Fragmin 12500UI/mL, caixa com 10 seringas preenchidas com 0,2mL de solução de uso subcutâneo ou intravenoso

Fragmin não deve ser administrado por via intramuscular.

Técnica de Administração de Injeção Subcutânea (SC)

• 1. Fragmin deve ser administrado por injeção por via subcutânea (SC) profunda, com o paciente na posição sentada ou deitada.
• 2. Pegue a seringa preenchida de uma superfície de trabalho plana (p. ex.: mesa, bancada, etc.). Retire a tampa da agulha puxando firmemente em linha reta (ver ilustração abaixo). Tenha cuidado para não dobrar ou torcer a tampa da agulha durante a sua retirada, evitando danos à agulha. Quando a tampa de borracha da agulha é removida, pode haver uma gota da solução no fim da agulha; isso é normal. Não toque na agulha nem deixe que ela toque em nenhuma superfície. Não toque nem empurre o êmbolo. Isso pode provocar extravasamento do líquido.

• 3. Fragmin deve ser injetado na região abdominal peri-umbilical (em volta do umbigo), na face externa superior da coxa ou no quadrante superior externo da nádega. Deve-se variar diariamente o local da aplicação. Quando se utilizar a região abdominal peri-umbilical ou a face externa superior da coxa, deve-se fazer uma dobra de pele com os dedos indicador e polegar enquanto se aplica a injeção. A agulha deve ser totalmente inserida, num ângulo que varia de 45 a 90°.

Procedimento para o Acionamento do Dispositivo de Proteção para o Descarte da Agulha

O dispositivo de proteção para descarte da agulha é fixado ao rótulo da seringa de Fragmin e se estende paralelamente à seringa até a ponta da tampa plástica da agulha.

O administrador deve puxar o dispositivo de proteção para baixo, separando-o da tampa plástica da agulha, conforme ilustração a seguir:

Em seguida, a tampa plástica da agulha deve ser removida da seringa:

O produto deve ser administrado normalmente:

Após a aplicação e remoção da agulha do paciente, o administrador deve ativar o dispositivo de proteção para descarte de todo o material, posicionando a seringa e a agulha sobre uma superfície estável e firme, e pressionando a seringa contra esta superfície de maneira que a agulha se encaixe no dispositivo de proteção. Um “click” é percebido quando a agulha estiver devidamente encaixada no dispositivo. A agulha deve então ser inclinada até que a seringa exceda um ângulo de 45° em relação à superfície plana, o que a torna inutilizável.

Veja ilustrações a seguir:

Após os passos descritos anteriormente, a agulha e a seringa devem ser devidamente descartadas em local apropriado, conforme instruções abaixo:

Manuseio e Descarte de Materiais Perfuro-Cortantes

No manuseio de seringas e agulhas descartáveis é necessário manter os seguintes cuidados:

• Guardar o material, ainda na embalagem original, conforme cuidados de conservação já estabelecidos na embalagem deste produto;
• Lavar as mãos com água e sabão antes do manuseio;
• Manusear o material em campo limpo;
• Antes de abrir, verificar se a embalagem está íntegra e dentro do prazo de validade e verificar se o material é apropriado ao procedimento, a fim de evitar desperdício;
• Abrir cuidadosamente a embalagem, na direção do êmbolo para a agulha, evitando a contaminação;
• Usar luvas descartáveis para manuseio e aplicação do material.

Esta seringa e agulha devem ser descartadas no coletor de perfuro-cortantes, segundo recomendação das regulamentações vigentes, para evitar o risco de punção acidental do dedo ou da mão. Quando não existir o recipiente apropriado, adaptar latas vazias com tampas, caixas de papelão duplamente reforçadas.

Todo o material a ser descartado deverá ser encaminhado a uma instituição de saúde, de onde será coletado por empresas especializadas que se encarregam da coleta de resíduos biológicos e destruição por incineração.

A seringa preenchida é para administração única. A seringa e a agulha nunca devem ser reutilizadas. Nunca reencapar a agulha com a tampa de borracha.

Compatibilidade com Soluções Intravenosas (IVs)

Fragmin é compatível com solução para infusão de cloreto de sódio isotônica (9mg/mL) ou de glicose isotônica (50mg/mL) em frascos de vidro e recipientes plásticos.

Não foi estudada a compatibilidade entre Fragmin e outros produtos; portanto, este produto não deve ser misturado com outras soluções injetáveis até que estejam disponíveis dados específicos de compatibilidade.

Tratamento de Trombose Venosa Profunda (TVP) e Embolia Pulmonar (EP) Agudas

Administrar Fragmin por via subcutânea (SC) como uma injeção única diariamente ou como duas injeções diariamente. A anticoagulação simultânea com antagonistas de vitamina K orais pode ser iniciada imediatamente. Continuar com o tratamento combinado até que os exames do complexo protrombina tenham atingido níveis terapêuticos (geralmente pelo menos 5 dias). Tratamento ambulatorial é possível utilizando as mesmas doses recomendadas para tratamento em instituição médica.

Administração uma vez ao dia

200 UI/kg de peso corporal total por via subcutânea (SC) uma vez ao dia, até um máximo de 18.000 UI. A monitorização do efeito anticoagulante não é necessária.

Administração duas vezes ao dia

Alternativamente, pode ser administrada uma dose de 100 UI/kg de peso corporal total por via subcutânea (SC) duas vezes ao dia. Se a monitorização for considerada necessária, os níveis sanguíneos de pico recomendados estão entre 0,5 e 1,0 UI anti-Xa/mL.

Prevenção de Coagulação no Sistema Extracorpóreo durante Hemodiálise e Hemofiltração

Administrar Fragmin por via intravenosa (IV), selecionando o regime apropriado a partir das doses descritas abaixo.

Pacientes com insuficiência renal crônica ou pacientes com risco de sangramento

A monitorização frequente dos níveis de anti-Xa não é necessária para a maioria dos pacientes. As doses recomendadas geralmente produzem níveis no sangue de 0,5 a 1,0 UI anti-Xa/mL durante a diálise.

Hemodiálise e hemofiltração até um máximo de 4 horas

Ou injeção em bolus IV de 30 a 40 UI/kg do peso corporal total seguida por infusão IV de 10 a 15 UI/kg/hora, ou injeção única em bolus IV de 5.000 UI.

Hemodiálise e hemofiltração por mais de 4 horas

Administrar injeção em bolus IV de 30 a 40 UI/kg do peso corporal total, seguida por infusão intravenosa (IV) de 10 a 15 UI/kg/hora.

Pacientes com insuficiência renal aguda ou pacientes com alto risco de sangramento

Administrar injeção em bolus IV de 5 a 10 UI/kg de peso corporal total, seguida por infusão intravenosa (IV) de 4 a 5 UI/kg/hora. Realizar monitorização abrangente dos níveis de anti-Xa. Os níveis sanguíneos recomendados estão entre 0,2 e 0,4 UI anti-Xa/mL.

Tromboprofilaxia Associada à Cirurgia

Administrar Fragmin por via subcutânea (SC). A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária. Se realizada, coletar amostras 3 a 4 horas após injeção subcutânea (SC), quando a droga atinge pico no sangue. As doses recomendadas geralmente produzem níveis sanguíneos de pico entre 0,1 UI a 0,4 UI antiXa/mL.

Cirurgia geral com risco de complicações tromboembólicas

2.500 UI por via subcutânea (SC) até 2 horas antes da cirurgia e, nas manhãs após cirurgia, 2.500 UI por via subcutânea (SC) até mobilização do paciente (em geral, 5 a 7 dias ou mais).

Cirurgia geral com fatores de risco adicionais para tromboembolismo (por exemplo, malignidade)

Administrar Fragmin até a mobilização do paciente (em geral, 5 a 7 dias ou mais).

Início no dia anterior à cirurgia:

5.000 UI por via subcutânea (SC) na noite anterior e nas noites posteriores à cirurgia.

Início no dia da cirurgia:

2.500 UI por via subcutânea (SC) até 2 horas antes da cirurgia e 2.500 UI por via subcutânea (SC) após 8 a 12 horas, mas não antes de 4 horas após o fim da cirurgia., nos dias seguintes, 5000 UI por via subcutânea (SC) a cada manhã.

Cirurgia ortopédica (de osso)

Administrar Fragmin por até 5 semanas após a cirurgia, selecionando um dos regimes posológicos listados abaixo:

Início na noite anterior à cirurgia:

5.000 UI por via subcutânea (SC) na noite anterior e nas noites posteriores à cirurgia.

Início no dia da cirurgia:

2.500 UI por via subcutânea (SC) até 2 horas antes da cirurgia e 2500 UI após 8 a 12 horas, mas não antes de 4 horas após o fim da cirurgia, nos dias seguintes, 5.000 UI por via subcutânea (SC) a cada manhã.

Início no pós-operatório:

2.500 UI por via subcutânea (SC) de 4 a 8 horas após a cirurgia, mas não antes de 4 horas após o fim da cirurgia, nos dias seguintes, 5.000 UI por via subcutânea (SC)por dia.

Tromboprofilaxia em Pacientes com Mobilidade Restrita

Administrar 5.000 UI por via subcutânea (SC) de Fragmin uma vez ao dia, geralmente por 12 a 14 dias ou mais em pacientes com mobilidade restrita continuada. A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária.

Doença Arterial Coronariana Instável (Angina Instável e Infarto do Miocárdio sem elevação ST)

Administrar 120 UI/kg de peso corporal total por via subcutânea (SC) de Fragmin a cada 12 horas (dose máxima de 10.000 UI/12 horas), até que o paciente esteja clinicamente estável. Os pacientes também devem receber junto com Fragmin o ácido acetilsalicílico (75 a 325mg/dia), exceto naqueles pacientes que o médico identifique que o uso seja contraindicado. Depois disso, é recomendado tratamento prolongado com dose fixa de Fragmin selecionada de acordo com o sexo e peso do paciente, até que o procedimento de revascularização (cateterismo ou ponte de safena) seja realizado. O período de tratamento total não deve exceder 45 dias:

• Para mulheres com menos de 80kg e homens com menos de 70kg, administrar 5.000 UI por via subcutânea (SC) a cada 12 horas.
•  Para mulheres com pelo menos 80kg e homens com pelo menos 70kg, administrar 7.500 UI por via subcutânea (SC) a cada 12 horas.

A monitorização do efeito anticoagulante geralmente não é necessária, mas, se realizada, níveis sanguíneos de pico recomendados estão entre 0,5 e 1,0 UI anti-Xa/mL.

Tratamento Prolongado de Tromboembolismo Venoso (TEV) Sintomático para Reduzir a Recorrência de TEV em Pacientes com Câncer.

Mês 1

Administrar 200 UI/kg de peso corporal total por via subcutânea (SC) de Fragmin uma vez ao dia pelos primeiros 30 dias de tratamento. A dose diária total não deve exceder 18.000 UI por dia.

Meses 2-6

Fragmin deve ser administrado na dose de aproximadamente 150 UI/kg por via subcutânea (SC) uma vez ao dia, utilizando seringas de dose fixa e a Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Determinação da dose para os meses 2 a 6.

Peso Corporal (kg)	Dose de Fragmin (UI)
≤ 56	7500
57 a 68	10.000
69 a 82	12.500
83 a 98	15.000
≥ 99	18.000

Reduções de dose para trombocitopenia induzida por quimioterapia

No caso de contagens de plaquetas < 50.000/mm³, Fragmin deve ser interrompido até que a contagem de plaquetas seja restabelecida acima de 50.000/mm³.

Para contagens de plaquetas entre 50.000/mm³ e 100.000/mm³, a dose de Fragmin deve ser reduzida conforme Tabela 2. Quando a contagem de plaquetas for restabelecida para ≥ 100.000/mm³, Fragmin deve ser restabelecido na dose total.

Tabela 2: Redução da dose de Fragmin para trombocitopenia de 50.000/mm³ a 100.000/mm³

Insuficiência renal

No caso de insuficiência renal significante, o nível de anti-Xa deve ser monitorado e a dose de Fragmin ajustada para manter nível terapêutico de anti-Xa de 1 UI/mL (intervalo de 0,5 – 1,5 UI/mL), medido 4 a 6 horas após a injeção de Fragmin. Após ajuste, a medição de anti-Xa deve ser repetida após 3 – 4 novas doses. Este ajuste de dose deve ser repetido até que o nível terapêutico de anti-Xa seja alcançado.

Uso em Crianças A segurança e eficácia da Fragmin em crianças não foram estabelecidas. Se for utilizada nesta população, a monitorização com exame de sangue específico (medição dos níveis de pico de anti-Xa) deve ser considerada. Nos recém-nascidos a monitoração cuidadosa dos níveis de anti-Xa é necessária.

Como ocorre com todos os medicamentos anticoagulantes, há risco de hemorragia com o uso da Fragmin. É preciso ter cuidado com o uso de doses elevadas de dalteparina sódica no tratamento de pessoas recém-operadas. Depois de iniciado o tratamento, os pacientes devem ser monitorizados cuidadosamente quanto a complicações hemorrágicas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Fragmin?

Caso você esqueça de aplicar Fragmin no horário estabelecido pelo seu médico, aplique-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e aplique a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não aplique o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Anestesia raquidiana ou epidural

Antes de usar Fragmin é preciso saber que quando é realizada a anestesia neuraxial (epidural/raquidiana) ou punção espinhal, os pacientes anticoagulados (com capacidade de coagulação do sangue diminuída) ou programados para serem anticoagulados para prevenção de complicações tromboembólicas, constituem grupo de risco para desenvolvimento de hematoma epidural ou espinhal (acúmulo de sangue no espaço entre a meninge e a medula espinhal e na medula espinhal), que pode resultar em paralisia permanente ou de longo prazo. O risco destes eventos é aumentado pelo uso de cateteres localizados no espaço epidural para administração de analgésicos ou pelo uso concomitante (ao mesmo tempo) de medicamentos que afetam a hemostasia (coagulação), como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inibidores plaquetários ou outros anticoagulantes. Punções espinhais ou epidurais, repetidas ou traumáticas, também parecem aumentar esse risco. Os pacientes devem ser monitorados frequentemente para sinais e sintomas de dano neurológico. Em caso de comprometimento neurológico, é necessário tratamento urgente (descompressão da medula espinhal).

Risco de hemorragia

Fragmin deve ser utilizado com cautela em pacientes com potencial elevado de risco de hemorragia, como em pacientes com trombocitopenia, disfunções plaquetárias, insuficiência hepática (do fígado) ou renal (dos rins) grave, hipertensão (pressão alta) não controlada, ou retinopatia (doença do fundo do olho) hipertensiva (causada por pressão alta) ou diabética. Altas doses de Fragmin devem ser usadas com cautela em pacientes recémoperados.

Trombocitopenia

É recomendada a contagem de plaquetas antes de iniciar o tratamento com Fragmin, e que esta seja regularmente acompanhada durante o tratamento. Caso a trombocitopenia se desenvolva rapidamente ou a um grau significativo (< 100.000 plaquetas/mcL ou mm³), é recomendado teste in vitro (em laboratório) para anticorpos antiplaquetários na presença de heparinas ou heparinas de baixo peso molecular (HBPMs). Se o resultado do teste for positivo ou inconclusivo, ou se este teste não for realizado, o tratamento com Fragmin deve ser interrompido.

Níveis de monitorização de anti-Xa (substância com o efeito anticoagulante)

Geralmente, não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante de Fragmin, mas deve ser considerada em populações específicas de pacientes, como crianças, pacientes com insuficiência renal, pacientes muito magros ou com obesidade mórbida, gestantes ou pacientes sob risco aumentado de sangramento ou recorrência de trombose.

Hipercalemia (concentração de potássio no sangue aumentada)

A heparina e a heparina de baixo peso molecular (HBPM) podem suprimir a secreção do hormônio aldosterona liberado pela glândula adrenal levando à hipercalemia (quantidade de potássio no sangue aumentada), particularmente em pacientes com diabetes mellitus, insuficiência renal (perda da função dos rins.) crônica, acidose metabólica pré-existente (distúrbio do pH do sangue), concentração de potássio no sangue aumentada ou sob tratamento com medicamentos poupadores de potássio. Deve-se medir a concentração de potássio no sangue em pacientes de risco.

Intercambialidade (troca) com outros anticoagulantes

Fragmin não pode ser substituído e nem substituir a heparina não fracionada, outras heparinas de baixo peso molecular (HBPMs), ou polissacarídeos sintéticos (tipos de anticoagulantes). Cada um desses medicamentos é único e tem suas próprias instruções de uso.

As heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) têm características e posologias diferentes. As instruções de uso para cada produto específico devem ser seguidas rigorosamente.

Se, apesar da profilaxia (prevenção) com Fragmin, ocorrer um evento tromboembólico, deve-se descontinuar a profilaxia e instituir terapia adequada.

O médico deve considerar o benefício potencial versus o risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados.

Pode ocorrer trombocitopenia induzida pela heparina durante a administração de Fragmin. A trombocitopenia de qualquer grau deve ser monitorada pelo médico.

Aproximadamente 3% dos pacientes recebendo tratamento profilático relataram efeitos colaterais.

As reações adversas relatadas, que podem estar associadas à Fragmin, estão listadas na tabela abaixo por frequência:

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) leve (tipo I) normalmente reversível durante tratamento, hemorragia (perda excessiva de sangue), elevação transitória de transaminases (enzimas do fígado), hematoma subcutâneo (sangue retirdo abaixo da pele) no local da injeção e dor no local da injeção.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Hipersensibilidade (reações alérgicas).

Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):

Necrose (morte das células) de pele e alopecia (queda de cabelos) temporária.

Reações com frequência não conhecida (impossível estabelecer a partir dos dados disponíveis):

Trombocitopenia imunologicamente mediada induzida por heparina (tipo II com ou sem complicações trombóticas associadas); reações anafiláticas (reações alérgicas graves); sangramentos intracranianos (sangramento dentro do crânio), alguns fatais; sangramentos retroperitoneais (na parte posterior do abdômen), alguns fatais; rash (vermelhidão na pele) e hematoma espinhal ou epidural (acúmulo de sangue no espaço entre a meninge e a medula espinhal e na medula espinhal).

População pediátrica

É esperado que a frequência, o tipo e a gravidade das reações alérgicas em crianças sejam os mesmos que em adultos. A segurança da administração prolongada da dalteparina ainda não foi estabelecida.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica e nova via de administração no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Osteoporose

Tratamento de longo prazo com heparina tem sido associado ao risco de desenvolvimento de osteoporose. Embora isto não tenha sido observado com Fragmin, o risco de desenvolver osteoporose não pode ser descartado.

Uso em crianças

As informações sobre a eficácia e a segurança do uso de Fragmin em pacientes pediátricos são limitadas. Se Fragmin for utilizado nesses pacientes, os níveis de anti-Xa devem ser monitorados.

Uso em idosos

Pacientes idosos (especialmente pacientes com 80 anos de idade ou mais) podem apresentar risco aumentado de complicações de sangramento dentro dos intervalos da dose terapêutica. É aconselhável cuidadoso monitoramento clínico.

Uso durante a gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estudos indicam que não há malformação ou toxicidade para o feto e que Fragmin pode ser usado durante a gravidez se for clinicamente necessário, sempre indicado pelo médico.

Uso durante a lactação (amamentação)

Estão disponíveis dados limitados sobre excreção (eliminação) de Fragmin no leite humano. Pequenas quantidades já foram detectadas, mas as implicações clínicas no lactente, se houver, são desconhecidas.

Informe ao seu médico se estiver amamentando.

Fertilidade

Com base nos dados clínicos atuais, não há evidência de que Fragmin afete a fertilidade.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

O efeito de Fragmin na capacidade de dirigir e operar máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Cada mL de Fragmin solução injetável 2.500 UI contém:

12.500 UI (anti-Xa) de dalteparina sódica.

Excipientes utilizados no Fragmin solução injetável 2.500 UI: cloreto de sódio, ácido clorídrico⁽¹⁾, hidróxido de sódio⁽¹⁾ e água para injetáveis.

⁽¹⁾para ajuste de pH.

Cada mL de Fragmin solução injetável 5.000 UI contém:

25.000 UI (antiXa) de dalteparina sódica.

Excipientes utilizados no Fragmin solução injetável 5.000 UI​: ácido clorídrico⁽¹⁾, hidróxido de sódio⁽¹⁾ e água para injetáveis.

⁽¹⁾ para ajuste de pH.

A potência é descrita em unidades internacionais de anti-Xa (UI) segundo o 1º Padrão Internacional da heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM).

Caso alguém use uma dose excessiva de Fragmin, o efeito anticoagulante (que inibe a coagulação) induzido por ele pode ser inibido pela protamina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A administração concomitante de medicamentos que agem na hemostasia, como agentes trombolíticos, outros anticoagulantes, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), inibidores plaquetários, ou dextrana, pode potencializar o efeito anticoagulante de dalteparina.

Uma vez que doses de AINEs e do analgésico/anti-inflamatório ácido acetilsalicílico reduzem a produção de prostaglandinas vasodilatadoras e, consequentemente, o fluxo sanguíneo e excreção renal, deve-se ter cautela especial ao administrar dalteparina concomitantemente com AINEs ou com altas doses de ácido acetilsalicílico em pacientes com insuficiência renal.

Interações com Testes Laboratoriais

Durante o tratamento com dalteparina, é recomendado acompanhamento periódico de hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas, exames biológicos químicos e exame de sangue oculto nas fezes. Quando utilizado em doses recomendada para profilaxia, testes de rotina de coagulação tais como teste de tempo de protombina (PT) e tempo parcial ativo de tromboplastina (APTT), possuem suas medidas relativamente insensíveis à atividade da dalteparina, portanto não é adequado monitorar o efeito anticoagulante de dalteparina. O anti-Fator Xa pode ser usado para monitorar o efeito anticoagulante de dalteparina, tais como em pacientes com disfunção renal grave ou parâmetros anormais de coagulação ou sangramento durante a terapia com dalteparina.

Resultados de Eficácia

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Profilaxia de Trombose Venosa Profunda (TVP) em Pacientes Após Cirurgia de Substituição do Quadril

Em um estudo aberto, randomizado, Dalteparina Sódica 5000 UI administrado uma vez ao dia por via subcutânea (SC) foi comparado com varfarina sódica administrada por via oral em pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril. O tratamento com Dalteparina Sódica foi iniciado com uma dose de 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da cirurgia, seguido por uma dose de 2500 UI SC na noite após a cirurgia. Depois foi iniciada uma posologia de Dalteparina Sódica 5000 UI SC uma vez ao dia no primeiro pós-operatório. A primeira dose de varfarina sódica foi administrada na noite anterior à cirurgia e, então, continuada diariamente numa dose ajustada para a relação normalizada internacional (INR) 2 a 3.

O tratamento em ambos os grupos foi continuado por 5 a 9 dias pós-operatórios. Da população total incluída no estudo de 580 pacientes, 553 foram tratados e 550 foram submetidos à cirurgia. Daqueles submetidos à cirurgia, 271 receberam Dalteparina Sódica e 279 receberam varfarina sódica. A média da idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 20 e 92 anos) e a maioria dos pacientes era branca (91,1%) e do sexo feminino (52,9%). A incidência de TVP em qualquer veia, determinada por venografia avaliável, foi significativamente menor para o grupo tratado com Dalteparina Sódica comparado com pacientes tratados com varfarina sódica (veja Tabela 1).

Tabela 1: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia de substituição do quadril

-	Posologia
Indicação	Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia1 SC n(%)	Varfarina sódica uma vez ao dia2 oral n(%)
Todos pacientes de cirurgia de substituição do quadril tratados	271	279
Falhas de tratamento em pacientes avaliáveis TVP total	28/192 (14,6)3	49/190 (25,8)
TVP proximal	10/192 (5,2)4	16/190 (8,4)
Embolia pulmonar (EP)	2/271 (0,7)	2/279 (0,7)

¹A dose diária no dia da cirurgia foi dividida: 2500 UI foram administradas duas horas antes da cirurgia e, novamente, na noite da cirurgia.
²A dose de varfarina sódica foi ajustada para manter um índice de tempo de protrombina de 1,4 a 1,5, correspondendo a uma INR de aproximadamente 2,5.
³Valor de p = 0,006. 4 Valor de p = 0,185.

Em um segundo estudo de centro único, duplo-cego, de pacientes submetidos à cirurgia de substituição do quadril, Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia SC, iniciando na noite anterior à cirurgia, foi comparado com heparina 5000 U SC três vezes ao dia, iniciando na manhã da cirurgia. O tratamento em ambos os grupos foi continuado por até 9 dias pós-operatórios.

Da população total do estudo, dos 140 pacientes, 139 foram tratados e 136 foram submetidos à cirurgia. Daqueles submetidos à cirurgia, 67 receberam Dalteparina Sódica e 69 receberam heparina. A média da idade da população de estudo foi de 69 anos (variando de 42 a 87 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (58,8%). Na análise de intenção de tratamento, a incidência de TVP proximal foi significativamente menor para pacientes tratados com Dalteparina Sódica comparado com pacientes tratados com heparina (6/67 vs. 18/69; p = 0,012). Além disso, a incidência de EP detectada por mapeamento pulmonar também foi significativamente menor no grupo tratado com Dalteparina Sódica (9/67 vs. 19/69; p = 0,032).

Um terceiro estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, avaliou uma posologia pós-operatória de Dalteparina Sódica para profilaxia de trombose após cirurgia de substituição total do quadril. Os pacientes receberam Dalteparina Sódica ou varfarina sódica e foram randomizados em um de três grupos de tratamento. Um grupo de pacientes recebeu a primeira dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC dentro de 2 horas antes da cirurgia, seguida por outra dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,3 horas) após a cirurgia. Outro grupo recebeu a primeira dose de Dalteparina Sódica 2500 UI SC pelo menos 4 horas (6,6 ± 2,4 horas) após a cirurgia. Depois ambos os grupos iniciaram uma posologia de Dalteparina Sódica 5000 UI SC uma vez ao dia no dia 1 pós-operatório. O terceiro grupo de pacientes recebeu varfarina sódica na noite do dia da cirurgia e, então, continuou diariamente numa dose ajustada para INR 2 a 3. O tratamento de todos os grupos foi continuado por 4 a 8 dias pós-operatórios e após este tempo todos os pacientes foram submetidos à venografia bilateral.

Na população total do estudo, dos 1501 pacientes, 1472 pacientes foram tratados; 496 receberam Dalteparina Sódica (primeira dose antes da cirurgia), 487 receberam Dalteparina Sódica (primeira dose após a cirurgia) e 489 receberam varfarina sódica. A média de idade da população de estudo foi de 63 anos (variando entre 18 e 91 anos) e a maioria dos pacientes era branca (94,4%) e do sexo feminino (51,8/%).

A administração da primeira dose de Dalteparina Sódica após a cirurgia foi tão efetiva em reduzir a incidência de eventos tromboembólicos quanto a primeira dose de Dalteparina Sódica antes da cirurgia (44/336 vs. 37/337; p = 0,448). Ambas as posologias de Dalteparina Sódica foram mais efetivas do que varfarina sódica na redução da incidência de eventos tromboembólicos após cirurgia de substituição do quadril.

Profilaxia de TVP Após Cirurgia Abdominal em Pacientes com Risco de Complicações Tromboembólicas

Pacientes de cirurgia abdominal em risco incluem aqueles com mais de 40 anos de idade, obesos, submetidos a cirurgia sob anestesia geral de mais de 30 minutos de duração ou que possuem fatores de risco adicionais, como malignidades ou uma história de TVP ou EP.

Dalteparina Sódica administrado uma vez ao dia SC, iniciando antes da cirurgia e continuando por 5 a 10 dias após a cirurgia, reduziu o risco de TVP em pacientes com risco para complicações tromboembólicas em dois ensaios clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados, realizados em pacientes submetidos a cirurgias abdominais maiores. No primeiro estudo, um total de 204 pacientes foi incluído e tratado; 102 receberam Dalteparina Sódica e 102 receberam placebo. A média da idade da população de estudo foi de 64 anos (variando entre 40 a 98 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (54,9%). No segundo estudo, um total de 391 pacientes foi incluído e tratado; 195 receberam Dalteparina Sódica e 196 receberam heparina. A média da idade da população de estudo foi 59 anos (variando entre 30 e 88 anos) e a maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,9%). Como resumido nas tabelas a seguir, Dalteparina Sódica 2500 UI foi superior ao placebo e semelhante à heparina na redução do risco de TVP (veja Tabelas 2 e 3).

Tabela 2: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

-	Posologia
Indicação	Dalteparina Sódica 2500 UI uma vez ao dia SC n(%)	Placebo Uma vez ao dia SC n(%)
Todos pacientes de cirurgia abdominal tratados	102	102
Falhas de tratamento em pacientes avaliáveis
Total de eventos tromboembólicos	4/91 (4,4)1	16/91 (17,6)
TVP proximal	0	5/91 (5,5)
TVP distal	4/91 (4,4)	11/91 (12,1)
EP	0	2/91 (2,2)2

¹Valor de p = 0,008.
²Ambos pacientes também tiveram TVP, 1 proximal e 1 distal.

Tabela 3: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

-	Posologia
Indicação	Dalteparina Sódica 2500 UI uma vez ao dia SC n(%)	Heparina 5000 U duas vezes ao dia SC n(%)
Todos pacientes de cirurgia abdominal tratados	195	196
Falhas de tratamento em pacientes avaliáveis Total de eventos tromboembólicos	7/178 (3,9)1	7/174 (4,0)
TVP proximal	3/178 (1,7)	5/91 (5,5)
TVP distal	3/178 (1,7)	3/174 (1,7)
EP	1/178 (0,6)	0

¹Valor de p = 0,74.

Em um terceiro estudo duplo-cego, randomizado, realizado em pacientes submetidos a cirurgia abdominal com malignidade, Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia foi comparado com dalteparina 2500 UI uma vez ao dia. O tratamento foi continuado por 6 a 8 dias. Um total de 1375 pacientes foi incluído e tratado; 679 receberam dalteparina 5000 UI e 696 receberam 2500 UI. A média da idade dos grupos combinados foi de 71 anos (variando entre 40 e 95 anos). A maioria dos pacientes era do sexo feminino (51,0%). O estudo mostrou que Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia foi mais eficaz que Dalteparina Sódica 2500 UI uma vez ao dia na redução do risco de TVP em pacientes submetidos a cirurgia abdominal com (veja Tabela 4).

Tabela 4: Eficácia de Dalteparina Sódica na profilaxia de TVP após cirurgia abdominal

-	Posologia
Indicação	Dalteparina Sódica 2500 UI uma vez ao dia SC n(%)	Dalteparina Sódica 5000 UI uma vez ao dia SC n(%)
Todos pacientes de cirurgia abdominal tratados1	696	679
Falhas de tratamento em pacientes avaliáveis Total de eventos tromboembólicos	99/656 (15,1)2	60/645 (9,3)
TVP proximal	18/657 (2,7)	14/646 (2,2)
TVP distal	80/657 (12,2)	41/646 (6,3)
EP	1/178 (0,6)	0
Fatal	1/674 (0,1)	1/669 (0,1)
Não fatal	2	4

¹Cirurgia abdominal maior com malignidade.
²Valor de p = 0,001.

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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Dalteparina Sódica contém Dalteparina Sódica, uma heparina de baixo peso molecular (HBPM), com propriedades antitrombóticas, que possui peso molecular médio de 5000.

O efeito antitrombótico da dalteparina é devido a sua capacidade de potencializar a inibição do Fator Xa e da trombina. De modo geral, a dalteparina possui uma capacidade relativamente maior de potencializar a inibição do Fator Xa do que de prolongar o tempo de formação de coágulos no plasma (TTPA – tempo de tromboplastina parcial ativada). A dalteparina possui um efeito relativamente menor na função e adesão plaquetária do que a heparina e, desse modo, exerce um efeito pequeno na hemostasia primária.

Em um grande estudo internacional, multicêntrico, randomizado e controlado, denominado PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial), o efeito tromboprofilático da dalteparina 5000 UI uma vez ao dia foi comparado com a heparina não fracionada (UFH) 5000 UI duas vezes ao dia em 3.746 pacientes médicos criticamente doentes (76%) e cirúrgicos que foram internados em unidade de terapia intensiva (UTI) por pelo menos três dias. O objetivo primário era avaliar a ocorrência de TVP proximal nos membros inferiores, conforme determinado por ultrassonografia.

Aproximadamente 90% dos pacientes necessitaram de ventilação mecânica. O tratamento com o medicamento do estudo foi permitido durante toda a estada na UTI até o máximo de 90 dias. A duração mediana do tratamento com o medicamento do estudo em ambos os grupos foi de 7 dias (faixa interquartil 4 - 12). Foi feito o julgamento e atribuição dos eventos trombóticos e hemorrágicos sem os avaliadores saberem a qual grupo o paciente pertencia.

Não houve diferença significativa na ocorrência de TVP proximal em membros inferiores entre os dois grupos (5,1% no grupo de dalteparina e 5,8% no grupo de heparina não fracionada, razão de risco 0,92; IC 95%; 0,68 - 1,23; P = 0,57).

Uma redução significativa no risco de EP, um no desfecho secundário do estudo, foi observada no grupo que recebeu dalteparina (diferença absoluta de 1,0%, IC 95%; 0,30 - 0,88; P = 0,01).

Não houve diferenças significativas entre os dois grupos nas incidências de hemorragia maior (razão de risco 1,0; IC 95%; 0,75 - 1,34; P = 0,98) ou óbito no hospital (razão de risco 0,92; IC 95%; 0,80 - 1,05; P = 0,21).

População pediátrica

As informações de segurança e eficácia são limitadas quanto ao uso de dalteparina em pacientes pediátricos. Se a dalteparina for usada nesses pacientes, os níveis de anti-Xa deverão ser monitorados.

O maior estudo prospectivo de dalteparina nesta população investigou a eficácia, segurança e relação da dose com a atividade anti-Xa no plasma em 48 pacientes pediátricos, tanto na profilaxia quanto no tratamento de trombose venosa e arterial.

Tabela 5: Demografia e desenho do estudo clínico, Nohe et al (1999)

Desenho do estudo	Pacientes	Diagnóstico	Indicação, dose de dalteparina sódica, alvo anti-Xa, duração
Estudo monocêntrico, aberto; (n = 48)	Idade: 31 semanas prétermo a 18 anos	Trombose arterial ou venosa: DPVO; HPP	Profilaxia: (n = 10) 95 ± 52 anti-Xa UI/kg SC diariamente; 0,2 - 0,4 UI/ml 3-6 meses	Tratamento primário: (n = 25) 129 ± 43 antiXa UI/kg SC diariamente; 0,4 - 1,0 UI/ml 3-6 meses	Tratamento secundário: (n = 13) 129 ± 43 antiXa UI/kg SC diariamente; 0,4 - 1,0 UI/ml 3-6 meses
	Sexo: 32 masculino, 16 feminino
DPVO = Doença pulmonar veno-oclusiva
HPP = hipertensão pulmonar primária
SC = subcutâneo

Neste estudo, não ocorreram eventos tromboembólicos nos dez pacientes que receberam dalteparina como tromboprofilaxia. Nos 23 pacientes que receberam dalteparina como tratamento antitrombótico primário para trombose arterial ou venosa, ocorreu recanalização completa em 7/23 (30%), recanalização parcial em 7/23 (30%) e nenhuma recanalização em 9/23 (40%). Nos oito pacientes que receberam dalteparina para tratamento antitrombótico secundário após trombólise bem-sucedida, a recanalização foi mantida ou melhorada.

Não foi observada recanalização nos cinco pacientes que receberam dalteparina como tratamento secundário após falha da trombólise. Ocorrências de sangramento pouco intenso, relatadas em 2/48 crianças (4%), foram resolvidas após redução da dose. As contagens de plaquetas em pacientes variaram de 37.000/μL a 574.000/μL. Os autores atribuíram as contagens plaquetas abaixo do normal (150.000/μL) ao tratamento imunossupressor. Não se observou em nenhum paciente uma redução do número de plaquetas ≥ 50% em relação ao valor inicial, um sinal de trombocitopenia induzida por heparina Tipo 2 (TIH 2). Tanto para o grupo de profilaxia quanto para o grupo de tratamento, as doses de dalteparina (anti-Xa UI/kg) necessárias para a obtenção das atividades anti-Xa alvo (UI/ml) foram inversamente relacionadas à idade (r2 = 0,64; P = 0,017; r2 = 0,13; P = 0,013).

A previsibilidade do efeito anticoagulante com doses ajustadas ao peso parece ser menor em crianças em comparação a adultos, presumivelmente devido à alteração na ligação plasmática.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética e Metabolismo 

Absorção

A biodisponibilidade absoluta, medida através da atividade do anti-Fator Xa, em voluntários sadios foi de 87 ± 6%. O aumento da dose de 2.500 UI para 10.000 UI resultou em um aumento global na AUC do anti-Fator Xa, que foi proporcionalmente maior em cerca de um terço (1/3) dos voluntários.

Distribuição

O volume de distribuição para a atividade do anti-Fator Xa da dalteparina foi de 40 mL/kg a 60 mL/kg.

Metabolismo

Após doses IV de 40 UI/kg e 60 UI/kg, as meias-vidas terminais médias foram de 2,1 ± 0,3 h e 2,3 ± 0,4 h, respectivamente. As meias-vidas terminais aparentes mais longas (3 - 5 horas) foram observadas após doses SC, possivelmente devido à demora na absorção.

Excreção

A dalteparina é excretada principalmente pelos rins; no entanto, a atividade biológica dos fragmentos eliminados por via renal não está bem caracterizada. Menos de 5% da atividade de anti-Xa é detectável na urina. Os clearances plasmáticos médios da atividade do anti-Fator Xa da dalteparina em voluntários normais após doses únicas em bolus IV de 30 UI/kg de anti-Fator Xa e 120 UI/kg de anti-Fator Xa foram de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 mL/h/kg, respectivamente. As meias-vidas médias de disposição correspondentes são de 1,47 ± 0,3 h e 2,5 ± 0,3 h, respectivamente.

Populações Especiais

Hemodiálise

Em pacientes com insuficiência renal crônica com necessidade de hemodiálise, a meia-vida terminal média da atividade do anti-Fator Xa após uma dose única IV de 5000 UI de dalteparina foi de 5,7 ± 2,0 horas, isto é, consideravelmente maior do que os valores observados em voluntários saudáveis; portanto, pode-se esperar um acúmulo maior nestes pacientes.

População pediátrica

Bebês com aproximadamente 2 a 3 meses de idade ou com menos de 5 kg têm necessidades mais altas de heparina de baixo peso molecular (HBPM) por kg provavelmente devido ao seu maior volume de distribuição. Outras explicações para a necessidade mais alta de LMVH por peso corporal em crianças pequenas incluem farmacocinética alterada da heparina e/ou uma expressão menor da atividade anticoagulante da heparina em crianças devido a concentrações plasmáticas menores de antitrombina.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo na fertilidade

Independente do método de administração, da dose ou do período de tratamento, não foi observada qualquer organotoxicidade. Nenhum efeito mutagênico foi observado. Não foram observados efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogênicos e nenhum efeito sobre a fertilidade, a copulação ou o desenvolvimento peri e pós-natal quando a dalteparina foi testada em animais.

Fragmin deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC) e protegido da luz.

Após o preparo da solução para infusão intravenosa (IV), esta deve ser utilizada em no máximo 12 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto:

Fragmin é uma solução clara, incolor ou parda.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob prescrição médica.

MS - 1.0216.0234
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