Bula do Flutamida

Flutamida é indicado como monoterapia (com ou sem orquiectomia), ou em combinação com um agonista LHRH ("luteinizing hormone-releasing hormone"), no tratamento do câncer avançado de próstata em pacientes não-tratados previamente ou em pacientes que não responderam ou se tornaram refratários à manipulação hormonal.^DF1

Como componente de esquema terapêutico usado no tratamento do câncer de próstata localizado em estágio B2 a C2 (T2b-T4), Flutamida comprimidos é também indicado na redução do volume do tumor, para o melhor controle do tumor e prolongamento do tempo de sobrevida livre da doença.^DF1

É contra-indicado em pacientes que demonstrem reações de hipersensibilidade à Flutamida ou a qualquer componente de sua fórmula.^DF1

Tanto para o câncer avançado de próstata, quanto para o localizado, a dose recomendada como monoterapia ou em combinação com um agonista LHRH é de um comprimido de 250 mg, três vezes por dia, em intervalos de 8 horas. Quando combinado com um agonista LHRH, o tratamento com Flutamida pode ser iniciado simultaneamente ou 24 horas antes do agonista LHRH. No câncer localizado de próstata, a administração de Flutamida deve se iniciar oito semanas antes da radioterapia e continuar durante a mesma.^DF1

No caso de esquecimento de alguma dose, oriente seu paciente a tomar a medicação assim que possível e a manter este mesmo horário da ingestão do medicamento até o término do tratamento.

Monoterapia

As reações adversas mais freqüentes observadas com o uso da Flutamida são ginecomastia e/ou sensibilidade mamária aumentada, às vezes acompanhadas de galactorréia. Essas reações desaparecem com a interrupção do tratamento ou a redução das doses.^DF1

A Flutamida demonstra baixo potencial de interferência no sistema cardiovascular, que é significativamente menor quando comparado ao dietilestilbestrol.^DF1

Reações adversas menos freqüentes são:

Diarréia, náuseas, vômitos, aumento do apetite, insônia, cansaço, disfunção hepática passageira e hepatite (veja Precauções e Advertências).^DF1

Reações adversas que aparecem raramente:

Diminuição da libido, indisposição estomacal, anorexia, dor epigástrica, pirose, constipação, edema, equimose, herpes-zoster, prurido, síndrome similar do lúpus, cefaléia, tontura, fraqueza, mal-estar, visão turva, sede, dor torácica, ansiedade, depressão e linfoedema.^DF1

Raramente se observou diminuição da contagem de espermatozóides.^DF1

Terapia Combinada

Os efeitos colaterais mais comumente observados na combinação com um agonista LHRH foram: ondas de calor, diminuição da libido, impotência, diarréia, náuseas e vômitos. Com exceção da diarréia, esses efeitos colaterais ocorrem na mesma freqüência com o uso do agonista LHRH isoladamente.^DF1

A alta incidência de ginecomastia observada com a Flutamida como monoterapia é consideravelmente reduzida com a terapia combinada. Em estudos clínicos, não foi relatada diferença significativa quanto à incidência de ginecomastia entre o uso de placebo e da terapia combinada.^DF1

Raramente se registraram casos de anemia, leucopenia, distúrbios gastrintestinais inespecíficos, irritação e erupção no local da injeção, edema, sintomas neuromusculares, icterícia, sintomas geniturinários, hipertensão arterial, efeitos adversos ligados ao sistema nervoso central (sonolência, depressão, confusão, ansiedade, nervosismo) e trombocitopenia.^DF1

Outras reações adversas

Também foram associadas ao uso do produto as seguintes reações adversas: reações de fotossensibilidade, incluindo eritema, ulcerações, erupções vesiculares e necrólise epidérmica, além de mudança na cor da urina para âmbar ou aparência verde-amarelada, que pode ser atribuída à Flutamida e/ou aos seus metabólitos. Foram ainda observadas icterícia colestática, encefalopatia hepática e necrose hepática. As alterações hepáticas foram, habitualmente, reversíveis após a interrupção da terapia; entretanto, houve casos fatais posteriores à injúria hepática grave associada ao uso da Flutamida.^DF1

Foram relatados dois casos de neoplasia maligna de mama em pacientes que faziam uso de Flutamida. Um deles consistiu na piora de um nódulo preexistente que foi detectado três a quatro meses antes do início da monoterapia com Flutamida, em um paciente com hiperplasia prostática benigna. Após a extirpação, foi diagnosticado como carcinoma ductal pobremente diferenciado. O outro caso apresentou ginecomastia e um nódulo detectado dois e seis meses, respectivamente, após o início de monoterapia com Flutamida para o tratamento do câncer avançado de próstata.

Nove meses após o início da terapia, o nódulo foi extirpado e diagnosticado como tumor ductal invasivo moderadamente diferenciado, estágio T4NOMO, G3, sem metástases.^DF1

Alterações laboratoriais incluem modificações da função hepática, elevação da uréia sérica e, raramente, elevação da creatinina sérica.^DF1

No tratamento concomitante com medicamentos anticoagulantes orais, observou-se aumento do tempo da protrombina, sendo indicado, nestes casos, o ajuste da dose dos anticoagulantes no início do tratamento ou na sua manutenção. Foram relatados casos de aumento das concentrações plasmáticas de teofilina, em pacientes recebendo teofilina concomitantemente com Flutamida. A teofilina é primariamente metabolizada pelo CYP 1A2, que é a enzima primária responsável pela conversão da Flutamida ao seu agente ativo 2-hidroxiflutamida.

Interação fármaco/teste laboratorial

Alterações laboratoriais incluem modificações da função hepática, elevação da uréia sérica e, raramente, elevação da creatinina sérica.

Alteração hepática

O tratamento com Flutamida não deve ser iniciado em pacientes com níveis de transaminase, excedendo duas a três vezes o limite superior de normalidade. Testes periódicos de função hepática devem ser realizados em todos os pacientes. Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados mensalmente nos primeiros quatro meses, periodicamente após esse período e aos primeiros sinais e sintomas de disfunção hepática (prurido, urina escura, náuseas, vômitos, anorexia persistente, icterícia, dor abdominal no quadrante superior direito ou sintomas "gripais inexplicáveis"). Se o paciente apresentar evidências de lesão hepática ou icterícia, com ausência de metástases hepáticas (confirmada por biópsia) ou níveis de transaminase, excedendo duas a três vezes o limite superior de normalidade, mesmo em casos clinicamente assintomáticos, o tratamento com Flutamida deverá ser suspenso.^DF1

A Flutamida não apresentou potencial mutagênico na prova de AMES, na prova de reparação do DNA, no ensaio de intercâmbio de cromátides-irmãs in vivo ou no ensaio letal dominante em ratas.^DF1

A Flutamida causou adenomas testiculares de células intersticiais em ratos com sua administração em longo prazo. Desconhece-se a relevância de tal descoberta para o ser humano.^DF1

Sendo Flutamida administrado concomitantemente com um agonista LHRH, deve-se considerar a possibilidade de surgimento de efeitos colaterais inerentes a cada fármaco. O paciente não deve interromper ou alterar a dose sem consultar o seu médico.^DF1

Flutamida é indicado somente para pacientes do sexo masculino.

Uso em idosos, Crianças E Outros Grupos de Risco

Uso durante a gravidez e lactação

Não foram realizados estudos em mulheres grávidas ou lactantes. Assim, deve ser considerada a possibilidade de Flutamida causar dano fetal, se administrado a mulheres grávidas, bem como estar presente no leite de mulheres em fase de lactação.

Categoria D para gravidez segundo FDA.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso em pacientes geriátricos

Foram administradas em voluntários geriátricos normais doses orais múltiplas de 250 mg de Flutamida, observando-se que, após a quarta dose, os níveis de Flutamida e do seu metabólito ativo aproximaram-se dos níveis plasmáticos considerados estáveis, a meia-vida foi de cerca de 9,6 horas.

Resultados de Eficácia

Monoterapia

Nos estudos clínicos comparativos, tanto em regime aberto quanto duplo-cegos, os pacientes com câncer de próstata avançado histologicamente comprovado receberam a terapia com Flutamida.

A população desse estudo incluiu pacientes não-tratados, bem como aqueles que não tinham respondido ou que tinham se tornado refratários ao tratamento convencional (orquiectomia e/ou estrógeno). Nesses estudos clínicos, os pacientes tratados com a Flutamida demonstraram uma resposta clínica favorável.^DF1

Os pacientes com câncer de próstata histologicamente comprovado e refratário ao tratamento convencional (orquiectomia e/ou estrógeno) foram incluídos em um estudo multicêntrico e duplo-cego de quatro semanas. Esses pacientes, tanto os castrados quanto os não-castrados, foram randomicamente designados à administração oral de Flutamida 750 mg (250 mg 3x/dia), dietilestilbestrol (DES) 15 mg (5 mg 3x/dia) ou placebo. Embora não tenham ocorrido diferenças significativas entre os pacientes, a Flutamida foi ligeiramente mais eficaz que o DES, durante a administração de quatro semanas.^DF1

Um estudo multicêntrico, em regime aberto, foi conduzido em pacientes tratados e não-tratados anteriormente que apresentavam câncer de próstata avançado histologicamente comprovado. A população do estudo incluiu pacientes castrados e não-castrados. A dosagem diária de Flutamida para cada paciente foi de 750 mg (250 mg 3x/dia). O tratamento foi mantido enquanto estava evidente uma resposta clínica favorável. O tempo médio de resposta ao tratamento foi de aproximadamente 15 semanas. Ocorreu remissão parcial ou melhora em pacientes não-tratados anteriormente, bem como em pacientes que foram refratários à terapia anterior. A terapia com Flutamida demonstrou um baixo potencial para risco cardiovascular. Com base nos achados desse estudo, a Flutamida foi considerada eficaz e segura no tratamento do câncer de próstata, nessa população de pacientes.

Em um estudo multicêntrico e duplo-cego de doze semanas, pacientes não-tratados anteriormente com câncer de próstata do Estádio D foram randomicamente designados a um de três grupos de tratamento. Dois grupos receberam 1.500 mg/dia ou 750 mg/dia de Flutamida e o terceiro grupo recebeu 1 mg de DES diariamente. Ao final da terapia, o número de pacientes em remissão parcial ou com melhora foi comparável em todos os grupos de tratamento. Adicionalmente, os três grupos apresentaram tempos semelhantes para a resposta. O alívio da dor foi relatado por 77% dos pacientes tratados com 750 mg/dia de Flutamida e por 63% daqueles tratados com DES. As análises de sobrevida dos três grupos de tratamento não revelaram quaisquer diferenças estatisticamente significativas. Ocorreram ginecomastia e sensibilidade mamária em 35% dos pacientes tratados com a Flutamida e em 43% dos pacientes tratados com DES. As complicações tromboembólicas/cardiovasculares ocorreram mais freqüentemente no grupo de tratamento com o DES que no grupo de tratamento com a Flutamida. Nenhuma complicação ocorreu nos pacientes que receberam Flutamida 750 mg/dia.^DF1

Terapia Combinada

Embora a neutralização de andrógenos de origem testicular seja indicada como tratamento paliativo de câncer de próstata avançado, também podem ser considerados o bloqueio androgênico total e a neutralização de andrógenos, tanto de origem testicular como adrenal. Essa última abordagem pode ser realizada com a associação de Flutamida Comprimidos com um agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Além do benefício terapêutico do bloqueio androgênico completo, o risco de exacerbação da doença associado ao aumento nos andrógenos séricos, que é observado durante os primeiros dias da terapia com o agonista do LHRH, pode ser evitado com a administração do antiandrogênico puro, Flutamida Comprimidos.^DF1

Para avaliar essa possibilidade, pacientes com adenocarcinoma de próstata de estágio D2 histologicamente comprovado foram tratados com Flutamida Comprimidos em associação com um agonista do LHRH.Lab1 A população do estudo incluiu pacientes que não tinham recebido manipulação hormonal clínica ou cirúrgica anterior. A terapia com Flutamida Comprimidos foi iniciada em um prazo de um dia da administração do LHRH (a maioria dos pacientes) ou orquiectomia (um pequeno número de pacientes), em uma dose de 125 mg ou 250 mg 3x/dia.^DF1

Uma resposta completa ou parcial foi atingida em 54% dos pacientes; 44% experimentaram uma estabilização da doença e 2%, progressão da doença. Os níveis séricos de fosfatase ácida prostática (PAP, prostatic acid phosfatase) retornaram ao normal na maioria dos pacientes com níveis basais elevados. Na maioria dos pacientes com níveis basais normais, os níveis de PAP permaneceram normais na sua última avaliação.^DF1

As respostas objetivas apresentaram uma correlação com a melhora documentada na qualidade de vida, conforme medido pela melhora dos escores de dor e pelo status de desempenho estabilizado ou melhorado.

O acesso da doença, freqüentemente associado à terapia com o LHRH, não foi observado. Não ocorreram efeitos colaterais potencialmente fatais e a terapia foi bem tolerada. Não ocorreram óbitos por câncer de próstata, durante o período de estudo de dois anos. Com base nesse estudo, Flutamida Comprimidos em associação com um agonista do LHRH é considerado eficaz e seguro no tratamento do câncer de próstata.^DF1

Em um estudo clínico multicêntrico e controlado de grande porte para avaliar a terapia de associação, pacientes com câncer de próstata avançado não-tratados anteriormente foram tratados com leuprolida + Flutamida (n igual a 303) ou com leuprolida + placebo (n igual a 300).^DF1

Três anos e meio após o início do estudo, a sobrevida mediana havia sido atingida. O tempo mediano de sobrevida atual foi de: 35,6 meses para os pacientes tratados com a leuprolida e a Flutamida; versus 28,3 meses para pacientes tratados somente com a leuprolida. Esse incremento de sete meses representa uma melhora de 25% na sobrevida global com a terapia com Flutamida. A análise da sobrevida livre de progressão revelou uma melhora de 2,6 meses nos pacientes que receberam leuprolida mais Flutamida, um incremento de 19% sobre a leuprolida e o placebo.^Craw1

Câncer de Próstata Localmente Avançado

Um estudo clínico prospectivo e multicêntrico fase 3 avaliou a eficácia e a segurança do esquema terapêutico da Flutamida e do acetato de goserrelina administrados antes e durante a radioterapia em pacientes com câncer de próstata volumoso, localmente avançado, de estágio clínico B2 ou C. Os pacientes randomizados para o grupo de tratamento receberam Flutamida numa dose de 750 mg/dia (250 mg 3x/dia) iniciada oito semanas antes do início da radioterapia e mantida durante um total de 16 semanas ou até o último dia da radioterapia, aquele que tivesse ocorrido antes. O tratamento com Flutamida foi mantido durante as interrupções na radioterapia. Esses pacientes também receberam uma injeção de depósito de 3,6 mg de acetato de goserrelina, aplicada por via subcutânea na parede abdominal anterior a cada quatro semanas, durante 16 semanas (total de 4 injeções), começando oito semanas antes do início da radioterapia. Os pacientes no grupo controle foram tratados somente com radiação.^DF1

Os resultados demonstraram que a erradicação do câncer de próstata volumoso de estagio clínico B2 ou C por irradiação é ampliada por cito-redução prévia, obtida com terapia hormonal. A associação de Flutamida e acetato de goserrelina, administrados antes e durante a radioterapia, aumentou a sobrevida livre da doença e o controle loco-regional, sem um aumento clinicamente significativo na toxicidade. Aproximadamente 75% dos pacientes em ambos os grupos estavam vivos quatro anos após a randomização inicial; ocorreu fracasso local em 33% dos controles, mas em apenas 16% dos pacientes tratados (p menor que 0,001). Ao longo de quatro anos, 36% dos controles versus 27% dos pacientes tratados desenvolveram metástase à distância.^DF1

Quando os níveis do antígeno prostático específico (PSA) não foram usados como um critério da presença da doença, a duração da sobrevida livre da doença foi significativamente maior nos pacientes tratados que nos controles (p menor que 0,001). Os pacientes tratados exibiram um tempo mediano estimado de sobrevida livre da doença de 4,4 anos, em comparação com 2,6 anos para os pacientes do grupo controle. Da mesma forma, quando os níveis normais de PSA foram considerados parte dos critérios de sobrevida, os pacientes tratados tiveram um tempo mediano de sobrevida livre da doença significativamente maior que os controles (p menor que 0,001). Os pacientes no grupo tratado apresentaram um período mediano estimado de sobrevida livre da doença de 2,7 anos, enquanto os pacientes do grupo controle atingiram um tempo mediano estimado de sobrevida livre da doença de 1,5 ano. É digno de nota que o aumento no tempo de sobrevida livre da doença observado entre os pacientes tratados foi atingido com 16 semanas de bloqueio androgênico reversível.^DF1

A morbidade por radioterapia não foi aumentada pela associação adicional da Flutamida e do acetato de goserrelina. Rubores e diarréia foram os eventos adversos mais freqüentemente relatados entre os pacientes tratados (46% e 40%, respectivamente). A diarréia também foi relatada em 40% dos pacientes do grupo controle como um efeito tardio da radioterapia.^DF1

Ginecomastia foi relatada em 3% dos pacientes tratados; níveis elevados de SGOT (AST) foram observados em 1% dos pacientes no grupo tratado. Embora mais pacientes tratados que os do grupo controle tenham apresentado níveis anormais de SGOT (AST) e/ou SGPT (ALT), durante o período de acompanhamento, mais pacientes tratados que os do grupo controle também apresentaram valores basais anormais. Durante o período de acompanhamento, os níveis de fosfatase ácida foram maiores nos controles que nos pacientes tratados.

Características Farmacológicas

Flutamida é utilizado no tratamento do câncer de próstata.

A Flutamida é um antiandrogênio acetanilídico não-esteróide de uso oral que demonstra potente ação antiandrogênica mediante inibição da captação e/ou inibição da ligação nuclear do androgênio nos tecidos-alvos em nível celular.

Pacientes que receberam Flutamida (250 mg 3 vezes ao dia), para tratamento de câncer de próstata avançado, tiveram alívio sintomático relatado dentro de 2 a 4 semanas. Redução objetiva tumoral foi relatada dentro de 12 semanas.

Farmacocinética

A Flutamida é bem absorvida em seres humanos, sendo observadas concentrações plasmáticas máximas de 2 a 4 horas, após a administração oral única de 200 mg de Flutamida radiomarcada com trício.^Kat1

A Flutamida é rapidamente metabolizada; uma hora após a administração da dose, somente 2,5% estão sob a forma de Flutamida não metabolizada. O seu maior metabólito é um derivado alfa-hidroxilado, biologicamente ativo.^Kat1

A Flutamida e seus metabólitos são excretados principalmente na urina, tendo somente 4,2% da dose excretada nas fezes após 72 horas. O metabólito encontrado em maior quantidade na urina é o 2-amino-5-nitro-4-(trifluormetil)-fenol.^Kat1

Foram administradas, em voluntários geriátricos normais, doses orais múltiplas de 250 mg de Flutamida, observando-se que, após a quarta dose, os níveis de Flutamida e do seu metabólito ativo aproximaram-se dos níveis plasmáticos considerados estáveis, a meia-vida foi de cerca de 9,6 horas.^DF1

No homem, tanto a Flutamida quanto seu metabólito ativo ligam-se às proteínas plasmáticas em graus que variam de moderado a alto.^DF1

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Eulexin^®.