre;
• Vermelhidão;
• Erupções cutâneas e urticária;
• Manchas vermelhas espalhadas na pele com inchaço (redondo, áreas protuberantes) cheio de pus claro a amarelo;
• Inchaço da face, pescoço e garganta;
• Desmaio.

Informe imediatamente ao seu médico se você apresentar dor muscular, sensibilidade ou fraqueza inexplicáveis.

Problemas musculares podem ser graves; destruição do músculo (rabdomiólise) pode resultar em lesões nos rins.

Algumas reações adversas são comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecções fúngicas, infecções por cândida;
• Infecções do trato urinário;
• Diminuição do número de células vermelhas do sangue (anemia);
• Ansiedade;
• Dificuldade para dormir (insônia);
• Tontura;
• Dor de cabeça;
• Pressão sanguínea alta ou baixa;
• Dor abdominal;
• Constipação;
• Diarreia;
• Náusea;
• Vômito;
• Flatulência;
• Distensão ou inchaço abdominal;
• Erupção cutânea ou coceira;
• Dor nos braços ou pernas;
• Dor, coceira ou vermelhidão no local da infusão;
• Febre;
• Fraqueza.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios sanguíneos, por exemplo: aumento do número de pequenas partículas do sangue chamadas plaquetas (trombocitose); aumento do nível de certos tipos de células sanguíneas brancas (eosinofilia); inflamação dos gânglios linfáticos (linfadenopatia); aumento dos glóbulos brancos (leucocitose); diminuição do número de plaquetas (trombocitopenia);
• Diminuição do apetite;
• Formigamento ou falta de sensibilidade nas mãos e pés (parestesia) e anormalidade da atividade motora (discinesia);
• Distúrbio do paladar;
• Tremores;
• Sensação de tontura (vertigem);
• Batimento cardíaco irregular;
• Rubor;
• Indigestão (dispepsia);
• Coceira (urticária);
• Dor nas articulações;
• Dor nos músculos;
• Fraqueza muscular;
• Distúrbios na função renal, incluindo falência renal;
• Inflamação e irritação da vagina (vaginite);
• Arrepios;
• Cansaço (fadiga);
• Candidíase vaginal e candidíase oral;
• Baixa concentração de magnésio no sangue (hipomagnesia);
• Aumento de bicarbonato sérico;
• Mudanças no estado mental e alucinação;
• Irritação ocular;
• Visão borrada;
• Zumbido;
• Parada cardíaca;
• Inchaço ou inflamação da cavidade bucal (estomatite);
• Boca seca, dor de estomâgo (desconforto epigástrico), dor gengival, dormência na boca (hipoestesia oral);
• Inflamação cutânea (eczema) e bolhas ou erupção cutânea com pequenas bolhas (erupção cutânea vesicular);
• Cãimbras musculares;
• Reações alérgicas incluindo erupção cutânea, urticária, dificuldade em respirar ou chiado, ou inchaço da língua, boca ou face, ou em outras partes do corpo (hipersensibilidade);
• Diarreia associada à Clostridium difficile.

Algumas reações adversas são raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Amarelamento da pele e olhos (icterícia);
• Tosse.

Frequência desconhecida (frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Dormência, formigamento e/ou sensações de queimação nos braços e/ou pernas (neuropatia periférica), erupção cutânea (exantema bolhoso) e tosse também foram observados.

As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos com IPPMc foram diarreia, aumento da CPK sanguínea, febre, coceira, dor de cabeça, vômito e dor abdominal.

As reações adversas mais comuns em pacientes pediátricos com bacteremia foram vômito, diarreia, febre e aumento da CPK sanguínea.

Se qualquer uma das reações adversas mencionadas afetarem você gravemente, avise ao seu médico ou enfermeiro.

Testes laboratoriais

Durante a realização de exames de sangue, seu médico poderá notar um aumento dos níveis de enzimas hepáticas (ALT, AST e fosfatase alcalina), creatina fosfoquinase (CPK), fósforo no sangue, açúcar no sangue, creatinina sérica, mioglobina, ou lactato desidrogenase (LDH), tempo de coagulação sanguínea prolongado, desequilíbrio salino ou diminuição da contagem de plaquetas.

Se você observar outra reação adversa que não esteja mencionada nesta bula, por favor informe ao seu médico ou enfermeiro.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Pó liofilizado para solução injetável 500 mg

Embalagem contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado para injeção ou infusão.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico (1 a 17 anos).

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém:

500 mg de daptomicina.

Excipiente: hidróxido de sódio.

Em caso de superdose, é recomendado suporte médico.

A daptomicina é lentamente removida do corpo por hemodiálise (aproximadamente 15% da dose administrada é removida dentro de 4 horas) ou diálise peritoneal (aproximadamente11% da dose administrada é removida dentro de 48 horas).

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles sem prescrição médica.

É particularmente importante que você mencione o uso de:

• Estatinas, agentes hipolipemiantes utilizados para abaixar o colesterol. É possível que os riscos de efeitos adversos que afetam os músculos e os valores sanguíneos de um teste de CPK (creatina fosfoquinase) sejam maiores quando estatinas (que podem afetar os músculos) são utilizadas durante o tratamento com daptomicina. Seu médico pode decidir não administrar Exfuno^® ou interromper o tratamento com as estatinas por um tempo;
• Tobramicina, um agente antibacteriano utilizado no tratamento de diversos tipos de infecções bacterianas;
• Varfarina, um agente que inibe a coagulação do sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Infecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc)

Pacientes adultos cominfecções complicadas de pele e partes moles (IPPMc) clinicamente documentada participaram de dois estudos randomizados, multinacionais, multicêntricos, cego ao investigador, grupo paralelo, comparando a Daptomicina (4 mg/kg IV a cada 24 horas) com vancomicina (1g IV a cada 12 horas) ou uma penicilina semi-sintética antiestafilococo (isto é, nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina; 4 a 12 g IV por dia) por até 14 dias de tratamento.

Pacientes poderiam alterar para uma terapia oral após 4 dias de tratamento IV se a melhora clínica fosse demonstrada.

Pacientes com bacteremia diagnosticada no início do estudo foram excluídos.

Houve um total de 534 pacientes tratados com Daptomicina e 558 tratados com comparador nos dois estudos (população ITT), dos quais 90% receberam exclusivamente medicação IV. Comorbidades incluíramdiabetes mellitus e doença vascular periférica.

Tabela 1 - Diagnóstico primário no basal (população ITT ^a )

-	DAP-SST-9801		DAP-SST-9901
Diagnóstico Primário	Daptomicina N=264	Comparador N=266	Daptomicina N=270	Comparador N=292
-	N (%)	N (%)	N (%)	N (%)
Infecção da ferida	99 (38%)	116 (44%)	102 (38%)	108 (37%)
Abscesso maior	55 (21%)	43 (16%)	59 (22%)	65 (22%)
Infecção de úlcera proveniente de diabetes	38 (14%)	41 (15%)	23 (9%)	31 (11%)
Outra infecção por úlcera	33 (13%)	34 (13%)	30 (11%)	37 (13%)
Outra infecçãob	39 (15%)	32 (12%)	56 (21%)	51 (18%)

^a: População ITT - inclui todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
^b: A maioria dos casos foram posteriormente classificados como celulite complicada, abscessos maiores, ou infecções de feridas traumáticas.

Os desfechos primário de eficácia foram as taxas de sucesso clínico (cura ou melhora sem a necessidade de outros antibióticos) na população com intenção de tratar modificada (ITT-M) e na população clinicamente avaliável (CE) no teste de cura (TOC).

Em ambos os estudos, critérios de não inferioridade pré-especificados entre Daptomicina e o comparador foram atendidos, como mostra a Tabela 2:

Tabela 2 - Taxas de sucesso clínico TOCa para as populações ITT-M e CE

-	DAP-SST-9801			DAP-SST-9901
População	Daptomicina	Comparador	95%IC	Daptomicina	Comparador	95%ICb
-	N/n (%)	N/n (%)	-	N/n (%)	N/n (%)	-
ITT-Mc	140/215 (65,1%)	140/216 (64,8%)	-9,3; 8,7	179/213 (84,0%)	212/255 (83,1%)	-7,6; 5,8
CEd	158/208 (76,0%)	158/206 (76,7%)	-7,5; 8,9	214/238 (89,9%)	226/250 (90,4%)	-4,8; 5,8

^a: TOC: teste de cura, 7-12 dias após a conclusão do tratamento em estudo.
^b: Intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador - Daptomicina ) sem continuidade na correção; para limite superior de não inferioridade de 95% IC < 10% exigidos.
^c: População ITT-M: Inclui todos os indivíduos da população ITT com patógeno Gram positivo identificado no basal.
^d: População CE : Inclui todos os indivíduos da população ITT reunindo os seguintes critérios: critérios de estudo para infecção encontrada, a medicação correta para estudo de duração adequada, sem alteração de antibióticos, necessárias avaliações clínicas realizadas.

As taxas de sucesso por patógeno para pacientes microbiologicamente avaliáveis estão apresentadas na Tabela 3:

Tabela 3 - Taxas de sucesso clínico por patógeno infeccioso, estudos comparativos primários IPPMc (População: microbiologicamente avaliável)

Patógeno	Taxa de Sucesso n/N (% )
	Daptomicina	Comparador
Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)a	170/198 (86%)	180/207 (87%)
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA)a	21/28 (75%)	25/36 (69%)
Streptococcus pyogenes	79/84 (94%)	80/88 (91%)
Streptococcus agalactiae	23/27 (85%)	22/29 (76%)
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis	8/8 (100%)	9/11 (82%)
Enterococcus faecalis (apenas os sensíveis à vancomicina)	27/37 (73%)	40/53 (76%)

^a. Conforme determinado pelo laboratório central.

Bacteremia/Endocardite S. Aureus

Pacientes adultos com bacteremia por S. aureus foram incluídos em um estudo randomizado, multicêntrico, multinacional, aberto, de grupo paralelo comparando a Daptomicina (6 mg/kg IV a cada 24h) com vancomicina (1 g IV a cada 12 h), ou uma penicilina anti-estafilocócica semi-sintética(nafcilina, oxacilina, cloxacilina ou flucloxacilina 2 g IV a cada 4h por dia). O tratamento de comparação era para ser combinado com gentamicina a 1mg/kg a cada 8 h para os primeiros 4 dias. Os pacientes com válvulas cardíacas prostéticas, material intravascular externo que não estava planejado para a remoção dentro de 4 dias após a primeira dose da medicação do estudo, neutropenia grave, osteomielite, infecções sanguíneas polimicrobianas, clearance (depuração) de creatinina <30 mL/min e pneumonia, foram excluídos.

A duração do tratamento do estudo foi baseada no diagnóstico clínico do investigador. O diagnóstico final e as avaliações do resultado do Teste de Cura (6 semanas após a última dose do tratamento) foram realizados por um Comitê de Adjudicação mascarado quanto ao tratamento, utilizando definições clínicas especificadas no protocolo e um desfecho primário de eficácia composto de sucessos clínico e microbiológico (ITT e População por protocolo-PP). Um total de 246 pacientes (124 Daptomicina, 122 comparador) com bacteremia causada por S. aureus foram randomizados. Na população ITT (pacientes randomizados recebendo no mínimo uma dose da medicação do estudo), incluíram 120 pacientes recebendo a Daptomicina e 115 o comparador.

As características basais demográficas foram equilibradas entre os dois grupos de tratamento. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) foi relatada por 74% e 76% dos pacientes nos grupos de Daptomicina e comparador, respectivamente. Mais de um terço dos pacientes em ambos os grupostinha diabetes mellitus. A incidência de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) foi de 37,5% e 38,3% para Daptomicina e comparador, respectivamente.

A duração do tratamento foi semelhante em ambos os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes recebeutratamento durante > 14 dias, com 23% e 25% nos grupos de Daptomicina e comparador, respectivamente, dosado para ≥ 28 dias.

As taxas de sucesso entre Daptomicina e o comparador na visita TOC foram comparáveis e cumpriram os critérios prédefinidos e critérios de não inferioridade, como mostra a Tabela 4:

Tabela 4 – Taxa de sucesso no teste de cura nas populações ITT e PP, avaliado pelo Comitê de Adjudicação (desfechos primários)

População	Taxa Sucessoc n/N (% )		Diferença entre: Daptomicina − Comparador (95% IC) d
	Daptomicina 6 mg/kg	Comparador
ITTa	53/120 (44%)	48/115 (42%)	2,4% (-10,2; 15,1)
PPb	43/79 (54%)	32/60 (53%)	1,1% (-15,6; 17,8)

^a: População ITT: Todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo.
^b: População PP: Todos os pacientes ITT com estrita observância à dosagem, visita agendada, critérios chaves de inclusão e exclusão e as avaliações chaves.
^c: Definido como um desfecho composto baseado em sinais clínicos e sintomas de infecção e sucesso microbiológico.
^d: Intervalo de confiança de 95% (IC) em torno da diferença nas taxas de sucesso (comparador - Daptomicina ). Para limite inferior de não inferioridade dentro do limite pré-especificado < 20% exigido.

As taxas de sucesso de TOC, com base no diagnóstico de entrada do patógeno e para o diagnóstico final na população ITT, são apresentadas na Tabela 5 a seguir:

Tabela 5 - Taxas de Sucesso do Comitê de Adjudicação no Teste de Cura de bacteremia/endocardite por S. aureus, de acordo com patógeno e diagnóstico (População: ITT)

População	Taxa de Sucesso n/N (% )		Diferença: Daptomicina − Comparador (Intervalo de Confiança de 95%)
	Daptomicina 6 mg/kg	Comparador
Patógeno Basal
MSSA	33/74 (45%)	34/70 (49%)	-4,0% (-20,3; 12,3)
MSSA	20/45 (44%)	14/44 (32%)	12,6% (-7,4; 32,6)
Diagnóstico de Entradaa
Endocardite infectiva definitiva ou possível	41/90 (46%)	37/91 (41%)	4,9% (-9,5; 19,3)
Endocardite não infectiva	12/30 (40%)	11/24 (46%)	-5,8% (-32,4; 20,7)
Diagnóstico Final
Bacteremia Não Complicada	18/32 (56%)	16/29 (55%)	1,1% (-23,9; 26,0)
Bacteremia Complicada	26/60 (43%)	23/61 (38%)	5,6% (-11,8; 23,1)
Endocardite Infecciosa do Lado Direito	8/19 (42%)	7/16 (44%)	-1,6% (-34,6; 31,3)
Endocardite Infecciosa do Lado Esquerdo	1/9 (11%)	2/9 (22%)	-11,1% (-45,2; 22,9)

^a: De acordo com os critérios de Duke modificado.

Dezoito (18/120) pacientes no braço de Daptomicina e 19/116 pacientes no braço comparador morreram durante o estudo. Entre os pacientes com infecções persistentes ou recorrentes causadas por S. aureus, 8/19 pacientes tratados com Daptomicina e 7/11 tratados com comparador morreram.

Entre todas as falhas, 6 pacientes tratados com Daptomicina e 1 paciente tratado com vancomicina desenvolveram aumento das ICMs (susceptibilidade reduzida) pelo teste do laboratório central durante ou após a terapia. A maioria dos pacientes que falharam devido à persistência ou recorrência de infecção de S. aureus teve infecção profunda e não recebeu intervenção cirúrgica necessária.

Pneumonia Adquirida na Comunidade

Daptomicina não é indicado para o tratamento da pneumonia. Dois grandes estudos controlados de Daptomicina em pneumonia adquirida na comunidade (pneumonia por inalação) DAPCAP-00-05 e CAP-DAP-00-08 demonstraramque Daptomicina não é eficaz para esta indicação.

Referência Bibliográfica

Cubicin (daptomycin) 2.5 Clinical Overview: Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Women of childbearing potential, pregnancy, breast-feeding and fertility, Clinical studies; Novartis. 29-Oct-2012.

Características Farmacológicas

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Grupo farmacoterapêutico: antibacteriano de uso sistêmico, outros antibacterianos. Código ATC: J01XX09.

Farmacodinâmica

A Daptomicina pertence à classe de antibacterianos conhecida como lipopeptídeos cíclicos. A Daptomicina é um produto natural que tem utilidade clínica no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-positivas aeróbias. O espectro de atividade in vitro da Daptomicina abrange a maioria das bactérias Gram-positivas patogênicas clinicamente relevantes. A Daptomicina apresenta potência contra bactérias Gram-positivas que são resistentes a outros antibacterianos, incluindo isolados resistentes à meticilina, vancomicina e linezolida.

Estudos in vitro têm investigado as interações da Daptomicina com outros antibactericidas. Antagonismo, como determinado pelos estudos de curva de eliminação bacteriana, não foi observado. Interações sinérgicas in vitro de Daptomicina com aminoglicosídeos, antibactericidas beta-lactâmicos e rifampicina tem se mostrado contra alguns isolados de estafilococos (incluindo alguns isolados resistentes à meticilina) e enterococos (incluindo alguns isolados resistentes à vancomicina).

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da Daptomicina é distinto daqueles apresentados por outros antibacterianos.

A Daptomicina liga-se às membranas das bactérias e causa uma rápida despolarização do potencial de membrana. Essa perda do potencial de membrana causa inibição das sínteses de DNA, RNA e de proteína, que resulta na morte bacteriana.

Mecanismo de resistência

Os mecanismos de resistência à Daptomicina não são completamente conhecidos. Não há elementos transferíveis conhecidos que conferem resistência à Daptomicina.

Não há resistência cruzada, devido aos mecanismos de resistência que são específicos para outras classes de antibacterianos.

Aparecimento de diminuição de susceptibilidade foi observado em ambos os isolados de S. aureus e de enterococos após terapia com Daptomicina .

Relação entre farmacocinética e farmacodinâmica

A Daptomicina exibe uma rápida atividade bactericida dependente da concentração contra bactérias Gram-positivas em ambos os modelos animais in vitro e in vivo.

Farmacocinética

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio da Daptomicina em voluntários adultos sadios foi de aproximadamente 0,1 L/kg e foi independente da dose. Estudos de distribuição tecidual em ratos mostraram que a Daptomicina parece penetrar minimamente na barreira hematoencefálica e a barreira placentária, após doses únicas ou múltiplas.

A Daptomicina se liga reversivelmente às proteínas plasmáticas humanas (média do intervalo de ligação de 90 a 93%) de maneira independente da concentração, e a ligação às proteínas plasmáticas tende a ser menor (média do intervalo de ligação de 84 a 88%) em indivíduos com insuficiência renal significativa (CLcr < 30 mL/min ou em diálise). A ligação da Daptomicina às proteínas em voluntários com alterações hepáticas de leve a moderada (Child-Pugh Classe B) foi semelhante à dos voluntários adultos sadios.

Biotransformação

Em estudos in vitro, a Daptomicina não foi metabolizada pelos microssomos hepáticos humanos. Estudos in vitro com hepatócitos humanos indicaram que a Daptomicina não inibe ou induz as atividades das respectivas isoformas humanas do citocromo P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4. É improvável que a Daptomicina iniba ou induza o metabolismo de medicamentos metabolizados pelo sistema P450.

Após infusões de 14C-daptomicina em adultos sadios, a radioatividade plasmática foi semelhante à concentração determinada pelo ensaio microbiológico. Metabólitos inativos foram detectados na urina, como determinado pela diferença na concentração radioativa total e concentrações microbiologicamente ativas. Em um estudo separado, não foram observados metabólitos no plasma, e pequenas quantidades de três metabólitos oxidativos e um composto não identificado foi detectado na urina. O local do metabolismo não foi identificado.

Eliminação

A Daptomicina é principalmente excretada pelos rins. Há uma secreção tubular ativa mínima ou nula de Daptomicina. A meia vida plasmática terminal em voluntários sadios é de 7-9 horas.

O clearance (depuração) plasmático da Daptomicina é de aproximadamente 7 a 9 mL/h/kg e seu clearance (depuração) renal é de 4 a 7 mL/h/kg.

Em um estudo de equilíbrio de massa utilizando-se Daptomicina radiomarcada, 78% da dose administrada foi recuperada na urina, tendo como base o total de radioatividade, enquanto a recuperação urinária de Daptomicina inalterada foi de aproximadamente 52% da dose. Em torno de 6% da dose administrada foi excretada nas fezes, tendo como base o total de radioatividade.

Linearidade/Não linearidade

A farmacocinética da Daptomicina geralmente é linear (proporcional à dose) e independente do tempo, em doses de Daptomicina de 4 a 12 mg/kg administradas por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, como doses únicas diariamente por até 14 dias. Concentrações de estado de equilíbrio são atingidas com a dose do terceiro dia.

Populações especiais

Pacientes Idosos

A farmacocinética da Daptomicina foi avaliada em 12 voluntários idosos sadios (≥ 75 anos de idade) e em 11 controles jovens sadios (18 a 30 anos de idade).

Após a administração de uma dose única de Daptomicina de 4 mg/kg por infusão intravenosa com duração de 30 minutos, a média total de clearance (depuração) de Daptomicina foi aproximadamente 35% menor e a média da AUC foi aproximadamente 58% maior em voluntários idosos quando comparados com aqueles voluntários jovens sadios. Não houve diferenças na C_máx.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética da Daptomicina após uma dose única de Daptomicina de 4 mg/kg foi avaliada em três grupos de pacientes pediátricos com infecções por Gram-positivos. O perfil farmacocinético em adolescentes de 12 a 17 anos de idade foi semelhante ao dos adultos sadios. Em dois grupos mais jovens (7 a 11 anos e 2 a 6 anos), o clearance (depuração) total foi maior em comparação com o de adolescentes, resultando em menor exposição (AUC e C_máx) e menor meia-vida de eliminação. Após uma dose única de 8 ou 10 mg/kg em crianças de 2 a 6 anos de idade, o clearance (depuração) e a meia-vida de eliminação foram equivalentes a estes parâmetros no grupo de mesma faixa etária que recebeu uma dose de 4 mg/kg. Em um estudo de dose única em bebês de 3 a 12 meses de idade (4 mg/kg) e 13 a 24 meses de idade (6 mg/kg), o clearance (depuração) e a meia-vida de eliminação da Daptomicina foram similares a estes parâmetros em crianças de 2 a 6 anos de idade que receberam uma dose única de 4, 8 ou 10 mg/kg. Os resultados destes estudos demonstram que a exposição em pacientes pediátricos (<12 anos de idade) emtodas as doses é menor do que a exposição em adultos em doses comparáveis. A eficácia não foi avaliada nestes estudos de dose única.

Insuficiência renal

Após a administração de uma dose única de 4 mg/kg ou 6 mg/kg de Daptomicina porinfusão intravenosa com duração de 30 minutos em indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal, o clearance (depuração) total da Daptomicina diminuiu e a exposição sistêmica (AUC) aumentou. A média da AUC em pacientes com CLcr < 30 mL/min e em pacientes em diálise (diálise peritoneal ambulatorial contínua e hemodiálise) medidos após a diálise foi de aproximadamente 2 e 3 vezes maior, respectivamente, do que em pacientes com função renal normal.

Insuficiência hepática

A farmacocinética da Daptomicina foi avaliada em 10 voluntários com alterações hepáticas moderadas (Child-Pugh Classe B) e comparados com voluntários sadios (N = 9) classificados por gênero, idade e peso. A farmacocinética da Daptomicina não foi alterada em indivíduos com disfunções hepáticas moderadas. A farmacocinética da Daptomicina em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) não foi avaliada.

Obesidade

A farmacocinética da Daptomicina foi avaliada em 6 voluntários moderadamente obesos (Índice de Massa Corpórea – IMC 25 a 39,9 kg/m²) e 6 voluntários extremamente obesos (IMC ≥ 40 kg/m²). A AUC foi aproximadamente 30% maior nos voluntários moderadamente obesos e 31% maior nos voluntários extremamente obesos, quando comparada com os controles não obesos.

Sexo

Diferenças clinicamente significativas relacionadas ao sexo não foram observadas na farmacocinética da Daptomicina.

Lactação

Em um estudo com um único caso humano, Daptomicina foi administrado por via intravenosa diariamente por 28 dias a uma lactante em uma dose de 6,7 mg/kg/dia, e as amostras de leite materno da paciente foram coletadas ao longo de um período de 24 horas no 27º dia. A maior concentração medida de Daptomicina no leite materno foi de 0,045 mcg/mL, que é uma concentração baixa.

Dados de segurança pré-clínicos

Em ratos e cachorros a administração de Daptomicina foi associada com efeitos músculoesqueléticos. No entanto, não houve alterações nos músculos cardíaco ou liso. Os efeitos músculoesqueléticosforam caracterizados por microscópicas alterações degenerativas/regenerativas e elevações variáveis na CPK. Fibrose e rabdomiólise não foram observadas.

Todos os efeitos nos músculos, incluindo as alterações microscópicas, foram completamente reversíveis dentro de 30 dias após a interrupção da administração de Daptomicina .

Em ratos e cachorros adultos, efeitos nos nervos periféricos (caracterizados por degeneração axonal e frequentemente acompanhada por alterações funcionais) foram observados em doses de Daptomicina maiores que aquelas associadas com a miopatia esquelética. A reversão tanto dos efeitos microscópicos quanto funcionais foi essencialmente completa dentro de 6 meses após a administração.

Os órgãos-alvo dos efeitos relacionados à Daptomicina em cachorros jovens de 7 semanas foram músculoesqueléticos e o nervo, os mesmo órgãos-alvo dos cachorros adultos. Em cachorros jovens, os efeitos nos nervos foram observados em concentrações sanguíneas mais baixas de Daptomicina, comparado aos cachorros adultos após 28 dias da dose. Em contraste aos cachorros adultos, os cachorros jovens também mostraram evidência de efeitos nos nervos da medula espinhal, assim como nos nervos periféricos, após 28 dias da dose. Após uma fase de recuperação de 28 dias, exames microscópicos revelaram uma recuperação total dos efeitos músculoesqueléticos e do nervo ulnar, assim como uma recuperação parcial dos efeitos sobre o nervo ciático da medula espinhal. Não foram observados efeitos sobre os nervos em cachorros jovens após 14 dias da dose.

Efeitos da Daptomicina foram avaliados em cachorros neonatais seguindo a administração intravenosa uma vez ao dia por 28 dias consecutivos a partir dos dias pós natal 4 a 31 com níveis nominais de dosagem de 10 [nível de efeito adverso não observado (NOAEL)], 25, 50 e 50/75 mg/kg/dia.

Em níveis de dose de 50 e 75 mg/kg/dia com valores associados de C_máx e AU_Cinf de ≥ 321 micrograma/mL e ≥ 1,470 micro•h/mL, respectivamente, sinais clínicos de espasmos, rigidez nos membros e comprometimento do uso dos membros foram observados. Resultando diminuição do peso corporal e da condição geral do corpo na dose ≥ 50 mg/kg/dia foi necessária a descontinuação precoce por PND19. Ao nível da dose de 25 mg/kg/dia, os valores associados de C_max e AU_Cinf de 147 microgramas/mL e 717 micro • h/mL, respectivamente, foram observados sinais clínicos leves de espasmos e uma incidência de rigidez muscular, sem quaisquer efeitos sobre o peso corporal e foram reversíveis ao longo de um período de recuperação de 28 dias. Estes dados indicam uma margem limite entre doses associadas com sinais clínicos leves versus sinais clínicos adversos marcantes. A avaliação histopatológica não revelou nenhuma alteração relacionada à Daptomicina no tecido do sistema nervoso central e periférico, bem como músculo esquelético e tecido avaliado, em qualquer nível de dose.Não foi observado nenhum sinal clínico adverso para estes órgãos alvo de toxicidade nos cães que receberam 10mg/kg/dia de Daptomicina, com os valores associados de C_máx e AU_Cinf de 62 microgramas/mL e 247 micro•h/mL, respectivamente.

Estudos de longa duração de carcinogenicidade em animais não foram conduzidos. A Daptomicina não foi mutagênica ou clastogênica na bateria de testes de genotoxicidade in vivo e in vitro.

Estudos de reprodutividade realizados em ratos e estudos de teratogenicidade realizados em ratos e coelhos não revelaram nenhum efeito na fertilidade ou performance reprodutiva ou evidências de danos ao feto. Entretanto, a Daptomicina pode passar através da placenta em ratas grávidas.

A excreção de Daptomicina no leite de animais lactantes não foi estudada.

O desenvolvimento embrio-fetal e estudos teratogênicos realizados em ratos e coelhos em doses de até 75 mg/kg (2 e 4 vezes a dose de 6 mg/kg no homem, respectivamente, com base na área de superfície corporal) não revelou qualquer evidência de danos para o feto devido à Daptomicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Conservar sob refrigeração (entre 2°C e 8°C).

Após reconstituição

A estabilidade físico-química da solução reconstituída no frasco foi demonstrada por 12 horas a 25°C e até 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). Estabilidade da solução diluída em bolsas de infusão foi estabelecida como 12 horas a 25°C ou 48 horas se armazenada sob refrigeração (entre 2°C e 8°C). O tempo de armazenamento combinado (frasco e bolsa de infusão) não deve ultrapassar 12 horas em temperatura ambiente (25°C) ou 48 horas se refrigerado (entre 2°C e 8°C).

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos de armazenamento “em uso” são de responsabilidade do usuário e normalmente não devem ultrapassar 24 horas entre 2 e 8°C, exceto se a reconstituição/diluição tiver sido realizada em condições assépticas controladas e validadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Pó liofilizado de coloração amarelo claro a marrom claro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.5143.0041

Farm. Resp.:
Meire H. Fujiwara
CRF SP: 35.146

Fabricado por:
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Visakhapatnam District, 530 046, Andhra Pradesh, Índia.

Importado por:
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Uso restrito a hospitais.