Bula do Floseal

Kit de Floseal - gelatina e trombina é indicado em procedimentos cirúrgicos (exceto oftálmicos) como auxílio à hemostasia quando o controle da hemorragia por ligadura ou procedimentos convencionais é ineficaz ou impraticável.

Floseal - gelatina e trombina é um agente hemostático indicado em procedimentos cirúrgicos (exceto os oftálmicos) como adjuvante da hemostasia quando o controle do sangramento por ligadura ou procedimentos convencionais é ineficaz ou impraticável. É um agente hemostático eficaz, em diferentes tipos de sangramentos (viscoso, fluido ou jato), especialmente quando o sangramento é ativo ou quando os anticoagulantes ou procedimentos cirúrgicos, como “bypass” cardiopulmonar, alteram o sistema de coagulação do paciente. É biocompatível e reabsorvido dentro de 6 a 8 semanas, compatível com a cicatrização normal de feridas.

Este medicamento é contra-indicado para o uso por pacientes com alergias conhecidas a materiais de origem bovina.

O produto não deve ser usado no fechamento de incisões da pele porque pode interferir com a cicatrização das bordas da pele devido à interposição mecânica de gelatina.

O produto não deve ser injetado ou comprimido no interior de vasos sanguíneos. O produto não deve ser aplicado na ausência de fluxo sangüíneo ativo, por exemplo, em vasos com clamp ou em ponte (“bypass”). Caso contrário, pode ocorrer extensa coagulação intravascular e até morte.

Para se evitar um risco de reação alérgica anafilactóide e/ou eventos tromboembólicos, que podem representar risco à vida, o produto não deve ser injetado no interior de vasos.

Categoria “C” de risco na gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O frasco de trombina apresenta-se sob a forma de pó branco ou amarelo pálido. O frasco de cloreto de cálcio apresenta-se sob a forma de solução clara e incolor. A gelatina apresenta-se sob a forma de pó amarelo pálido.

A reconstituição da trombina é feita com solução de cloreto de cálcio.

A trombina reconstituída deve ser adicionada à gelatina antes do uso.

O produto requer acessórios de reconstituição e aplicação descartáveis e estéreis. O produto deve ser administrado por via tópica.

Posologia do Floseal

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A dose adequada de Floseal - gelatina e trombina depende da dimensão da superfície a ser vedada ou recoberta ou da dimensão da lesão.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Apenas para uma única utilização. Não reesterilizar.

Tal como acontece com outros agentes hemostáticos, as circunstâncias que resultam em uma pressão venosa periférica negativa (por exemplo, posicionamento do paciente) podem atrair material para o sistema vascular, resultando potencialmente em eventos tromboembólicos com risco de vida.

O produto não deve ser aplicado antes do sítio de aplicação ser limpo para a retirada de quaisquer antisépticos que possam conter tais substâncias.

Quando colocada no interior de cavidades ou espaços teciduais fechados, aconselha-se a aproximação suave. Quando aplicadas a um sítio hemorrágico, as partículas do produto edemaciam (incham) em aproximadamente 20% mediante o contato com sangue ou outros líquidos. O volume máximo de expansão (inchaço) é obtido dentro de aproximadamente 10 minutos.

A exemplo de outros agentes hemostáticos, o produto não deve ser aspirado para dentro de circuitos de circulação cardiopulmonar extracorpórea ou circuitos de recuperação de sangue para transfusão autóloga (processo de reinfusão do sangue do próprio indivíduo).

O produto não deve ser usado com metilmetacrilato ou outros adesivos acrílicos.

O produto não deve ser usado para o tratamento primário de distúrbios da coagulação.

A segurança e a eficácia do uso combinado do produto com antibióticos em soluções ou pós não foram estabelecidas.

A segurança e a eficácia do uso em procedimentos neurocirúrgicos e urológicos não foram estabelecidas por meio de estudo clínico randomizado.

Em procedimentos urológicos, o produto não deve ser deixado na pelve renal ou nos ureteres para se eliminar potencial foco de formação de cálculos.

Alguns vírus, como o parvovírus B19, são, por ora, particularmente difíceis de remover ou inativar. O parvovírus B19 afeta com maior gravidade as gestantes ou indivíduos imunocomprometidos (resistência do organismo baixa). Os sintomas da infecção por parvovírus B19 incluem febre, sonolência, calafrios e rinorréia (corrimento nasal), que depois de aproximadamente duas semanas, são seguidos de uma erupção cutânea (aparecimento de manchas vermelhas e coceira intensa) e dor articular.

Carcinogênese, mutagênese, distúrbio da fertilidade

Não foram conduzidos estudos prolongados em animais para avaliar o potencial carcinogênico do produto ou estudos para determinar o efeito do produto sobre a fertilidade.

Restrições a grupo de risco

Uso na gravidez

Não se sabe se o Floseal - gelatina e trombina pode causar dano ao feto quando administrada a uma gestante ou se pode afetar a capacidade reprodutora. O produto deve ser administrado a uma mulher gestante somente se realmente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Advertências do Floseal

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Floseal- gelatina e trombina contém trombina feita a partir de plasma humano. Os produtos feitos a partir de plasma humano podem conter agentes infecciosos, como vírus, que podem causar doença. O risco de que tais produtos possam transmitir um agente infeccioso é reduzido pela triagem dos doadores de plasma quanto à exposição anterior a certos vírus, por provas quanto à presença de certas infecções virais atuais, e pela inativação e remoção de certos vírus.

Floseal- gelatina e trombina não se destina a servir como substituto de técnicas cirúrgicas meticulosas e da aplicação adequada de ligaduras ou outros procedimentos convencionais para a hemostasia. O produto é eficaz em hemorragias cirúrgicas, desde leves (gotejamento) a intensas (jatos), e não se destina ao uso como agente hemostático profilático.

O produto não deve ser usado na presença de infecção. O produto deve ser usado com precaução em áreas contaminadas do corpo.

Independente do tipo de procedimento cirúrgico, os cirurgiões devem considerar o volume máximo de expansão (inchaço) de aproximadamente 20% do produto depois de sua aplicação, bem como seu potencial efeito sobre as áreas anatômicas adjacentes. O volume máximo de expansão é obtido dentro de aproximadamente 10 minutos.

Qualquer excesso do produto deve ser removido por meio de suave irrigação do sítio de aplicação.

A segurança e a eficácia do Floseal- gelatina e trombina para uso em procedimentos oftálmicos não foram estabelecidas.

O produto não deve ser usado no controle de hemorragia (sangramento) ou menorragia (período menstrual com fluxo intenso e prolongado) pós-parto.

A segurança e a eficácia do produto não foram estabelecidas em gestantes e com crianças.

Floseal destina-se apenas para administração tópica.

Em um estudo clínico randomizado prospectivo, concomitantemente controlado usando uma formulação de Floseal – gelatina e trombina contendo trombina bovina, um total de 309 pacientes receberam Floseal – gelatina e trombina ou o Controle (Esponja de Gelatina + Trombina). Os eventos adversos mais comuns registrados durante e depois da aplicação do agente hemostático foram anemia (Diminuição do número dos glóbulos vermelhos do sangue ou do seu teor em hemoglobina), fibrilação atrial (contrações desordenadas do músculo do átrio cardíaco), infecção e hemorragia (sangramento). Nenhum dos eventos adversos ocorridos foi julgado pelo cirurgião como sendo "provavelmente relacionado" ao uso de Floseal – gelatina e trombina.

Outros eventos adversos observados em 1 % ou menos dos pacientes do estudo clínico de Floseal – gelatina e trombina foram:

• Infarto do miocárdio, celulite, pneumotórax, dor, acidente vascular cerebral, alucinação, parestesia (sensibilidade anormal devida a um distúrbio funcional do sistema nervoso), bradicardia (ritmo cardíaco lento), abscesso, diarréia, retenção urinária, deiscência (separação espontânea de partes de um órgão), úlcera cutânea (ferida na pele), reação à transfusão, dispnéia (falta de ar), parada cardíaca, edema pulmonar (acúmulo anormal de líquido no pulmão), dor nas costas, taquicardia ventricular (aceleração da frequência cardíaca devida a uma arritmia de origem no ventrículo), neuropatia (perturbação das funções do sistema nervoso), insuficiência renal aguda (perda rápida da função renal), necrose tubular renal, gastrite, náuseas e vômitos, erupção cutânea (aparecimento de manchas vermelhas e coceira intensa), hiperglicemia (elevado nível de glicose) e úlcera do calcanhar.

Os eventos adversos a seguir, todos avaliados como "leves", foram julgados pelo cirurgião como "possivelmente relacionados" ao uso de Floseal – gelatina e trombina:

• Anemia (2 pacientes, 1%), leve hemorragia pós-operatória (1 paciente, <1%) e inflamação local (1 paciente, <1%). Nenhum outro evento adverso foi julgado pelo cirurgião como relacionado ao uso de Floseal – gelatina e trombina.

Reações alérgicas podem surgir em pessoas com sensibilidade conhecida a materiais bovinos.

Agentes hemostáticos à base de gelatina

Eventos adversos relatados

• Os agentes hemostáticos à base de gelatina podem servir de nicho para a formação de infecção e abscesso havendo relatos de potencialização do crescimento bacteriano.
• O excesso de agentes hemostáticos à base de gelatina deve ser sempre removido por irrigação suave no local da aplicação. A remoção do excesso é feita para evitar uma reação inflamatória excessiva, adesão e/ou formação de granuloma.
• Granulomas de células gigantes têm sido observados em sítios de implantação quando do uso no cérebro.
• Foi observada compressão do cérebro e da medula vertebral, resultante do acúmulo de líquido estéril.
• Múltiplos eventos neurológicos já foram relatados quando agentes hemostáticos absorvíveis à base de gelatina foram usados em operações de laminectomia, incluindo síndrome da cauda eqüina, estenose vertebral, meningite, aracnoidite, dores de cabeça, parestesias, dor, disfunção vesical e intestinal, e impotência.
• O uso de agentes hemostáticos absorvíveis à base de gelatina durante a reparação de defeitos durais associada a operações de laminectomia e craniotomia foi associado à febre, infecção, parestesias de membros inferiores, dor cervical e lombar, incontinência vesical e intestinal, síndrome da cauda eqüina, bexiga neurogênica, impotência e paresia.
• O uso de agentes hemostáticos absorvíveis à base de gelatina foi associado à paralisia, devido à migração do dispositivo no interior de forames no osso ao redor da medula vertebral, além de cegueira, devido à migração do dispositivo na órbita do olho, durante a lobectomia, laminectomia e tratamento cirúrgico de uma fratura de osso frontal com laceração lobar.
• Reações a corpo estranho, "encapsulação" de líquido e hematoma têm sido observados em sítios de implantação.
• Fibrose excessiva e fixação prolongada de um tendão foram relatadas quando foram usadas esponjas absorvíveis à base de gelatina na reparação de tendões severamente comprometidos.
• Síndrome de choque tóxico foi relatada em associação com o uso de hemostáticos absorvíveis à base de gelatina em cirurgia nasal.
• Febre, falha na absorção e perda de audição foram observados quando foram usados agentes hemostáticos absorvíveis durante timpanoplastia.

Reações adversas à trombina humana:

• A exemplo de qualquer derivado plasmático, em casos raros, podem ocorrer reações anafilactóides ou anafiláticas. Nenhum evento adverso deste tipo foi relatado durante o curso de estudos clínicos usando um produto diferente que contém o mesmo componente de trombina humana. As reações leves podem ser controladas com anti-histamínicos; as reações graves com hipotensão exigem intervenção imediata com o uso dos princípios atuais da terapia no choque.

Equivalência da trombina bovina e humana:

• O desempenho de Floseal Matrix (com trombina humana) foi comparado àquele de Floseal original (que contém trombina bovina) em um modelo de sangramento hepático em suínos.
• As taxas de fluxo sanguíneo para as lesões criadas neste modelo foram registradas em intervalos específicos, e analisadas estatisticamente pelo método de Blackwelder e Chang modificado para variáveis contínuas. Esta análise demonstra que o desempenho do Floseal Matrix – gelatina e trombina é equivalente ao desempenho do Floseal original, com um p-valor < 0,001 em cada um dos intervalos de avaliação.
• Além disso, cada lesão foi avaliada subjetivamente quanto ao sangramento, recebendo um escore em cada intervalo. Estes dados foram analisados usando o método de Blackwelder e Chang para as proporções. Os resultados para todas as lesões em todos os animais mostraram que Floseal Matrix – gelatina e trombina e o Floseal original eram equivalentes para cada um dos intervalos, com um p-valor de 0,015.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Pó estéril 5mL e 10mL

Kit de Floseal - gelatina e trombina é constituído de pó estéril (gelatina), liofilizado estéril (trombina) e solução estéril (cloreto de cálcio). Após a reconstituição apresenta-se na forma de gel.

• Cada Kit de 5 mL de Floseal - gelatina e trombina contém:
  • Uma embalagem dupla estéril com uma seringa pré-enchida de 5 mL com pó de gelatina, uma seringa de 5 mL com conector Luer, um pequeno recipiente plástico e duas pontas aplicadoras de plástico;
  • Um frasco de trombina (liofilizado) e um frasco de cloreto de cálcio (solução);
  • Uma embalagem com uma seringa de 5 mL com agulha.
• Cada Kit de 10 mL de Floseal - gelatina e trombina contém:
  • Uma embalagem dupla estéril com uma seringa pré-enchida de 10 mL com pó de gelatina, uma seringa de 10 mL com conector Luer, um pequeno recipiente plástico e duas pontas aplicadoras de plástico;
  • Dois frascos de trombina (liofilizado) e um frasco de cloreto de cálcio (solução);
  • Uma embalagem com uma seringa de 5 mL com agulha.

Via tópica.

Uso adulto.

A seringa com gelatina contém:

-	Por mL	Floseal Kit 5 mL	Floseal Kit 10 mL
Gelatina	----	0,78 - 0,8 g	1,36-1,38 g

Excipientes: fosfato de sódio e ascorbato de sódio.

O frasco de rombina (liofilizado) contém:

-	Por mL	Floseal Kit 5 mL	Floseal Kit 10 mL
Trombina	500 UI	2500 UI	5000 UI

Excipientes: proteína total, cloreto de sódio. 

O frasco de Cloreto de cálcio (solução) contém:

-	Por mL	Floseal Kit 5 mL	Floseal Kit 10 mL
Cloreto de cálcio di-hidratado	40 μmol	200 μmol	400 μmol
Água para injetáveis	1 mL	5 mL	10 mL

A quantidade de produto aplicada é proporcional à dimensão da lesão e o excesso de produto é removido com irrigação.

Não existem relatos de eventos adversos relacionados à superdose do produto.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Desenho do estudo e objetivos

Um estudo prospectivo, randomizado, controlado, multi-centrico, multi-especialidades foi realizado utilizando uma formulação de Gelatina + Trombina contendo trombina bovina. Trezentos e nove (309) pacientes foram inscritos em 10 centros. O objetivo do estudo foi avaliar a segurança e a eficácia da Gelatina + Trombina em comparação com um hemostático comercialmente disponível, esponja de gelatina absorvível (“esponja de gelatina”) + trombina, no controle de sangramento intra-operatório. Este estudo foi desenhado para mostrar que a taxa de sucesso da Gelatina + Trombina foi equivalente à taxa de sucesso para o controle. Pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, vascular ou da coluna vertebral/ortopédicas foram incluídos. Os pacientes foram randomizados somente depois que ficou determinado que o sangramento não poderia ser controlado utilizando abordagens convencionais (ex. pressão direta, suturas e/ou cauterização) por causa de sua ineficácia ou impraticabilidade. Sucesso no alcance da hemostasia foi definido como a interrupção do sangramento dentro de 10 minutos após a aplicação do agente. O desfecho primário foi sucesso na hemostasia para o primeiro local de sangramento tratado. Um desfecho secundário foi o tempo de hemostasia para o primeiro local de sangramento tratado. Embora vários locais de sangramento em um mesmo paciente foram tratados, somente o primeiro local de sangramento tratado foi usado para determinar a eficácia primária, uma vez que este foi o único ponto de sangramento cuja escolha de hemostático foi realmente aleatória.

Desfecho primário

O desfecho primário, cessação do sangramento dentro de 10 minutos da primeira lesão, alcançou taxa de êxito de 96% no grupo Gelatina + Trombina e 77% no grupo controle. Tratamento e Controle demonstraram ser equivalentes usando o teste Blackwelder e Chang, usando um δ (diferença clinicamente significante) de 0,15 (p<0,0001). A diferença entre Tratamento e Controle também foi demonstrada estatisticamente significante usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (p<0,001).

Os dados do desfecho primário foram estratificados para cada especialidade cirúrgica e os resultados estão resumidos na tabela abaixo:

Hemostasia dentro de 10 minutos - Apenas primeira lesão (intention-to-treat)
Categoria do Paciente	Gelatina + Trombina	Controle
Todos pacientes	96% (149/156)	77% (118/153)
Cardíacos	94% (45/48)	60% (27/45)
Vascular	93% (40/43)	76% (35/46)
Vertebral/Ortopédico	98% (64/65)	90% (56/62)

Na coorte cardíaca, 88 dos 93 pacientes (95%) foram submetidos a cirurgia com circulação cardiopulmonar extracorpórea. Gelatina + Trombina foi utilizado para hemostasia antes da reversão da heparina pela administração de sulfato de protamina em 19 dos 46 pacientes. Sulfato de protamina reverte os efeitos anticoagulantes da heparina.

Resultados de hemostasia em 10 minutos para os pacientes heparinizados em ambos os grupos, Gelatina + Trombina e Controle, antes e depois da reversão da heparina com o sulfato de protamina, são demonstrados na tabela abaixo:

Hemostasia atingida em 10 minutos, antes e depois da administração de Protamina (apenas pacientes cardíacos)
Grupo	Antes da Protamina	Depois da Protamina
Gelatina + Trombina	89% (17/19)	96% (26/27)
Controle	36% (5/14)	75% (21/28)

A taxa de êxito para a Gelatina + Trombina não parece ser afetada pela administração ou não de sulfato de protamina. Isso foi demonstrado pelo fato de a taxa de êxito da Gelatina + Trombina antes da administração de sulfato de protamina ser similar à taxa de êxito da Gelatina + Trombina após administração de sulfato de protamina, enquanto a taxa de sucesso hemostático do grupo controle foi claramente menor antes da administração do sulfato de protamina, reversor da heparina.

Desfecho secundário

Um desfecho secundário foi o tempo até hemostasia para o primeiro local de sangramento tratado.

Os dados para o tempo de hemostasia estão resumidos na tabela abaixo:

Percentual cumulativo de pacientes com hemostasia completa Primeira lesão (Pacientes de protocolo válido*)
Intervalo de tempo	Gelatina + Trombina	Controle
0 - 1 minuto	41% (62/153)	21% (32/150)
1 - 2 minutos	69% (106/153)	32% (48/150)
2 - 3 minutos	85% (130/153)	48% (72/150)
3 - 6 minutos	93% (143/153)	68% (102/150)
6 - 10 minutos	97% (149/153)	77% (115/150)

*Seis (6) pacientes, 3 no grupo Gelatina + Trombina e 3 no grupo Controle, foram excluídos por causa dos desvios de protocolo na mensuração de hemostasia para o primeiro local de sangramento tratado.

Quando os dados foram estratificados por especialidade cirúrgica, o tempo médio de hemostasia foi mais curto para o grupo Gelatina + Trombina do que para o grupo Controle em todas as especialidades.

Os tempos médios estão resumidos na tabela abaixo:

Tempo de Hemostasia Apenas primeira lesão (Protocolo de lesões válidas)
Tempo para Hemostasia em minutos (Intervalo de confiança de 95%*)
Categoria do paciente	Gelatina + Trombina	Controle
Todos pacientes	2,0 (1,5-2,5)	6,0 (5,5-6,0)
Cardíacos	2,8 (2,0-4,0)	8,0 (6,0-8,5)
Vascular	2,5 (2,0-4,0)	6,5 (4,5-8,0)
Vertebral/Ortopédico	1,5 (1,0-1,5)	3,0 (2,0-4,5)

*Intervalo de confiança usando correção de Bonferroni.

Características Farmacológicas

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Gelatina + Trombina é um agente hemostático indicado em procedimentos cirúrgicos (exceto os oftálmicos) como adjuvante da hemostasia quando o controle do sangramento por ligadura ou procedimentos convencionais é ineficaz ou impraticável. É um agente hemostático eficaz, em diferentes tipos de sangramentos (viscoso, fluido ou jato), especialmente quando o sangramento é ativo ou quando os anticoagulantes ou procedimentos cirúrgicos, como circulação cardiopulmonar , alteram o sistema de coagulação do paciente. O kit de Gelatina + Trombina consiste em gelatina obtida de couro bovino e trombina fabricada a partir de plasma humano.

Gelatina + Trombina é a combinação do componente de gelatina e o componente de trombina (humana) reconstituída. A trombina deve ser adicionada ao componente de gelatina antes do uso. É biocompatível e reabsorvida dentro de 6 a 8 semanas, consistente com a cicatrização normal de feridas.

Kit de Floseal - gelatina e trombina deve ser conservado em temperatura entre 15° a 30°C e transportado entre 2° e 30°C.

Kit de Floseal - gelatina e trombina possui validade de 18 meses, quando conservado em temperatura entre 15° a 30°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após diluição da trombina liofilizada em solução de cloreto de cálcio, a solução de trombina diluída deve ser utilizada em até 4 horas. O Floseal, após reconstituído (com a solução de trombina), deve ser utilizado em até 2 horas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se pode utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS n° 1.0683.0173

Farm. Resp.:
Thais Emboaba de Oliveira
CRF/SP: 91.247

Fabricado por:
Baxter Healthcare Coporation.
Hayward, EUA.

Importado por:
Baxter Hospitalar Ltda.
Av. Eng° Eusébio Stevaux, 2.555
São Paulo/SP – Brasil.
CNPJ: 49.351.786/0002-61

SAC
0800 012 5522

Floseal e Baxter são marcas registradas de Baxter International Inc.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.