Xarelto

Comprimido 10mg

Uso oral.

Sempre use Xarelto^® (rivaroxabana) exatamente como informado por seu médico. Ingerir o comprimido preferencialmente com água. O comprimido pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Se você apresentar dificuldades para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar Xarelto^® (rivaroxabana). O comprimido de Xarelto^® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.

Se necessário, seu médico poderá administrar Xarelto^® (rivaroxabana) por uma sonda gástrica.

Comprimido 15mg e 20mg

Uso oral.

Sempre use Xarelto^® (rivaroxabana) exatamente como informado por seu médico. Xarelto^® (rivaroxabana) 15 mg e Xarelto^® (rivaroxabana) 20 mg devem ser tomados junto com alimentos.

Xarelto^® (rivaroxabana) 10 mg pode ser tomado com ou sem alimento.

Os comprimidos de Xarelto^® (rivaroxabana) devem ser ingeridos preferencialmente com água.

Se você apresentar dificuldade para engolir o comprimido inteiro, converse com seu médico sobre outras formas de tomar Xarelto^® (rivaroxabana). O comprimido de Xarelto^® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização.

Uma vez que você tenha ingerido a mistura do comprimido, você deve se alimentar logo em seguida.

Se necessário, seu médico poderá administrar o comprimido triturado de Xarelto^® (rivaroxabana) por uma sonda gástrica.

Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto.

Tome os comprimidos mais ou menos na mesma hora do dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar.

Seu médico irá decidir por quanto tempo você irá continuar o tratamento.

Posologia do Xarelto

---

Tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coágulos

A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP (trombose venosa profunda) e embolia pulmonar (EP) agudas é de 15 mg de Xarelto^® (rivaroxabana) duas vezes ao dia para as três primeiras semanas, seguida por 20 mg uma vez ao dia para a continuação do tratamento e para a prevenção da TVP e da EP recorrentes.

Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento, o seu médico pode decidir continuar o tratamento com um comprimido de 10 mg uma vez ao dia ou um comprimido de 20 mg uma vez ao dia com base em uma avaliação de risco individual de TVP ou EP recorrente em relação ao risco de sangramento.

-	Esquema de dose	Dose diária total
Dia 1 - 21	15 mg duas vezes ao dia	30 mg
Dia 22 em diante	20 mg uma vez ao dia	20 mg
Após a conclusão de pelo menos 6 meses de tratamento para TVP ou EP	10 mg uma vez ao dia ou 20 mg uma vez ao dia, com base na avaliação risco benefício do médico	10 mg ou 20 mg

Duração do tratamento

Para o tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), seu médico irá realizar uma cuidadosa avaliação risco-benefício. A terapia de curta duração (3 meses) deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada pelos principais fatores de risco temporários (por exemplo, cirurgia importante recente ou trauma).

A terapia de longa duração deve ser considerada em pacientes com TVP ou EP provocada por fatores de risco permanentes, TVP ou EP não provocada, ou história de TVP ou EP recorrente.

Populações especiais de pacientes

Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos):

Xarelto^® (rivaroxabana) não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos. Não existe informação suficiente sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes.

Pacientes idosos:

Não é necessário ajuste de dose de Xarelto^® (rivaroxabana) com base na idade.

Pacientes com insuficiência hepática:

Comprimido 10mg

Xarelto^® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação, que levam a um aumento de risco de sangramento.

Não é necessário ajuste de dose de Xarelto^® (rivaroxabana) em pacientes com outras doenças hepáticas.

Comprimido 15mg e 20mg

Xarelto^® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.

Pacientes com insuficiência renal:

Comprimido 10mg

• Para a prevenção de formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.
• Para o tratamento de coágulo nas veias das pernas (trombose venosa profunda) e embolia pulonar (EP), e para prevenção do reaparecimento destes coägulos não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Após esse período, é recomendada uma dose de 15 mg uma vez ao dia. Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.

Xarelto^® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave.

O uso de Xarelto^® (rivaroxabana) não é recomendado para pacientes com ClCr < 15 mL/min.

Comprimido 15mg e 20mg

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve.

O tratamento para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave deve ser 15 mg duas vezes ao dia durante as três primeiras semanas. Após esse período, é recomendada uma dose de 15 mg uma vez ao dia.

Quando a dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, não é necessário ajuste de dose.

Xarelto^® (rivaroxabana) deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave.

O uso de Xarelto^® (rivaroxabana) não é recomendado para pacientes com ClCr < 15 mL/min.

Peso corporal, grupos étnicos e gênero:

Não é necessário ajustar a dose de Xarelto^® (rivaroxabana) com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Exclusivo Comprimido 10mg

Prevenção de formação de coágulos de sangue nas suas veias após cirurgia de substituição da articulação em seus joelhos ou quadril

A dose usual é um comprimido (10 mg) uma vez ao dia.

Tome o primeiro comprimido 6 a 10 horas após a cirurgia. Então tome um comprimido por dia até que seu médico lhe oriente a parar.

Procure ingerir o comprimido mais ou menos no mesmo horário a cada dia. Isso irá ajudá-lo a se lembrar de tomar o medicamento corretamente.

Se você passou por uma cirurgia de grande porte do quadril, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 5 semanas.

Se você passou por uma cirurgia de grande porte do joelho, você normalmente deverá tomar os comprimidos por 2 semanas.

Converse com seu médico caso você tenha alguma dúvida sobre o uso do produto.

Exclusivo Comprimido 15mg e 20mg

Prevenção de coágulo no cérebro (derrame) e outros vasos sanguíneos do corpo

A dose usual é de um comprimido de 20 mg uma vez ao dia.

Se seus rins não estão funcionando normalmente, a dose pode ser reduzida para um comprimido de 15 mg uma vez ao dia.

A dose máxima recomendada diariamente é 20 mg.

Duração do tratamento:

A terapia deve ser continuada enquanto os fatores de risco para derrame (AVC) e embolia sistêmica persistirem. Seu médico irá lhe orientar.

Populações especiais de pacientes:

Crianças e adolescentes:

Não existe informação sobre o uso deste medicamento em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Pacientes idosos:

Não é necessário ajuste de dose de Xarelto^® (rivaroxabana) em idosos.

Pacientes com insuficiência hepática:

Xarelto^® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática com problemas de coagulação e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.

Pacientes com insuficiência renal:

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve. Para pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, a dose recomendada é de 15 mg uma vez ao dia.

Xarelto^® (rivaroxabana) deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência renal grave.

O uso de Xarelto^® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes com ClCr <15 mL/min.

Diferenças étnicas, peso corporal e sexo:

Não é necessário ajuste de dose de Xarelto^® (rivaroxabana) com base no peso corporal, grupo étnico ou sexo do paciente.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Xarelto?

---

Se você esquecer de tomar um comprimido de Xarelto^® (rivaroxabana), deverá tomá-lo assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes.

Não dobre a dose para compensar um comprimido esquecido.

Não descontinue o uso de Xarelto^® (rivaroxabana) sem conversar antes com seu médico, pois Xarelto^® (rivaroxabana) previne o aparecimento de complicações ao seu estado de saúde que podem ser muito graves.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Deve-se ter cuidado especial na administração de Xarelto^® (rivaroxabana):

• Se você tem doença renal grave ou moderada;
• Se você tem risco aumentado de sangramento, tais como:
  • Distúrbios hemorrágicos;
  • Pressão arterial muito alta, não controlada por tratamento médico;
  • Úlcera ativa ou recente no estômago ou no intestino;
  • Problemas nos vasos sanguíneos da parte de trás de seus olhos (retinopatia);
  • Sangramento recente em seu cérebro (hemorragia intracraniana ou intracerebral);
  • Problemas nos vasos sanguíneos do cérebro ou da medula espinhal;
  • Operação recente em seu cérebro, medula espinhal ou olhos;
  • Bronquiectasia (doença pulmonar onde os brônquios estão dilatados e com pus) ou histórico de sangramento nos pulmões.
• Se você tem prótese de válvula cardíaca;
• Se o médico falar que você tem uma forma grave de síndrome antifosfolípide, uma doença que pode causar coágulos sanguíneos.

Se alguma das condições acima se aplicar a você, converse com seu médico antes de usar Xarelto^® (rivaroxabana). Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

Xarelto^® (rivaroxabana) não é recomendado caso seu médico determine que a sua pressão arterial esteja instável ou outro tratamento ou procedimento cirúrgico para remover coágulo sanguíneo do seu pulmão esteja planejado.

Como este medicamento contém lactose, informe ao seu médico se você tem problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose).

Gravidez e lactação

Se você está grávida ou amamentando, não use Xarelto^® (rivaroxabana). Caso exista uma possibilidade de você ficar grávida, use um método contraceptivo eficaz enquanto estiver usando Xarelto^® (rivaroxabana). Se você engravidar enquanto estiver usando Xarelto^® (rivaroxabana), fale imediatamente com seu médico. Ele irá decidir como você deverá ser tratada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Xarelto^® (rivaroxabana) pode causar desmaios (reação adversa incomum) ou tontura (reação adversa comum). Você não deve dirigir ou operar máquinas se apresentar esses sintomas.

Exclusivo Comprimido 10mg

Se você precisar de alguma operação é muito importante usar Xarelto^® (rivaroxabana) antes e após a operação, exatamente nos horários informados por seu médico.

Se sua operação envolver um cateter ou uma injeção na sua medula espinhal (por exemplo, para anestesia epidural ou espinhal ou para redução da dor):

• É muito importante usar Xarelto^® (rivaroxabana) antes e após a inserção ou remoção do cateter, exatamente nos horários informados por seu médico;
• Fale imediatamente para seu médico se você sentir formigamento ou fraqueza nas suas pernas ou problemas com seu intestino ou bexiga após o final da anestesia, pois medidas urgentes podem ser necessárias.

Exclusivo Comprimido 15mg e 20mg

Caso seu médico determine que você apresenta risco aumentado de desenvolver úlcera no estômago ou intestino, ele pode decidir fazer um tratamento profilático.

Seu médico irá orientá-lo quanto ao uso de Xarelto^® (rivaroxabana) caso um procedimento ou uma intervenção cirúrgica urgentes sejam necessários. Nestas situações poderá ser necessário interromper o medicamento antes da intervenção e reiniciar seu uso assim que possível.

Seu médico irá orientá-lo quanto ao uso de Xarelto^® (rivaroxabana) caso um procedimento cirúrgico envolvendo um cateter ou injeção em sua coluna vertebral seja necessário (por exemplo, para anestesia epidural ou espinhal ou para redução da dor). Informe ao seu médico se você sentir dormência ou fraqueza nas pernas ou problemas com seu intestino ou bexiga após o final da anestesia, pois medidas urgentes podem ser necessárias.

Xarelto^® (rivaroxabana) não foi estudado em pacientes com próteses de válvula cardíaca.

Como todos os medicamentos, Xarelto^® (rivaroxabana) pode ocasionar reações desagradáveis, embora nem todas as pessoas apresentem estas reações.

Assim como outros medicamentos com ação semelhante (agentes antitrombóticos), Xarelto^® (rivaroxabana) pode causar sangramentos, que podem ser potencialmente fatais. O sangramento excessivo pode levar a uma anemia e a uma queda brusca da pressão arterial (choque). Em alguns casos esses sangramentos podem não ser perceptíveis. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia.

Fale com seu médico imediatamente, se você sentir ou observar qualquer uma das reações adversas a seguir.

Possíveis reações adversas que podem ser um sinal de sangramento:

• Sangramento prolongado ou volumoso;
• Fraqueza anormal, fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço sem explicação, dificuldade de respiração, choque inexplicável e dor no peito (angina pectoris);
• Pressão aumentada nos músculos das pernas ou braços após sangramento, que causa, dor, inchaço, sensação alterada, formigamento ou paralisia (síndrome compartimental após um sangramento);
• Mau funcionamento dos rins após sangramento grave.

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar qualquer reação não mencionada nesta bula, informe seu médico.

Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação ou mudar o seu tratamento.

As seguintes reações adversas foram relatadas com Xarelto^® (rivaroxabana):

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em 10 pessoas)

• Anemia (redução das células vermelhas do sangue que podem tornar a pele pálida e causar fraqueza);
• Sangramento nos olhos (incluindo sangramento do branco dos olhos);
• Sangramento gengival;
• Sangramento no trato gastrintestinal (incluindo sangramento retal);
• Dores abdominais e gastrintestinais;
• Indigestão;
• Náusea;
• Constipação (intestino preso), diarreia, vômito;
• Febre;
• Inchaço nos membros (edema periférico);
• Fraqueza e cansaço (diminuição generalizada da força e energia);
• Sangramento pós-operatório (incluindo anemia pós-operatória e sangramento no local do corte da cirurgia);
• Contusões (lesão);
• Os exames de sangue podem mostrar um aumento em algumas enzimas hepáticas;
• Dores nas extremidades;
• Tontura e dor de cabeça;
• Sangramento do trato urogenital (incluindo sangue na urina e período menstrual prolongado ou intensificado);
• Mau funcionamento dos rins (incluindo aumento de creatinina e ureia no sangue);
• Sangramento do nariz (epistaxe);
• Coceira na pele (incluindo casos incomuns de coceira generalizada), vermelhidão/descamação (rash), aparecimento de manchas ou pápulas vermelhas na pele (equimose);
• Pressão baixa (os sintomas podem ser sensação de tontura ou desmaio ao se levantar);
• Aparecimento de manchas vermelhas ou arroxeadas (hematomas);
• sangramento cutâneo ou subcutâneo;
• Tosse com sangue (hemoptise).

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em 100 pessoas)

• Trombocitose (aumento das plaquetas no sangue, células responsáveis pela coagulação);
• Boca seca;
• Indisposição (incluindo mal-estar);
• Funcionamento anormal do fígado (pode ser visualizado em testes feitos por seu médico);
• Reações alérgicas (hipersensibilidade);
• Reação alérgica na pele;
• Secreção no local do corte da cirurgia;
• Exame de sangue com aumento de bilirrubina e de algumas enzimas do pâncreas ou do fígado;
• Sangramento dentro das articulações causando dor e inchaço (hemartrose);
• Sangramento cerebral e intracraniano;
• Urticária;
• Batimentos cardíacos aumentados (taquicardia);
• Desmaio.

Reações adversas raras (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas)

• Amarelamento da pele e olhos (icterícia);
• Edema localizado;
• Exames de sangue com aumento de bilirrubina conjugada com ou sem aumento
• concomitante de ALT;
• Sangramento intramuscular;
• Formação de hematoma resultado de uma complicação de um procedimento cardíaco envolvendo a inserção de um cateter para tratar estreitamento de artérias coronárias (pseudoaneurisma).

As seguintes reações adversas foram reportadas pós-comercialização:

• Angioedema e edema alérgico (inchaço da face, lábios, boca, língua ou garganta);
• Colestase (diminuição do fluxo de bile), hepatite incluindo lesão hepatocelular (inflamação do fígado, incluindo lesão do fígado);
• Trombocitopenia (baixo número de plaquetas, que são as células que ajudam a coagular o sangue).

Se você tiver qualquer reação adversa grave ou se você notar o aparecimento de qualquer reação não mencionada nesta bula, informe seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Exclusivo Comprimido 10mg

O risco de sangramento pode ser aumentado em certos grupos de pacientes como por exemplo, pacientes com hipertensão não controlada e/ou administração concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia.

Cada comprimido revestido contém

10 mg, 15 mg ou 20 mg de rivaroxabana.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, macrogol, dióxido de titânio.

Apresentação do Xarelto

---

• Xarelto^® (rivaroxabana) é apresentado na forma de comprimidos revestidos em cartucho com blister contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos de 10 mg.
• Xarelto^® (rivaroxabana) é apresentado na forma de comprimidos revestidos em cartucho com blíster contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos de 15 mg ou 20 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Informe seu médico imediatamente em caso de ingestão de grande quantidade de Xarelto^® (rivaroxabana), pois isso aumenta o risco de sangramento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe seu médico se você está usando ou usou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos de venda sem prescrição médica.

Informe seu médico antes de usar Xarelto^® (rivaroxabana) caso você esteja usando:

• Algum medicamento para infecções fúngicas (por exemplo, cetoconazol), a menos que seja apenas para aplicação sobre a pele;
• Medicamentos antivirais para síndrome da imunodeficiência adquirida HIV/AIDS (por exemplo, ritonavir);
• Anti-inflamatórios e medicamentos para alívio da dor (por exemplo, naproxeno ou ácido acetilsalicílico);
• Alguns medicamentos para tratar a depressão (inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs).

Estes medicamentos podem aumentar o efeito de Xarelto^® (rivaroxabana) e aumentar o risco de sangramentos. Seu médico poderá decidir mantê-lo sob cuidadosa observação.

Fale com seu médico se você está usando outros medicamentos para reduzir a coagulação sanguínea (por exemplo, enoxaparina, clopidogrel ou antagonistas de vitamina K como varfarina e acenocoumarol).

Fale com seu médico se você está usando algum dos medicamentos listados abaixo antes de iniciar o uso de Xarelto^® (rivaroxabana), pois seu efeito pode estar reduzido. Seu médico irá decidir se você deve ser tratado com Xarelto^® (rivaroxabana) e se deve ser mantido sob cuidadosa observação.

• Algum medicamento para o tratamento de epilepsia/convulsão (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital);
• Erva de São João, um produto natural para depressão;
• Rifampicina, um antibiótico.

Caso realize algum exame, informe ao laboratório que está tomando Xarelto^® (rivaroxabana), pois alguns exames são afetados por este medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Exclusivo Comprimido 10mg

Caso seu médico determine que você apresenta risco aumentado de desenvolver úlcera no seu estômago ou intestino, ele pode decidir iniciar um tratamento para prevenção da úlcera.

Xarelto^® (rivaroxabana) 10 mg pode ser administrado com ou sem alimento.

Exclusivo Comprimido 15mg e 20mg

A coadministração com dronedarona, um antiarrítmico, deve ser evitada.

Caso realize algum exame, informe ao laboratório que está tomando Xarelto^® (rivaroxabana).

Xarelto^® (rivaroxabana) 15 mg e Xarelto^® (rivaroxabana) 20 mg devem ser administrados com alimentos.

Comprimido 10mg

Rivaroxabana (substância ativa) 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos.

Comprimido 15 e 20mg

Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20 mg devem ser administrados com alimentos.

Resultados da Eficácia

---

Comprimido 10mg

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.

O programa clínico da Rivaroxabana (substância ativa) foi elaborado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, programa RECORD.

Rivaroxabana (substância ativa), em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.

Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a Rivaroxabana (substância ativa) reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais (“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa), em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.

O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa), em comparação a 40 mg de enoxaparina.

Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III

A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.

Comprimido 15 e 20mg

Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular

O programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi desenhado para demonstrar a eficácia de Rivaroxabana (substância ativa) na prevenção de AVC e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial não-valvular (FA).

No estudo pivotal duplo-cego ROCKET AF, 14.264 pacientes receberam 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) via oral uma vez ao dia (15 mg via oral uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr: <50-30 mL/min)) ou varfarina titulada tendo como alvo RNI de 2,5 (faixa terapêutica 2,0 a 3,0). O tempo mediano do tratamento foi 19 meses e a duração total do tratamento foi de até 41 meses.

34,9% dos pacientes estavam usando ácido acetilsalicílico e 11,4% antiarrítmicos classe III incluindo amiodarona.

Em relação à varfarina, Rivaroxabana (substância ativa) reduziu significativamente o desfecho primário combinado de AVC e embolia sistêmica fora do SNC. Adicionalmente, desfechos secundários importantes (combinação de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica fora do SNC e morte vascular e a combinação de AVC, embolia sistêmica fora do SNC, infarto do miocárdio e morte vascular) também foram reduzidos de forma significativa (veja Tabela 1).

As taxas de incidência para o desfecho de segurança principal (eventos de sangramento importante e não importante clinicamente relevante) foram semelhantes nos dois grupos de tratamento (veja Tabela 2).

Tabela 1: Resultados de eficácia dos estudos de fase III ROCKET AF

^a) População de segurança, em tratamento.
* Estatisticamente superior.
** Nominalmente significativo.

Tabela 2: Resultados de segurança dos estudos de fase III ROCKET AF

^a) População de segurança, em tratamento.
** Nominalmente significativo.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pumonar (EP) e prevenção de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) recorrentes

O programa clínico de Rivaroxabana (substância ativa) foi desenhado para demonstrar a eficácia do medicamento no tratamento inicial e continuado de trombose venosa profunda (TVP) aguda e embolia pulmonar (EP) e na prevenção de TVP e de EP recorrentes.

Mais de 9.400 pacientes foram estudados em três ensaios clínicos de fase III, randomizados, controlados (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP e EINSTEIN Extensão) e adicionalmente uma análise predefinida dos estudos Einstein TVP e Einstein EP agrupados foi conduzida (veja Tabela 5). A duração total do tratamento combinado em todos os estudos foi de até 21 meses.

No estudo EINSTEIN TVP, 3.449 pacientes com TVP aguda foram estudados para o tratamento de TVP e prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para as três semanas iniciais de tratamento da TVP aguda, uma dose de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada duas vezes ao dia. Isto foi seguido por uma dose de 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia.

No estudo EINSTEIN EP, 4.832 pacientes com EP aguda foram estudados para o tratamento de EP e prevenção de TVP e EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses dependendo do julgamento clínico do investigador.

Para o tratamento inicial de EP aguda, uma dose de 15 mg de Rivaroxabana (substância ativa) foi administrada duas vezes ao dia por três semanas. Isso foi seguido por uma dose de 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) uma vez ao dia.

Em ambos os estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP, o regime de tratamento comparador consistiu em administrar enoxaparina por pelo menos cinco dias em combinação com antagonista da vitamina K até que o valor de TP/RNI atingisse a faixa terapêutica (≥ 2,0). O tratamento foi continuado com o antagonista da vitamina K com dose ajustada para manter os valores de TP/RNI dentro da faixa terapêutica de 2,0 a 3,0.

No estudo EINSTEIN Extensão, 1.197 pacientes com TVP ou EP foram estudados para a prevenção de TVP e de EP recorrentes. A duração do tratamento foi de até 12 meses, dependendo do julgamento clínico do investigador. Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia foi comparado com placebo.

Todos os três estudos de fase III EINSTEIN usaram os mesmos desfechos primário e secundário de eficácia predefinidos. O desfecho primário de eficácia foi TVP sintomática recorrente, definido como um composto de TVP recorrente ou EP fatal ou não fatal. O desfecho secundário de eficácia foi definido como um composto de TVP recorrente, EP não fatal e todas as causas de mortalidade.

No estudo EINSTEIN TVP (veja Tabela 3), Rivaroxabana (substância ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário.

O benefício clínico global (NCB – Net Clinical Benefit) pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com HR de 0,67 ((IC 95% = 0,47 - 0,95), valor nominal p = 0,027) a favor da Rivaroxabana (substância ativa).

As taxas de incidência para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) assim como o desfecho secundário de segurança (eventos de sangramento importante), foram semelhantes para ambos os grupos de tratamento.

No estudo EINSTEIN EP (veja Tabela 4) Rivaroxabana (substância ativa) demonstrou ser não inferior à enoxaparina/AVK para o desfecho primário (p= 0,0026 (teste para não-inferioridade); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68)).

O benefício clínico global pré-especificado (desfecho primário de eficácia e eventos de sangramento importante) foi reportado com um HR de 0,85 ((IC 95% = 0,63 – 1,14), valor nominal p= 0,275)).

Foi conduzida uma análise agrupada pré-especificada do resultado dos estudos EINSTEIN TVP e EINSTEIN EP (veja Tabela 5).

No estudo EINSTEIN Extensão (veja Tabela 6), Rivaroxabana (substância ativa) foi superior ao placebo para os desfechos primário e secundário de eficácia. Para o desfecho principal de segurança (eventos de sangramento importante) houve uma taxa de incidência mais alta, numericamente não significativa, para pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

O desfecho de segurança secundário (eventos de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante) demonstrou taxas mais altas para pacientes tratados com Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg uma vez ao dia comparado com placebo.

Tabela 3: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN TVP

População do Estudo	3.449 pacientes com trombose venosa profunda aguda sintomática
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia	Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses
	3, 6 ou 12 meses
	N=1.731	N=1.718
TEV recorrente sintomático*	36	51
	(2,1%)	(3,0%)
EP recorrente sintomática	20	(1,2%)
	18	(1,0%)
TVP recorrente sintomática	14	28
	(0,8%)	(1,6%)
TVP e EP sintomáticas	1	0
	(0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	4	6
	(0,2%)	(0,3%)
Eventos de sangramento importante	14	20
	(0,8%)	(1,2%)

*P: < 0,0001 (não inferioridade), 0,076 (superioridade); HR: 0,68 (0,44 – 1,04).

Tabela 4: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN EP

População do Estudo	4.832 pacientes com embolia pulmonar aguda sintomática
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia	Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses
	3, 6 ou 12 meses
	N=2.419	N=2.413
TEV recorrente sintomático*	50	44
	(2,1%)	(1,8%)
EP recorrente sintomática	23	20
	(1,0%)	(0,8%)
TVP recorrente sintomática	18	17
	(0,7%)	(0,7%)
TVP e EP sintomáticas	0	2
		(< 0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	11	7
	(0,5%)	(0,3%)
Eventos de sangramento importante	26	52
	(1,1%)	(2,2%)

*P: < 0,0026 (não inferioridade); HR: 1,12 (0,75 – 1,68).

Tabela 5: Resultados de eficácia e segurança dos estudos de fase III EINSTEIN TVP e EINTEIN EP

População do Estudo	8.281 pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar agudas sintomáticas
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg 2x/dia por 3 semanas seguido por 20 mg 1x/dia	Enoxaparina por 5 dias seguido de AVK 3, 6 ou 12 meses
	3, 6 ou 12 meses
	N=4.150	N=4.131
TEV recorrente sintomático*	86	95
	(2,1%)	(2,3%)
EP recorrente sintomática	43	38
	(1,0%)	(0,9%)
TVP recorrente sintomática	32	45
	(0,8%)	(1,1%)
TVP e EP sintomáticas	1	2
	(<0,1%)	(<0,1%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	15	13
	(0,4%)	(0,3%)
Eventos de sangramento importante	40	72
	(1,0%)	(1,7%)

*P: < 0,001 (não inferioridade); HR: 0,89 (0,66 – 1,19).

Tabela 6: Resultados de eficácia e segurança do estudo de fase III EINSTEIN Extensão

População do Estudo	1.197 pacientes em tratamento continuado e em prevenção de tromboembolismo venoso recorrente
Dose e Duração do Tratamento	Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg 1 x/dia	Placebo 6 ou 12 meses
	6 ou 12 meses
	N=602	N=594
TEV recorrente sintomático*	8	42
	(1,3%)	(7,1%)
EP recorrente sintomática	2	13
	(0,3%)	(2,2%)
TVP recorrente sintomática	5	31
	(0,8%)	(5,2%)
EP fatal / morte na qual EP não pode ser excluída	1	1
	(0,2%)	(0,2%)
Eventos de sangramento importante	4	0
	(0,7%)	(0,0%)

* P: < 0,0001 (superioridade); HR: 0,19 (0,09 - 0,39).

Características Farmacológicas

---

Comprimido 10mg

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido á natureza amplificadora da cascata da coagulação.

Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa). Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana (substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana (substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância ativa).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (C_máx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.

A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a C_máx da Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimento.

A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e C_máx quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e C_máx) foi comparável entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de Rivaroxabana (substância ativa).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo V_ss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana (substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana (substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes.

Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana (substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal.

Gênero

Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres.

Peso corporal

Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (menos de 25%).

Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose.

Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana (substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado.

Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C.

Insuficiência renal

Houve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa) inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15-30 mL/min).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4

Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.

Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de Rivaroxabana (substância ativa) adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da Rivaroxabana (substância ativa) até a mais alta dose testada.

Segurança farmacológica

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas

A Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação.

Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto.

Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.

A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0-24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite.

A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg.

Lactação

Administrou-se [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa) por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração.

Genotoxicidade

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

Comprimido 15 e 20mg

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Rivaroxabana (substância ativa) é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.

A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação.

Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina.

Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela Rivaroxabana (substância ativa).

Efeitos farmacodinâmicos

Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.

O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela Rivaroxabana (substância ativa) de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.

Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante.

Em pacientes recebendo Rivaroxabana (substância ativa) para tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e de EP recorrentes, os valores correspondentes aos percentis 5/95 para o TP (Neoplastin) 2-4 horas depois da ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 17 a 32 segundos para 15 mg duas vezes ao dia ou de 15 a 30 segundos para 20 mg uma vez ao dia, respectivamente.

Em pacientes com fibrilação atrial não-valvular recebendo Rivaroxabana (substância ativa) para a prevenção de AVC e embolia sistêmica, os percentis 5/95 para o TP (Neoplastin) 1-4 horas após a ingestão do comprimido (ou seja, no momento de efeito máximo) variaram de 14 a 40 segundos em pacientes tratados com 20 mg uma vez ao dia e de 10 a 50 segundos em pacientes com insuficiência renal moderada tratados com 15 mg uma vez ao dia.

O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da Rivaroxabana (substância ativa). A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela Rivaroxabana (substância ativa); todavia, não existe padrão para calibração.

Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Rivaroxabana (substância ativa).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

A Rivaroxabana (substância ativa) é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (C_máx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.

A absorção oral da Rivaroxabana (substância ativa) é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80- 100%) para a dose de 10 mg, independentemente das condições de jejum/alimentação. A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a C_máx da Rivaroxabana (substância ativa) na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Rivaroxabana (substância ativa) pode ser tomado com ou sem alimento.

Devido ao grau reduzido de absorção, uma biodisponibilidade oral de 66% foi determinada para o comprimido de 20 mg sob condições de jejum.

Quando Rivaroxabana (substância ativa) 20 mg comprimidos é tomado junto com alimentos, aumentos na AUC média ao redor de 39% foram observados quando comparados a ingestão sob condições de jejum, indicando absorção quase completa e elevada biodisponibilidade oral. Rivaroxabana (substância ativa) 15 mg e 20 mg devem ser tomados com alimentos.

Sob condições de alimentação, Rivaroxabana (substância ativa) 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos demonstraram proporcionalidade de dose.

A variabilidade da farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.

A absorção da Rivaroxabana (substância ativa) é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e C_máx quando o granulado de Rivaroxabana (substância ativa) é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da Rivaroxabana (substância ativa) distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.

A biodisponibilidade (AUC e C_máx) foi comparável entre 20 mg de Rivaroxabana (substância ativa) administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da Rivaroxabana (substância ativa) é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de Rivaroxabana (substância ativa).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo V_ss de aproximadamente 50 L.

Metabolismo e eliminação

Aproximadamente 2/3 da dose administrada de Rivaroxabana (substância ativa), sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.

A Rivaroxabana (substância ativa) é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.

Com base em investigações in vitro, a Rivaroxabana (substância ativa) é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A Rivaroxabana (substância ativa) inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes.

Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a Rivaroxabana (substância ativa) pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da Rivaroxabana (substância ativa) do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.

Pacientes geriátricos

Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal.

Gênero

Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres.

Peso Corporal

Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (menos de 25%).

Crianças e adolescentes

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Diferenças étnicas

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose.

Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação.

A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. Rivaroxabana (substância ativa) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia e risco de sangramento clinicamente relevante, incluindo pacientes cirróticos com Child Pugh B e C.

Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da Rivaroxabana (substância ativa) (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.

Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da Rivaroxabana (substância ativa) foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.

A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado.

Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à Rivaroxabana (substância ativa), resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.

Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C.

Insuficiência renal

Houve um aumento na exposição à Rivaroxabana (substância ativa) inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.

Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80-50 mL/min), moderada (ClCr < 50- 30 mL/min) ou grave (ClCr < 30-15 mL/min), as concentrações plasmáticas de Rivaroxabana (substância ativa) (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios. Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados.

Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.

O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Rivaroxabana (substância ativa) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina < 30-15 mL/min).

Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.

Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4

Em um estudo de fase I, a coadministração de Rivaroxabana (substância ativa) com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da Rivaroxabana (substância ativa), com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos.

Em um estudo fase IIa, a relação farmacocinética/farmacodinâmica de um regime de dose adaptado de Rivaroxabana (substância ativa) (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína).

O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.

Dados de segurança pré-clínicos

A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.

Não foi observada toxicidade órgão-específica da Rivaroxabana (substância ativa) até a mais alta dose testada.

Segurança farmacológica

As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.

Toxicidade aguda e de doses repetidas

A Rivaroxabana (substância ativa) mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação.

Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.

Carcinogenicidade

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos. A Rivaroxabana (substância ativa) não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.

Toxicologia para a reprodução

A Rivaroxabana (substância ativa) foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa) penetrou a barreira placentária em ratos. Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0 - 24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite.

A Rivaroxabana (substância ativa) não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg.

Lactação

Administrou-se [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa) por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.

A radioatividade relacionada à [C¹⁴] Rivaroxabana (substância ativa) foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração.

Genotoxicidade

Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.

Xarelto^® (rivaroxabana) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), em sua embalagem original protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Comprimido 10mg

Xarelto^® (rivaroxabana) é um comprimido redondo vermelho claro.

Comprimido 15mg

Xarelto^® (rivaroxabana) 15 mg é um comprimido revestido redondo vermelho.

Comprimido 20mg

Xarelto^® (rivaroxabana) 20 mg é um comprimido revestido redondo vermelho amarronzado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Antes de iniciar o uso de um medicamento, é importante que você leia as informações contidas na bula, verifique o prazo de validade, o conteúdo e a integridade da embalagem. Mantenha a bula do produto sempre em mãos para qualquer consulta que se faça necessária.

Reg. MS – 1.7056.0048

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
Bayer AG
Leverkusen – Alemanha

Importado por:
Bayer S.A.
Rua Domingos Jorge, 1.100
04779-900 - Socorro - São Paulo – SP
C.N.P.J. nº 18.459.628/0001-15

SAC
0800 7021241
sac@bayer.com

Venda sob prescrição médica.